Периоперационная химиотерапия в режиме Flot у больных операбельной аденокарциномой желудка и кардиоэзофагеального перехода (I-III тип по классификации Siewert). Опыт НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина

МЕТОДЫ

Дизайн исследования и условия включения

Собственные исследования

В качестве периоперационной химиотерапии использовали режим FLOT: доцетаксел 50 мг/м ² внутривенно в день 1, оксалиплатин 85 мг/м ² внутривенно в день 1, лейковорин 200 мг/м ² внутривенно в день 1 и фторура-цил 2600 мг/м ² в виде 24-часовой внутривенной инфузии начиная с 1 дня. Продолжительность курса — две недели. Перед началом каждого курса лечения производилась оценка состояния пациента с учётом его общего состояния, статуса ECOG, показателей анализов крови и токсичности химиотерапии. До операции проводилось четыре курса с последующим рентгенологическим и эндоскопическим контролем для исключения прогрессирования заболевания. В случаеувеличения опухоли и/или регионарныхлим-фатических узлов, повторно выполнялась диагностическая лапароскопия, и при отсутствии отдаленных метастазов выполняли хирургическое вмешательство. Колониестимулирующие фактора применялись в качестве вторичной профилактики нейтропении, то есть в случае регистрации снижения уровня нейтрофилов ниже 0,5 × 10 ⁹ /л, начиная со следующего курса терапии.

Оцениваемые результаты

В работе проведён анализ непосредственных и отдалённых результатов: послеоперационная стадия ypTNM, частота выполнения R1/R2 операций, токсичность терапии, послеоперационная летальность были проанализированы в выборке оперированных пациентов. Общую выжива- емость рассчитывали от начала лечения до последнего контакта с больным или его смерти от любой причины, безрецидивную выживаемость — от начала лечения до выявления локального или системного рецидива заболевания, смерти больного от любой причины или последнего контакта с пациентом; оценивали число полных патомор-фологических ответов первичной опухоли — соотношение числа пациентов со степенью лечебного патоморфоза по Mandard TRG-1 к общему числу пациентов; корреляцию между полным патоморфологическим ответом первичной опухоли и общей, а также безрецидивной выживаемостью; токсичность лекарственной терапии.

Статистический анализ

TNM-стадирование, побочные явления и 30-дневная смертность были проанализированы у всех пациентов, вошедших в работу. Оценка объёмов хирургического вмешательства, радикальности операции была проведена после окончания набора данных. Данные были проанализированы с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics 24. Значения p были рассчитаны с использованием точного критерия Фишера, если не указано иное, и все представленные значения p являются двусторонними, если не указано иное. Анализ актуриальной выживаемости, построение кривых выживаемости проводили методом Каплана-Майера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Десять из девяносто девяти пациентов досрочно прекратили проведение предоперационной химиотерапии. Медиана числа полученных предоперационных курсов составила четыре (1–4). Восемьдесят три (84%) пациента получили все 4 рекомендованных курса полихимиотерапии. Восемь из 83 пациентов, получивших 4 курса FLOT, не прооперированы в виду отказа от операции, прогрессирования заболевания на фоне проводимого лекарственного лечения, выявленной тяжелой сопутствующей патологии, смерти, 71 (78%) пациент из 91 был прооперирован. Пятидесяти четырём (59%) из 91 пациента начато про-

И КАРДИОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА (I–III ТИП ПО КЛАССИФИКАЦИИ SIEWERT). ОПЫТ НМИЦ ОНКОЛОГИИ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА

В рамках послеоперационного стадирования произведена оценка патоморфологической стадии у 70 прооперированных пациентов: < ypT3 были выявлены у 30 (42%) пациентов, < ypN2 у 49 (69%) пациентов. Степень регрессии по Mandard оценена в 49 случаях (70% от оперированных пациентов). У 11 пациентов (22% в группе с оценкой лечебного патоморфоза) отмечена I степень регрессии

Таблица 1. Характеристика пациентов.

FLOT (n = 99) Возраст (лет) < 60 53 (54%) 60–70 43 (43%) > 70 3 (3%) Пол Мужчины 60 (61%) Женщины 39 (39%) ECOG 0 24 (24%) 1 75 (76%) Локализация опухоли Желудок 70 (71 %) Siewert I 3 (3%) Siewert I I 8 (8%) Siewert I II 18 (18%) Клинический индекс Т cT1 /T2 23 (23%) cT3/T4 73 (74%) cTx 3 (3%) Клинический индекс N cN – 12 (12%) cN + 87 (88%) Гистологический тип по Lauren Кишечный 47 (48%) Диффузный 41 (41%) Смешанный 7 (7%) Неклассифицируемый 4 (4%) Наличие перстневидных клеток в опухоли Есть 34 (34%) отсутствуют 65 (66%) опухоли (полная регрессия) по Mandard. В группе больных, получивших полный объём предоперационной химиотерапии —у 10 (22% из 46 пациентов, получивших как предоперационное лечение в полном объёме и операцию, так и оценку уровня лечебного патоморфоза). В группе пациентов, которым было выполнено хирургическое вмешательство, R0 резекции достигнуты в 68 случаях (96%).

Схема 1. Схема исследования.

Собственные исследования

В 2 случаях (3%) резекции выполнены в объёме R1. В 1 случае (1%) край резекции не оценивался.

В работе исследован тип опухоли по классификации Lauren: до операции были классифицированы все 99 случаев, из них кишечный тип выявлен в 47 случаях (47%), диффузный — в 41 (41%), смешанный — в 7 (7%), не удалось чётко отнести опухоль к тому или иному типу у 4 больных (4%). Тип по Lauren в послеоперационном материале оценен в 70 случаях: кишечный тип выявлен в 23 случаях

Таблица 2. Характеристика проведенного хирургического лечения.

	n/N/%
Вид операции
Чрезбрюшинный доступ
Гастрэктомия	48/71	(68%)
Дистальная субтотальная резекция	10/71	(14%)
Проксимальная субтотальная резекция	3/71	(4%)
Другие	1/71	(1%)
Комбинированный доступ
Операция типа Люиса	5/71	(7%)
Проксимальная резекция	4/71	(6%)
Лимфаденэктомия
D2	71/71	(100%)
Количество удалённых лимфоузлов (медиана)	21
R
R0 резекция	68/71	(96%)
R1 резекция	2/71	(3%)
Нет данных	1/71	(1%)
ypT
ypT0	10/70	(14%)
ypTis	3/70	(4%)
ypT1	7/70	(10%)
ypT2	10/70	(14%)
ypT3	28/70	(41%)
ypT4	12/70	(17%)
ypT0/ypT1 /ypT2	30/70	(42%)
ypT3/ypT4	41/70	(58%)
ypN
ypN0	36/70	(51%)
ypN1	12/70	(17%)
ypN2	15/70	(22%)
ypN3	7/70	(10%)
ypN0/N1	49/70	(70%)
ypN2/N3	22/70	(30%)
Лечебный патоморфоз (Mandard)
TRG-1	11/49	(22%)
TRG-2	9/49	(18%)
TRG-3	10/49	(20%)
TRG-4	16/49	(34%)
TRG-5	3/49	(6%)

(33%), диффузный — в 24 (34%), смешанный — в 6 (9%), не удалось чётко отнести опухоль к тому или иному типу в 17 случаях (24%).

Таблица 3. Токсичность химиотерапии.

	FLOT (n = 99)
	Степень 1–2	Степень 3	Степень 4
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота	37 (37%)	0	0
Рвота	11 (11%)	0	0
Стоматит	4 (4%)	1 (1%)	0
Диарея	27 (28%)	1 (1%)	2 (2%)
Нарушения в крови и лимфатической системе
Анемия	10 (10%)	0	0
Лейкопения	1 (1%)	1 (1%)	0
Нейтропения	10 (10%)	22 (22%)	21 (21.2%)
Тромбоцитопения	4 (4%)	0	0
Фебрильная нейтропения	1 (1%)	0	1 (1%)
Сердечные, легочные и тромботические события
ТЭЛА (один летальный исход)
Стенокардия	1 (1%)	0	0
Общие и другие расстройства
Астения	55 (56%)	2 (2%)	0
Алопеция	14 (14%)	0	0
Ладонно-подошвенный синдром	4 (4%)	0	0
Полинейропатия	21 (21%) 21	0	1 (1%)
Гепатотоксичность	8 (8%)	1 (1%)	0

И КАРДИОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА (I–III ТИП ПО КЛАССИФИКАЦИИ SIEWERT). ОПЫТ НМИЦ ОНКОЛОГИИ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА

Собственные исследования

Рисунок 1. ОВ больных РЖ в общей группе.

0,8-                                                                                          | , । _ч । _t .

—г1 Прогрессирование

—H Без прогрессирования

“I                          I                          I                          I                         I                          Г

0            6           12           18           24          30

Безрецидивная выживаемость, месяцы

Рисунок 2. ВБП больных РЖ в общей группе.

надцатимесячная безрецидивная выживаемость в группе пациентов с уровнем ответа Mandard I составила 100%, в группе Mandard II–V — 73 % (p = 0,187, рис. 4).

Нежелательные явления, связанные с химиотерапией, оценивались у всех вошедших в исследование пациентов (табл. 3). Уровень токсичности был приемлемым, ожидаемым и поддавался коррекции. Преимущественно зарегистрированные нежелательные явления не превышали 1–2 степени и были представлены астенией (56%), тошнотой (37%), диареей (28%) и полинейропатией (21%). Нейтропения любой степени выявлена у 54% пациентов, IV степени — у 21%.

ОБСУЖДЕНИЕ

В целом, можно с уверенностью говорить, что режим периоперационного лечения FLOT обладает приемлемым

Рисунок 3. ОВ больных РЖ в зависимости от ответа

по Mandard.

Рисунок 4. ВБП больных РЖ в зависимости от ответа по Mandard.

Собственные исследования и контролируемым спектром токсичности, что отражает как процент пациентов, полностью завершивших все запланированные курсы терапии (38%), так и количество и степень нежелательных явлений: они преимущественно не превышали 1–2 степени (56%).

и пищеводно-желудочного перехода, есть ли связь между исходной стадией заболевания и частотой полного па-томорфологического ответа. Проводимое исследование в дальнейшем, вероятно, даст ответ на этот вопрос [8–11].

В завершение хотелось бы отметить, что применение в периоперационном режиме триплета FLOT позволяет достигнуть высокого процента полных патоморфологиче-ских ответов и увеличить медианы общей и безрецидивной выживаемости при приемлемом спектре токсичности.