Периоперационное использование анти-EGFR антител при операбельных и потенциально операбельных метастазах колоректального рака в печень. Оправдывает ли повышение резектабельности возможные риски?

В настоящий момент доказано, что проведение радикального хирургического лечения при метастазах колоректального рака в печень позволяет значимо улучшить прогноз пациентов, а у ряда больных может даже приводить к излечению [1]. Однако, по данным различных источников в зависимости от критериев отбора больных на хирургическое лечение, у 30–70% пациентов после потенциально радикальной резекции метастазов в дальнейшем отмечается прогрессирование заболевания. Более того, метастатический процесс является нерезектабельным или сомнительно резектабельным у большинства больных на момент первичного выявления [2]. По данным литературы проведение системной химиотерапии перед планируемым хирургическим вмешательством (+/— послеоперационное адъювантное лечение) способно улучшить результаты лечения за счет более раннего контроля микрометастазов, а также увеличения шанса на достижение резекции R0 при первично операбельном процессе [3] или перевести исходно нерезектабельный процесс в операбельное состояние [4–7].

В связи с этим в рутинной клинической практике многие пациенты с первично резектабельными метастазами [4] и все больные с исходно нерезектабельными, но способными стать удалимыми в случае уменьшения числа и / или количества очагами подвергаются предоперационной системной терапии.

В случае исходно операбельных метастазов проведение пред- или периоперационной химиотерапии обосновывается различными теоретическими предпосылками о снижении риска рецидива, повышения шанса на резекцию R0 и т. д., а также результатами исследования EPOC, показавшего увеличение выживаемости без прогрессирования на 7% [3]. Подобный подход не является однозначно рекомендованным, однако поддерживается некоторыми международными рекомендациями, как один из возможных вариантов лечебной тактики. В случае исходно нерезектабельных метастазов применение «индукционной» системной терапии является очевидно обоснованным, так как если на фоне проводимой терапии удается добиться перевода очагов в операбельное состояние, это кардинально меняет

ПЕРИОПЕРАЦИОННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИ-EGFR АНТИТЕЛ ПРИ ОПЕРАБЕЛЬНЫХ И ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПЕРАБЕЛЬНЫХ

МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ. ОПРАВДЫВАЕТ ЛИ ПОВЫШЕНИЕ РЕЗЕКТАБЕЛЬНОСТИ ВОЗМОЖНЫЕ РИСКИ

Мнение эксперта прогноз больного: проведение радикальной операции дает шанс на излечение, который отсутствовал бы на фоне только паллиативного лекарственного лечения.

Очевидно, что подобные цели (увеличение шанса на излечение или его появление у ранее неизлечимых больных) потенциально оправдывают использование в качестве пред- и/или периоперационной терапии наиболее агрессивных режимов, показавших наибольшую эффективность у больных с метастатическим заболеванием. Так, например, использование режима FOLFOXIRI в рамках рандомизированных исследований III фазы показало лучшие непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с использованием режима FOLFIRI [6,7]. Однако интенсивные режимы химиотерапии переносимы далеко не всеми больными, а у части пациентов могут быть ассоциированы с тяжелыми послеоперационными осложнениями после резекции печени.

В связи с этим ряд исследователей оценили эффективность добавления к пред- или периоперационной химиотерапии биологических препаратов (анти-VEGF или анти-EGFR антитела), показавших свою эффективность в лечении больных с нерезектабельным распространенным колоректальным раком. Применение антител до удаления исходно операбельных метастазов как «усиление» химиотерапии теоретически обосновывается их возможной добавочной эффективностью в отношении микрометастазов, при исходно неоперабельных очагах — ожиданием большей непосредственной эффективности терапии, дающей шанс на увеличение доли больных, достигших операбельного состояния.

Как минимум, для анти-EGFR препаратов накоплен достаточный объем исследований, свидетельствующих о том, что их добавление к индукционной химиотерапии позволяет значимо увеличить долю больных, достигших резектабельного состояния [5-11]. Мета-анализ 4 рандомизированных исследований подтвердил, что использование анти-EGFR-антител (цетуксимаба или панитумумаба) у больных с исходно нерезектабельным метастатическим колоректальным раком с диким типом генов семейства RAS позволяет увеличить долю больных, достигших ре-зектабельного состояния, и выживаемость без прогрессирования [6]. Данные в отношении использования анти-VEGF препаратов с целью повышения резектабельности не столь однозначны, в связи с тем, что эти препараты увеличивают частоту объективных ответов опухоли, критичную для достижения резектабельного состояния лишь при использовании с иринотекан-содержащими [7,8], но не оксалиплатин-содержащими режимами [9]. Однако подобное (для повышения шанса на выполнение потенциально куративной операции) использование дорогостоящих биологических препаратов вошло в большинство клинических рекомендаций и даже регуляторами лекарственного рынка рассматривается как приоритетное по соотношению выигрыш/эффективность. Достаточно сказать, что долгое время единственным одобренным английским регулятором NICE вариантом использования цетуксимаба при лечении колоректального рака было его применение у больных с потенциально резектабельными метастазами в печень с целью увеличения шанса на конверсию в резектабельное состояние (использование анти-EGFR и анти-VEGF при проведении паллиативной терапии национальной системой здравоохранения Великобритании не оплачивалось). При этом рядом рекомендаций рассматривалось и периоперационное использование биологических агентов, т. е. продолжение терапии с их включением и после радикального удаления метастазов в «адъювантном» режиме. Подобный подход до настоящего времени достаточно широко распространен в клинической практике.

Однако необходимо отметить, что несмотря на теоретические предпосылки, позволяющие рассматривать предоперационное использование анти-EGFR препаратов как наиболее эффективный вариант применения препаратов из этой группы, ни в одном из исследований не было показано, что достигнутое за счет этого увеличение шанса на радикальную резекцию транслируется в увеличение общей выживаемости. Как в индивидуальных исследованиях, так и в выше цитируемом мета-анализе [11], несмотря на статистически значимое увеличение резектабельности и выживаемости без прогрессирования, общая выживаемость от добавления анти-EGFR препаратов к индукционной химиотерапии не увеличивалась, как это происходило при добавлении анти-EGFR препаратов к паллиативной химиотерапии [10,11].

Однако, как нам кажется, настало время задуматься о роли анти-EGFR препаратов и, возможно, кардинально поменять рутинную практику их использования у больных с потенциально излечимым метастатическим колоректальным раком. Подобные предпосылки обусловлены результатами недавно опубликованного в журнале Lancet исследования New EPOC [12], предварительные результаты которого были представлены ранее, в 2014 году, и на тот момент также были «негативными» [13], однако это касалось лишь выживаемости без прогрессирования, в связи с чем изменений рутинной практики не произошло.

Исследование New EPOC является рандомизированным, многоцентровым исследованием III фазы. В нём 272 пациента с исходно операбельными или «субоптимально» резектабельными (критерием оценки стала степень вовлечения интраабдоминальных сосудов) метастазами K-RAS не мутированного колоректального рака в печень, были рандомизированы на проведение периоперационной химиотерапии (12 недель до и 12 недель после операции) с или без использования цетуксимаба. У пациентов, ранее не получавших оксалиплатин при адъювантной терапии, использовались режимы FOLFOX или XELOX, а больные, ранее предлеченные оксалиплатином, получали режим FOLFIRI.

Итак, первые результаты были опубликованы в 2014 году и оказались крайне неожиданными: несмотря на то, что до-

ПЕРИОПЕРАЦИОННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИ-EGFR АНТИТЕЛ ПРИ ОПЕРАБЕЛЬНЫХ И ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПЕРАБЕЛЬНЫХ МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ. ОПРАВДЫВАЕТ ЛИ ПОВЫШЕНИЕ РЕЗЕКТАБЕЛЬНОСТИ ВОЗМОЖНЫЕ РИСКИ?

Мнение эксперта бавление цетуксимаба к предоперационной химиотерапии привело к некоторому увеличению (хотя и статистически незначимому) частоты достижения объективных ответов (70% против 62% в контрольной группе), выживаемость без прогрессирования у больных, получавших цетуксимаб, оказалась статистически значимо хуже (отношение рисков (ОР) 1,48, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,04–2,12, p=0.03). При медиане наблюдения за больными в 21 месяц медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших комбинацию химиотерапии и цетуксимаба, составила 14,1 месяцев против 20,5 месяцев в группе, получавшей только химиотерапию. В рамках дискуссии были проанализированы другие (кроме использования цетуксимаба) возможные причине неудачи — возможность лекарственного взаимодействия цетуксимаба и оксали-платин-содержащих режимов [14], дисбаланса по другим маркерам резистентности к цетуксимабу (другие мутации RAS, BRAF, MET [15,16]), особенности хирургической тактики и т. д. Однако все они были последовательно отвергнуты, и в заключении авторы признали, что цетуксимаб в комбинации с химиотерапией не должен применяться у больных с исходно операбельными метастазами в печень. Наиболее вероятным объяснением наблюдаемого феномена (негативные результаты при периоперационном применении при позитивных результатах в лечении метастатического заболевания) исследователи посчитали вероятное различное биологическое влияние цетуксимаба на микрометастазы (основную мишень при периоперационном применении) и макрометастазы (основную цель паллиативного лечения). Подтверждением этого факта могут быть негативные результаты адъювантных исследований по применению анти-EGFR препаратов [17,18], несмотря на выше цитируемые позитивные исследования при использовании препарата с паллиативной целью. В силу того, что на этом этапе различий в общей выживаемости не было, исследование во многом осталось незамеченным и не повлекло вопросов о безопасности использования анти-EGFR препаратов у другой группы пациентов, получающих потенциально радикальную терапию (пациенты с исходно нерезекта-бельными метастазами, которым анти-EGFR препараты назначались с целью увеличения шанса на «конверсию»). Однако опубликованные в конце января 2020 года финальные результаты исследования эти вопросы поставили.

На момент публикации медиана наблюдения за больными составила 66,7 месяца, а с момента включения в исследование последнего пациента прошло более 5 лет. С одной стороны, различия в выживаемости без прогрессирования хотя и сохранялись в числовом виде (медиана 22,2 месяца в контрольной группе против 15,5 месяцев в группе, получавшей цетуксимаб), но потеряли статистическую значимость (ОР 1,17, 95% ДИ 0,87–1,56; p=0,304). Но, к сожалению, финальный анализ выявил значимое — более чем на 2 года — снижение медианы общей выживаемости у больных, получавших цетуксимаб периоперационно. В группе с цетуксимабом медиана общей выживаемости составила 55,4 месяца, против 81 месяца в контрольной группе, получавшей только химиотерапию (ОР 1,45, 1,02–2,05; p=0,036). Как и в предварительном анализе 2014 года, авторами был проведен поиск других, кроме самого варианта лечения, возможных причин, которые могли бы повлиять на результаты исследования: дисбаланс по прогностическим факторам (клинико-морфологическим, молекулярным с включением других вариантов мутации RAS, BRAF, микро-РНК miR-31–3p), различия в хирургической тактике, дозовой интенсивности химиотерапии и т. д. Однако проведенный анализ вновь не выявил других причин, объясняющих ухудшение выживаемости больных, получавших терапию с включением цетуксимаба. Это позволяет сделать вывод, что именно применение анти-EGFR препарата (цетуксимаба) в периоперационной терапии оказалось причиной ухудшения результатов лечения больных. Точный механизм, в результате которого препарат, показавший эффективность при паллиативном лечении, ухудшает результаты у больных с более благоприятным прогнозом, остался до конца не понятен. Но подтверждением ранее высказанного предположения о том, что цетуксимаб мог поменять «поведение» болезни за счет биологической модификации микрометастазов и/или микроокружения, является то, что по данным дополнительного анализа клинических данных пациентов в случае последующего прогрессирования больные, ранее получавшие цетуксимаб периоперационно, имели более обширную диссеминацию и погибали раньше, чем пациенты, получавшие только химиотерапию. К таким же выводам пришли и авторы редакционной статьи в Lancet, предваряющей публикацию результатов исследования [19].

Таким образом, анти-EGFR препараты впредь не должны использоваться вне рамок клинических испытаний в лечении больных с исходно резектабельными метастазами колоректального рака в печень. Столь значительное ухудшение общей выживаемости больных с исходно операбельными метастазами ставит вопрос о безопасности и целесообразности пред- и тем более послеоперационного использования анти-EGFR препаратов у больных с потенциально резектабельными метастазами. В нашем распоряжении на настоящий момент есть однозначно негативное исследование New EPOC, свидетельствующее об ухудшении общей выживаемости в «близкой» подгруппе пациентов, и данные мета-анализа [12] и индивидуальных исследований [9–11], демонстрирующие, что увеличение резектабельности за счет добавления анти-EGFR препаратов как минимум не приводит к увеличению общей выживаемости. В любом случае, даже если анти-EGFR препараты пока будут продолжать использоваться в виде индукционной терапии с целью достижения резектабель-ного состояния, срок их введения должен быть жестко ограничен достижением операбельного состояния, а продолжение подобной терапии после радикальной резекции в свете опубликованных данных представляется крайне нежелательным.

ПЕРИОПЕРАЦИОННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИ-EGFR АНТИТЕЛ ПРИ ОПЕРАБЕЛЬНЫХ И ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПЕРАБЕЛЬНЫХ

МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ. ОПРАВДЫВАЕТ ЛИ ПОВЫШЕНИЕ РЕЗЕКТАБЕЛЬНОСТИ ВОЗМОЖНЫЕ РИСКИ

Мнение эксперта

ВЫВОДЫ

Добавление анти-EGFR моноклональных антител к индукционной химиотерапии с целью увеличения шанса на конверсию в резектабельное состояние исходно нерезек-табальных метастазов RAS-дикого колоректального рака в настоящее время остается общепринятым подходом. Однако в свете негативных данных, полученных в иссле- довании New EPOC, выигрыш от их использования у конкретного пациента должен быть соотнесен с потенциальным риском ухудшения выживаемости, а длительность предоперационного применения должна быть ограничена лишь необходимым для достижения операбельного состояния числом курсов. Данные препараты не должны использоваться у больных с исходно резектабельными метастазами в печени.