Перитонеальный канцероматоз

В большинстве случаев распространение злокачественных клеток по брюшине рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор, данная форма прогрессирования опухолей практически не поддаётся хирургической коррекции, а существующие подходы в химиотерапии способны лишь на незначительное время облегчить состояние больного.

Пато- и морфогенетические механизмы развития перитонеального канцероматоза

Не вызывает сомнения, что морфогенез перитонеального канцероматоза представляет собой ряд последовательных взаимосвязанных этапов. Традиционно его началом считается отделение клеток опухоли от первичного узла, что может происходить в результате нарушения межклеточного взаимодействия, связанного с потерей молекул адгезии, расположенных на поверхности опухолевых клеток с последующим «спонтанным» их отторжением и приобретением клетками подвижности. В этом случае основную роль играют механизмы эпителиально-мезенхимального перехода. При этом опухолевые клетки, имеющие эпителиальный фенотип, меняют его на мезенхимальный, что связано, прежде всего, с подавлением экспрессии E-кадгерина, принимающего участие в образовании межклеточных контактов подвижность. Однако разрушения межклеточных контактов недостаточно для приобретения клетками подвижности. Далее происходит повышение экспрессии факторов, ответственных за мезенхимальный фенотип клетки, таких как виментин, фибронектин, гладкомышечный актин. Увеличение клеточной подвижности при одновременной активации сигнальных путей приводит к перестройке цитоскелета клетки, а усиление экспрессии генов матриксных металлопротеиназ приводит к деградации внеклеточного матрикса и базальной мембраны. Важная роль в этом процессе отводится интегринам, определяющим взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом [24, 32, 41]. Наиболее типичен этот путь для новообразований желудочно-кишечного тракта и гепато-билиарной системы с прорастанием серозной оболочки и/или перфорацией полого органа [15]. Нередко утрата связи групп опухолевых клеток с первичным узлом и разнос по брюшине происходят в ходе оперативных вмешательств. При этом, помимо механического отделения клеток новообразования, возможен и их выход в брюшную полость из поврежденных кровеносных и лимфатических сосудов. Так, при лапароскопических операциях риск обсеменения брюшины опухолевыми клетками увеличивается на 10–25 %. В случаях же «открытой» радикальной операции его частота возрастает не менее чем на 45–60 % [5, 19]. Получив свободный доступ к брюшной полости, опухолевые клетки начинают распространяться по брюшине в зависимости от сокращения внутренних органов, количества асцитической жидкости и особенностей её распределения, во многом определяемого силой тяжести. При этом имплантация опухолевых клеток чаще всего происходит в малоподвижных отделах брюшной полости и в регионах повышенной резорбции – диафрагмальной поверхности брюшины, дугласовых карманах, большом сальнике, проекции слепой кишки.

В качестве второго этапа, составляющего брюшинный метастатический каскад, рассматривают взаимодействие клеток опухоли с внутренним слоем брюшины – мезотелием. Экспериментальным путем установлено, что в процессе адгезии опухолевых клеток к мезотелию принимает участие интегральный клеточный гликопротеин CD44, разнообразные представители группы белков-интегринов, селектинов, а также лейкоцит-ассоциированных антигенов [14, 20, 21, 29, 33]. Имеются сведения, что таргетное воздействие на CD44 может иметь эффект при локорегионарном лечении перитонеального карциноматоза в тех случаях, когда системная химиотерапия почти неэффективна [36]. Изменение соотношения интегри-новых белковых субъединиц и их аффинности, в свою очередь, сообщает клетке новую субстратную специфичность и модулирует активность протеолитических ферментов, которые способны не только контролировать организацию цитоскелета, но и влиять на выживаемость клеток [43]. Высказывается предположение, что набор молекул, вовлеченных в процесс адгезии, может быть обусловлен индивидуальной природой метастатической клетки. Не исключено, что процессам адгезии способствует также наличие участков повреждения внутренней поверхности брюшины. При этом допускается, что массы фибрина, образующиеся вокруг повреж- денных участков, могут выполнять своеобразную защитную функцию для опухолевых клеток против иммунологических реакций [33].

Следующим за адгезией является этап проникновения закрепившихся опухолевых клеток в мезотелий. В эту фазу развитие процесса идёт по поверхности брюшины, характеризуясь горизонтальным ростом с последующим слиянием очагов поражения [16]. Изучение взаимодействия опухоли и мезотелия показало, что проникновение в него опухолевых клеток может реализовываться как минимум двумя путями: посредством внедрения клеток опухоли в промежутки между мезотелиоцитами или путем прямого разрушения мезотелиоцитов. Предположение о ведущей роли в морфогенезе кан-цероматоза механизма межклеточного внедрения опухолевых элементов в мезотелий подтвердилось при обнаружении способности опухолевых цитокинов разрушать мезотелиальный барьер [8]. Исследования последних лет убедительно продемонстрировали связь проникновения опухолевых клеток в мезотелий с процессами апоптоза. Так, в ходе изучения молекулярных механизмов индуцированного опухолью апоптоза мезотелиальных клеток было обнаружено не только значительное снижение апоптотического индекса, но и подтверждено участие в данном процессе Fas-рецепторов. Была убедительно продемонстрирована возможность коррекции апоптоза в эксперименте с использованием гена-блокатора anti-FasL [25].

Этап, составляющий так называемую фазу «вертикального» инвазивного роста, обусловлен прорастанием клетками опухоли базальной мембраны мезотелия и врастанием в субмезотелиальную соединительную ткань. Последняя является не только богатым источником факторов роста и хемокинов, но и имеет хорошо развитое кровоснабжение, обеспечивая условия, необходимые для выживания и быстрого увеличения пула опухолевых клеток. На экспериментальных моделях перитонеального кан-цероматоза продемонстрирована роль внеклеточного гликопротеина SPARC [30] и хемокинов [20] в стимуляции роста и распространении опухоли, обусловивших более короткий период выживаемости животных. Высказывается предположение, что центральную роль в стромальной инвазии опухолевых клеток могут играть матриксные металлопротеиназы и UPA (урокиназа-плазминоген активирующая система) [8].

Несмотря на то, что взаимодействие опухолевых клеток со стромальным компонентом хорошо изучено на примерах метастатического поражения иных локализаций, признаётся, что в развитии перитонеального канцероматоза это взаимодействие осталось практически не исследованным, равно как и следующий этап – стимуляция неоангиогенеза, который является обязательным условием для дальнейшего роста опухоли. Показано, что использование ингибиторов неоангиогенеза приводило к уменьшению роста и распространения опухоли по брюшине, снижало выраженность асцита, что в совокупности способствовало росту выживаемости экспериментальных животных [1].

Диагностика перитонеального канцеро-матоза

Прижизненный диагноз перитонеального канце-роматоза (ПК), основанный лишь на клинических симптомах, может быть затруднен ввиду их не-специфичности, зачастую картина ПК маскируется проявлениями основного заболевания [5, 18]. Нередко опухолевое поражение брюшины манифестируется лишь асцитическим симптомом, возникающим в результате механической обструкции лимфатического дренажа. Алгоритм обследования при подозрении или наличии перитонеального канцероматоза должен включать УЗИ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства, а также компьютерную томографию с внутривенным контрастированием. Подтвердить или впервые установить диагноз в клинически неясных случаях, определить гистогенез опухолевых клеток позволяет цитологическое исследование асцитической жидкости, полученной при лапароцентезе, но более информативным методом является диагностическая лапароскопия с лаважом брюшины, диафрагмы, дугласова пространства и обязательной биопсией [5]. Методика полимеразной цепной реакции зарекомендовала себя в качестве высокоспецифичного метода диагностики, позволяющего оценить источник перитонеальной диссеминации даже при небольшом количестве опухолевых клеток [30].

Особые сложности возникают при ПК, вызванном опухолью без выявленного первичного очага. Данная группа злокачественных новообразований, составляющая 3–5 %, клинически проявляет себя метастатическим поражением лишь на этапе дис-семинации без роста первичного узла. Основные проблемы, возникающие при этом, нередко связаны с микроскопическими размерами первичной опухоли, зачастую выявляемой уже в ходе патологоанатомического исследования [4, 27].

В уточняющей диагностике ПК могут быть использованы исследования ряда опухолевых маркеров (ракового эмбрионального антигена, кислой фосфатазы, α-фетопротеина и β-субъединицы хорионического гонадотропина человека), часто указывающих на уже распространенный процесс [8]. Однако эти методики обладают недостаточной специфичностью и обычно применяются для определения прогноза заболевания, раннего выявления метастазов и рецидивов опухоли, а также для контроля за эффективностью лечения. Ведущая роль в диагностике подобных случаев отводится иммуногистохимическому исследованию биопта-та с использованием специфических опухолевых молекулярно-биологических маркеров [12].

Группы опухолей, осложняющиеся перитонеальным канцероматозом

Литературный анализ многочисленных попыток систематизировать онкологическую патологию, осложняющуюся развитием перитонеального кан-цероматоза, позволяет выделить 6 основных групп заболеваний:

Принципы классификации перитонеального канцероматоза

• P1 – ограниченное поражение брюшины;

• P2 – несколько отсевов, разделенных неизмененной брюшиной;

• P3 – множественное поражение брюшины.

Созданная примерно в тот же период классификация перитонеального канцероматоза [17, 23] основана на оценке как максимальных размеров опухолевых отсевов, так и степени распространения их по брюшине:

• 0 – макроскопически канцероматоз не выявлен;

I – диссеминаты не более 5 мм, расположены в одной области;

• II – диссеминаты не более 5 мм, расположены диффузно по брюшной полости;

• III – ограниченный канцероматоз с диссемина-тами размерами от 5 мм до 2 см;

• IV – локализованное или диффузное распространение диссеминатов размерами более 2 см.

При этом продолжается разработка методов оценки выраженности ПК при различных новообразованиях. В этой связи стоит обратить внимание на методику расчёта индекса перитонеального канцероматоза (IPC) при раке яичников, осуществляемого по следующей формуле [9]:

IPC = [(Z1Ls1 – 4) + (Z2Ls1 – 4) + (Z13Ls1 – 4)]+ + (ZIn × 2), где Z – одна из 13 зон брюшины, поражаемых при раке яичников;

Ls – индекс размера опухолевого поражения (1 – определяемые микро- или макроскопически диссеминаты по брюшине размером: 1) до 1 см, 2) до 2 см; 3) до 5 см; 4) размер опухолевых узлов 5 см и более);

ZIn – зона с опухолевой инвазией мышечного или других слоев (индекс зоны × 2).

Основные направления лечения перитонеального канцероматоза

Основные принципы хирургического лечения перитонеального канцероматоза заключаются в удалении первичной опухоли с зонами регионарного лимфогенного метастазирования и отсевами по брюшине. Выполнение циторедуктивной операции в объеме перитонэктомии состоит из 6 этапов, включающих резекцию верхнего левого и правого квадранта брюшной полости, удаление большого сальника и селезёнки, удаление малого сальника, брюшины сальниковой сумки и холецистэктомии, резекцию тазовой брюшины, с возможным удалением матки с придатками и сигмовидной кишки с брыжейкой, удаление париетальной брюшины боковых каналов и передней брюшной стенки [39, 44]. Оценка эффективности операции проводится путем определения индекса полноты циторедукции (СС – Соmpleteness of Cytoreduction) [40]:

СС-0 – очаги перитонеального канцероматоза после операции визуально не определяются;

СС-1 – определяются неудаленные опухолевые очаги менее 2,5 мм в диаметре;

СС-2 – размеры неудаленных очагов варьируют от 2,5 мм до 2,5 см;

СС-3 – неудалённые опухолевые очаги более 2,5 см в диаметре.

Однако даже в ходе эффективной макроскопической циторедукции, характеризующейся полным удалением всех видимых очагов опухолевого поражения до 1 мм включительно и соответствующей СС-0, нельзя исключить возможность рассеивания клеток опухоли по брюшине, в результате чего хирургические методы необходимо комбинировать с химиотерапией. Учитывая недостатки системной химиотерапии в сочетании с хирургической циторедукцией при лечении ПК, существует потребность в разработке новых методов противоопухолевого воздействия, направленных не только на предотвращение распространения опухолевых клеток по брюшной полости, но и на их разрушение путем повреждения мембраны, цитоскелета и структуры ядра, усиления внутриклеточного ацидоза и гипоксии. В качестве таких методов рассматривается сочетание циторедукционных операций с гипертермической интраперитонеальной химиотерапией [2, 15]. Во-первых, региональное (внутрибрюшинное) введение цитостатиков позволяет использовать более высокие дозировки препаратов, недоступные ввиду токсичности при системной химиотерапии [1, 25]. Во-вторых, применение гипертермии способствует увеличению цитотоксического действия, повышенная температура усиливает проникновение лекарственных агентов в ткани за счет снижения интерстициального давления в опухоли [10, 15]. Кроме того, одним из важных моментов, определяющих эффективность интраперитонеального введения химиопрепаратов с высокой молекулярной массой, является возможность длительного нахождения препарата в полости брюшины. При этом в ходе целого ряда рандомизированных клинических исследований было установлено, что количество и степень выраженности осложнений, развивающихся при интраперитонеальной химиотерапии, не превышают ее результативность.

Заключение

Анализ литературных данных свидетельствует, что проблемы диагностики и лечения перитонеального канцероматоза далеки от разрешения. Недостаточная эффективность существующих методов противоопухолевой терапии во многом связана с существенными пробелами в понимании механизмов морфо- и патогенеза перитонеального канцероматоза. Определенные трудности вызывает отсутствие унифицированной классификации перитонеального канцероматоза. Не исключено, что попытки ее создания обречены на провал, учитывая разнородность локализации и гистогенеза первичных опухолей, вызывающих канцероматоз. Первостепенная значимость в решении данных проблем находится в плоскости понимания молекулярных событий, происходящих при реализации перитонеального канцероматоза.