Персонализированная адъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого II-III стадий

Автор: Родионов Е.О., Миллер С.В., Цыганов М.М., Жуйкова Л.Д., Пикалова Л.В., Панкова О.В., Перельмутер В.М., Подолько Д.В., Мох А.А., Ананина О.А., Письменный Д.С., Маркович В.А., Лоос Д.М., Литвяков Н.В.

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Клинические исследования

Статья в выпуске: 6 т.22, 2023 года.

Бесплатный доступ

Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого (нМРЛ) является хирургический, при этом показатели общей выживаемости, особенно при местнораспространенном процессе, низкие. Химиорезистентность опухоли определяет низкую эффективность проводимого адъювантного лекарственного лечения. Особое внимание исследователей привлекает возможность оценки чувствительности опухоли к определенным химиопрепаратам. наиболее изученными предикторами в настоящее время являются такие гены монорезистентности и множественной лекарственной устойчивости, как АВСС5 , RRM1 , ERCC1 , BRCA1 , TOP1 , TOP2 α, TUBB3 и TYMS . Цель исследования - изучить результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II-III стадии с использованием радикального хирургического вмешательства и персонализированной адъювантной химиотерапии. Материал и методы. В исследование включены 120 больных с немелкоклеточным раком легкого II-III стадии, которым на первом этапе комбинированного лечения проводилось хирургическое лечение, включающее радикальную резекцию легкого в объеме лоб-, билоб- или пульмонэктомии с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией. Далее больные были распределены на две группы. Основную группу составили 60 пациентов, которым после операции проведены курсы персонализированной адъювантной химиотерапии, назначенной на основании уровней экспрессии генов АВСС5 , RRM1 , ERCC1 , BRCA1 , TOP1 , TOP2 α, TUBB3 и TYMS в виде платиносодержащих дублетов. Контрольную группу составили 60 пациентов, которым послеоперационная химиотерапия назначалась эмпирически.

Еще

Немелкоклеточный рак легкого, химиочувствительность, гены монорезистентности, комбинированное лечение, персонализированная адъювантная химиотерапия

Короткий адрес: https://sciup.org/140303557

IDR: 140303557 | DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-6-45-54

Текст научной статьи Персонализированная адъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого II-III стадий

Рак легкого занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, в связи с чем является одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем [1]. Прогноз этих пациентов во многом зависит от стадии заболевания. Согласно данным Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC), пятилетняя выживаемость колеблется от 52 % среди пациентов со стадией IIA до 19 % у пациентов с IIIB стадией [2].

Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургический [3], но только 30 % пациентов с впервые выявленным раком легкого подлежат радикальному лечению. При этом показатели общей выживаемости, особенно при местнораспространенном НМРЛ, остаются низкими [4]. Основной стратегией для улучшения общей выживаемости больных НМРЛ без активирующих мутаций является химиотерапия [3, 5]. Несмотря на доказанную эффективность адъювантной химиотерапии (АХТ), результаты лечения остаются неудовлетворительными. По данным крупного метаанализа, преимущества в увеличении пятилетней выживаемости составили всего 4 % – от 60 до 64 % (ОР 0,86, 95 % ДИ 0,81–0,92, p<0 0001) [6].

Исходя из этого, актуальными остаются изучение молекулярно-биологических изменений в опухоли и поиск их ассоциаций с эффективностью лечения. Химиорезистентность опухоли определяет низкую эффективность проводимого лекарственного лечения. Особое внимание многих исследователей привлекает возможность оценки чувствительности опухоли к определенным химиопрепаратам. Наиболее изученными предикторами в настоящее время являются такие гены монорезистентности и множественной лекарственной устойчивости, как АВСС5, RRM1, ERCC1, BRCA1, TOP1, TOP2α, TUBB3 и TYMS [7]. Исследование экспрессии указанных молекулярно-биологических маркеров может позволить выявить не только новые диагностические и предиктивные факторы эффективности лечения, но и более персонали-зированно подойти к назначению рациональных режимов комбинированной химиотерапии [8].

Цель исследования – изучение результатов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II–III стадии с использованием радикального хирургического вмешательства и персонализированной адъювантной химиотерапии.

Материал и методы

В период с 2015 по 2022 г. в исследование включено 120 больных с немелкоклеточным раком легкого II–III стадии, которые получили лечение в торакальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ и ОГАУЗ «Томский областной онкологический диспансер» и у которых соматическое состояние позволило провести комбинированное лечение (по шкале ECOG-ВОЗ 0–1). До начала лечения всем больным проводилось комплексное обследование, включающее КТ органов грудной клетки, видеобронхоскопию с биопсией, УЗИ и КТ органов брюшной полости с контрастным усилением. По показаниям выполнялись остеосцинтиграфия и МРТ головного мозга с внутривенным болюсным контрастированием, ПЭТ/КТ всего тела. Для определения стадии заболевания использовали классификацию TNM (UICC) 7-го пересмотра.

На первом этапе комбинированного лечения проводилось хирургическое лечение, включающее радикальную резекцию легкого в объеме лоб-, билоб- или пульмонэктомии с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией. Далее больные были распределены на две группы. Основную группу составили 60 пациентов, которым после операции проведены курсы персонализированной адъювантной химиотерапии, назначенной на основании уровней экспрессии генов АВСС5 , RRM1 , ERCC1 , BRCA1 , TOP1 , TOP2α , TUBB3 и TYMS в виде платиносодержащих дублетов со следующими химиопрепаратами: винорелбином, гемцитабином, этопозидом, паклитакселом. На данный способ лечения получен патент РФ на изобретение № 2665133. Контрольную группу составили 60 пациентов, которым послеоперационная химиотерапия назначалась эмпирически.

Уровень экспрессии генов монорезистентности в операционном материале оценивался при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan на амплификаторе RotorGene 6000, Corbett Research Australia [9].

Результаты исследования обрабатывались на персональном компьютере с использованием лицензионной статистической программы «IBM SPSS Statistics» версии 22.0 (IBM corp., США). Статистическая обработка клинико-морфологических характеристик пациентов исследуемых групп (пол, локализация, стадия, гистотип, объем операции) проводилась с помощью критерия χ2 Пирсона, различия по возрасту – с помощью критерия Манна–Уитни. Для анализа общей и безрецидивной выживаемости использовались кривые выживаемости, построенные по методу Каплана–Майера. Сравнение достоверности различий между группами проводилось с помощью Logrank test. Различие считалось достоверным при р<0,05, т. е. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95 %.

Результаты

Состав групп больных по полу, возрасту, распространенности опухоли, стадии и морфологическому типу был сопоставим (табл. 1), что позволило провести сравнительный анализ результатов лечения. Послеоперационные осложнения оценивались в соответствии с классификацией ТММ (Thoracic Morbidity and Mortality). В основной группе осложнения II степени развились у 21/60 (35,0 %), III степени – у 4/60 (6,7 %) больных. В контрольной группе осложнения II степени зафиксированы у 23 пациентов (38,3 %), III степени – у 6/60 (10,0 %) Различия в группах не значимы (р>0,05). Такие осложнения, как бронхиальный свищ и эмпиема плевры, пневмония, гемоторакс, различий по частоте и степени тяжести в сравниваемых группах не имели.

В обеих группах проведено от 4 до 6 курсов адъювантной химиотерапии. Персонализированная АХТ платиносодержащими дублетами проводилась по разработанному алгоритму выбора химиопрепаратов на основании градации уровней экспрессии генов монорезистентности (рис. 1). В основной группе персонализированная химиотерапия по схеме гемцитабин + карбоплатин проведена 28 (46,7 %), по схеме паклитаксел + карбоплатин – 18 (30,0 %), по схеме винорелбин + карбоплатин – 12 (20 %), по схеме этопозид + карбоплатин – 2 (3,3 %) пациентам. В группе контроля наиболее часто назначалась платиносодержащая ХТ с паклитакселом – 40 (66,7 %) пациентам, пеметрексед – 11 (18,3 %), этопозид – 8 (13,3 %), винорелбин – 1 (1,7 %) больному.

В обеих группах осложнения адъювантной химиотерапии носили кратковременный и обратимый характер. Наиболее частым осложнением являлась гематологическая токсичность (45 %), выраженность которой соответствовала преимущественно I–II степени, согласно критериями CTC-NCI. Значимых отличий по количеству нежелательных явлений в сравниваемых группах не выявлено (табл. 2).

При оценке отдаленных результатов установлено, что в основной группе прогрессирование заболевания зафиксировано у 14 из 60 пациентов, трехлетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 76,7 % (медиана не достигнута). В группе контроля БРВ составила 53,3 % (28 из 60 пациентов), медиана – 31 мес (от 4 до 36 мес); различия статистически значимы: Logrank test χ2=4,382

Таблица 1/table 1

Клинико-морфологические характеристики пациентов исследуемых группClinical and morphological characteristics of patients in the study groups

	Основная группа/	Контрольная группа/
	Main group (n=60)	Control group (n=60)

Пол/Gender

Мужчины/Man Женщины/Woman	45 (75,0 %) 15 (25,0 %)	52 (86,7 %) 8 (13,3 %)	0,104^*
Возраст/Age (Me (Q1–Q3)), лет	62,5 (56,5–68,0)	61,0 (55,5–65,0)	0,449 ^#
Локализация/Localization
Центральный/Central	36 (60,0 %)	31 (51,7 %)	0,624^*
Периферический/Peripheral	24 (40,0 %)	29 (48,3 %)	0,624^*
Гистологическая форма/Histotype
Плоскоклеточный/Squamous cell	24 (40,0 %)	34 (56,7 %)
Аденокарцинома/Adenocarcinoma	33 (55,0 %)	25 (41,7 %)	0,148^*
Крупноклеточный/Large cell	3 (5,0 %)	1 (1,6 %)
Стадия/Stage
IIB	22 (36,7 %)	14 (23,3 %)	0,111^*
IIIA	38 (63,3 %)	46 (76,7 %)	0,111^*
Критерий T/Category T
2	32 (53,3 %)	26 (43,3 %)
3	26 (43,3 %)	29 (48,3 %)	0,739^*
4	2 (3,4 %)	5 (8,4 %)
Критерий Т/Category Т
0	15 (25,0 %)	12 (20,0 %)
1	15 (25,0 %)	18 (30,0 %)	0,355^*
2	30 (50,0 %)	30 (50,0 %)
Объем операции/Extent of surgery
Лобэктомия/Lobectomy	47 (78,3 %)	35 (58,3 %)
Билобэктомия/Bilobectomy	3 (5,0 %)	5 (8,4 %)	0,061^*
Пульмонэктомия/Pneumonectomy	10 (16,7 %)	20 (33,3 %)
Примечания: * – уровень значимости различий по критерию χ² Пирсона; # – уровень значимости различий по критерию Манна–Уитни;
таблица составлена авторами.
Notes: * – the level significance of differences according to χ² Pearson's test; # – the level of statistical of differences according to the Mann–Whitney
test; created by the authors.			Таблица 2/table 2
Осложнения адъювантной химиотерапии в исследуемых группах
adverse events of adjuvant chemotherapy in the study groups
Осложнение/Adverse event	Основная группа/ Main group (n=60)	Контрольная группа/ Control group (n=60)	p*
Анемия/Anemia
I–II степени/Grade I–II	10 (16,6 %)	11 (18,3 %)	0,816
III–IV степени/Grade III–IV	3 (5,0 %)	3 (5,0 %)	1,000
Лейкопения/Leukopenia
I–II степени/Grade I–II	11 (18,3 %)	12 (20,0 %)	1,000
III–IV степени/Grade III–IV	4 (6,7 %)	3 (5,0 %)	1,000
Тромбоцитопения/Thrombocytopenia
I–II степени/Grade I–II	4 (6,7 %)	6 (10,0 %)	0,532
III–IV степени/Grade III–IV	1 (1,7 %)	1 (1,7 %)	1,000
Гепатотоксичность/Hepatotoxicity	13 (21,7 %)	10 (16,6 %)	0,499
Нефротоксичность/Nephrotoxicity	2 (3,3 %)	3 (5,0 %)	1,000
Тошнота, рвота/Nausea, vomiting	11 (18,3 %)	14 (23,3 %)	0,511
Артралгии, миалгии/Arthralgia, myalgia	15 (25,0 %)	10 (16,6 %)	0,273

Список литературы Персонализированная адъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого II-III стадий

Merabishvili V.M., Yurkova Yu.P., Shcherbakov A.M., Levchenko E.V., Barchuk A.A., Krotov N.F., Merabishvili E.N. Rak legkogo (S33, 34). Zabolevaemost', smertnost', dostovernost' ucheta, lokalizatsionnaya i gistologicheskaya struktura (populyatsionnoe issledovanie). Voprosy onkologii. 2021; 67(3): 361-7. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-4-492-500.
Goldstraw P., Chansky K., Crowley J., Rami-Porta R., Asamura H., Eberhardt W.E., Nicholson A.G., Groome P., Mitchell A., Bolejack V.; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee, Advisory Boards, and Participating Institutions; International Association for the Study of Lung Cancer Staging and Prognostic Factors Committee Advisory Boards and Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classifcation for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016; 11(1): 39-51. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2015.09.009.
Remon J., Soria J.C., Peters S.; ESMO Guidelines Committee. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: an update of the ESMO Clinical Practice Guidelines focusing on diagnosis, staging, systemic and local therapy. Ann Oncol. 2021; 32(12): 1637-42. https://doi.org/10.1016/j. annonc.2021.08.1994.
McMurry T.L., Stukenborg G.J., Kessler L.G., Colditz G.A., Wong M.L., Francescatti A.B., Jones D.R., Schumacher J.R., Greenberg C.C., Chang G.J., Winchester D.P., McKellar D.P., Kozower B.D. More Frequent Surveillance Following Lung Cancer Resection Is Not Associated With Improved Survival: A Nationally Representative Cohort Study. Ann Surg. 2018; 268(4): 632-9. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000002955.
Laktionov K.K., Artamonova E.V., Breder V.V., Gorbunova V.A., Moiseenko F.V., Reutova E.V., Reutova E.V., Sakaeva D.D., Smolin A.V., Ter-Ovanesov M.D. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu nemelkokletochnogo raka legkogo. Zlokachestvennye opukholi: Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO. 2021; 11(3s2): 36-54. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-02.
NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and metaanalysis of individual participant data. Lancet. 2014; 383(9928): 1561-71. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62159-5.
Tsyganov M.M., Rodionov E.O., Pevzner A.M., Ibragimova M.K., Miller S.V., Cheremisina O.V., Frolova I.G., Tuzikov S.A., Litviakov N.V. Prognostic significance of ERCC1, RRM1, TOP1, TOP2A, TYMS, TUBB3, GSTP1 AND BRCA1 mRNA expressions in patients with nonsmall-cell lung cancer receiving a platinum-based chemotherapy. J BUON. 2020; 25(4): 1728-36.
Tsyganov M.M., Rodionov E.O., Miller S.V., Litvyakov N.V. Obosnovanie ispol'zovaniya ekspressionnykh markerov dlya personalizatsii khimioterapii raka legkogo. Antibiotiki i khimioterapiya. 2015; 60(9-10): 38-45.
Yumov E.L., Tsyganov M.M., Litvyakov N.V., Polishchuk T.V., Miller S.V., Rodionov E.O., Tuzikov S.A. Ekspressiya genov mnozhestvennoi lekarstvennoi ustoichivosti i monorezistentnosti pri nemelkokletochnom rake legkogo. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2014; (1): 16-22.
Kim E.S. Chemotherapy Resistance in Lung Cancer. Adv Exp Med Biol. 2016; 893: 189-209. https://doi.org/10.1007/978-3-319-24223-1_10.
Zhang Q., Sun T., Kang P., Qian K., Deng B., Zhou J., Wang R., Jiang B., Li K., Liu F., Wu S., Tan Q. Combined analysis of rearrangement of ALK, ROS1, somatic mutation of EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA, and mRNA expression of ERCC1, TYMS, RRM1, TUBB3, EGFR in patients with non-small cell lung cancer and their clinical signifcance. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 77(3): 583-93. https://doi.org/10.1007/s00280-016 -2969-y.
Li J., Qiu Y., Yi J., Liu X., Zhang S., Tan D., Jing T., Liao Y., Tang M., Liu J., Wang H. Prospective Clinical Study of Postoperative Individualized Adjuvant Chemotherapy for Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer Based on mRNA Expression of the Molecular Markers RRM1, TUBB3, and ERCC1. J Oncol. 2021. https://doi.org/10.1155/2021/8820691.
Yang Y.L., Luo X.P., Xian L. The prognostic role of the class III β-tubulin in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients receiving the taxane/vinorebine-based chemotherapy: a meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(4). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093997.
Han Y., Wang X.B., Xiao N., Liu Z.D. mRNA expression and clinical signifcance of ERCC1, BRCA1, RRM1, TYMS and TUBB3 in postoperative patients with non-small cell lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14(5): 2987-90. https://doi.org/10.7314/apjcp.2013.14.5.2987.
Pesta M., Kulda V., Fiala O., Safranek J., Topolcan O., Krakorova G., Cerny R., Pesek M. Prognostic signifcance of ERCC1, RRM1 and BRCA1 in surgically-treated patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res. 2012; 32(11): 5003-10.
Liu D., Nakashima N., Nakano J., Tarumi S., Matsuura N., Nakano T., Nii K., Tokunaga Y., Go T., Yokomise H. Customized Adjuvant Chemotherapy Based on Biomarker Examination May Improve Survival of Patients Completely Resected for Non-small-cell Lung Cancer. Anticancer Res. 2017; 37(5): 2501-7. https://doi.org/10.21873/anticanres.11591.
Novello S., Torri V., Grohe C., Kurz S., Serke M., Wehler T., Meyer A., Ladage D., Geissler M., Colantonio I., Cauchi C., Stoelben E., Ceribelli A., Kropf-Sanchen C., Valmadre G., Borra G., Schena M., Morabito A., Santo A., Gregorc V., Chiari R., Reck M., Schmid-Bindert G., Folprecht G., Griesinger F., Follador A., Pedrazzoli P., Bearz A., Caffo O., Dickgreber N.J., Irtelli L., Wiest G., Monica V., Porcu L., Manegold C., Scagliotti G.V. International Tailored Chemotherapy Adjuvant (ITACA) trial, a phase III multicenter randomized trial comparing adjuvant pharmacogenomic-driven chemotherapy versus standard adjuvant chemotherapy in completely resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022; 33(1): 57-66. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.017. Erratum in: Ann Oncol. 2022.

Еще

Статья научная