Персонализированная дозиметрия внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска пациентов: разработка и реализация методического базиса для дозиметрического обеспечения клинических исследований терапевтических радиофармпрепаратов

Радионуклидная терапия применяется с начала сороковых годов 20-го века [1,2]. К настоящему времени лечебные радиофармпрепараты (РФП) получили широкое распространение во всём мире и заняли весьма значимое место в арсенале средств терапевтической радиологии [3, 4] как для терапии злокачественных новообразований, так и для лечения неонкологических заболеваний, например, для радиосиновэктомии. За прошедшие десятилетия подходы к планированию и обеспечению эффективности радионуклидной терапии существенно изменились, и в последние годы происходит смена парадигм в этой области - от введения пациентам заранее установленных активностей РФП к персонализированной оценке поглощённых доз внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска пациентов [5, 6]. Причиной смены этих парадигм является осознание радиологами существенных особенностей в закономерностях формирования радиационного воздействия при внутреннем облучении организма человека радионуклидами. При введении РФП в организм радионуклиды находятся в непосредственном контакте с биологической тканью, а их накопление и выведение определяются химическими и биологическими свойствами носителей. Поэтому внутреннее облучение отличается следующими особенностями [7-12]: а) высокая степень неравномерности распределения поглощённой дозы между разными опухолевыми образованиями, органами и тканями из-за различий в их объёмах у одного и того же пациента; б) большая разница в динамике формирования и уровнях доз внутреннего облучения биологических структур организма из-за разных скоростей и уровней накопления радионуклидов в этих структурах. В результате поглощённые дозы внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска могут многократно различаться между собой не только у разных пациентов (даже при равных массах тела пациентов и вводимых активностях РФП), но и в организме одного и того же пациента [13-15]. В свою очередь, большая вариабельность величин доз облучения может привести к различиям в терапевтической эффективности РФП. Поэтому подход, основанный на введении пациентам стандартных активностей лечебных РФП, рассматривается в настоящее время как недостаточный - как в отношении планирования радионуклидной терапии, так в отношении оценок её эффективности и возможных неблагоприятных эффектов [4-10, 15]. Необходимость дозиметрического планирования при использовании лечебных РФП подчёркивается и в недавней (2019 г.) Публикации 140 Международной комиссии по радиологической защите [16].

Исследования и разработки в этом направлении соответствуют Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 г., а именно, в частях «Индивидуализация лечения злокачественных опухолей», «Технологии подбора схем и дозировок лекарственного и лучевого воздействия на злокачественные опухоли», «Способы предсказания и своевременного выявления тяжёлых и жизнеугрожающих побочных эффектов противоопухолевого лечения».

В данной работе представлены первые результаты разработки и применения комплекса методов для персонализированной дозиметрии внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска пациентов на примерах дозиметрического обеспечения радионуклидной терапии при проведении первой фазы клинических исследований (изучение безопасности и переносимости) новых отечественных лечебных РФП 177Ьи-ДОТА-ПСМА (препарат «Лютапрост»), предназначенный для радиолигандной терапии метастатического кастрат-резистентного рака предстатель- ной железы, 188Re микросферы альбумина 5-10 мкм (препарат «Артрорен»), предназначенный для радиосиновэктомии при местном лечении хронических воспалительных заболевании суставов, и 188Re микросферы альбумина 20-40 мкм (препарат «Гепаторен»), предназначенный для внутриартериальной радионуклидной эмболизации при лечении неоперабельного рака печени.

Материалы и методы

Определение поглощённых доз внутреннего облучения выполняли в соответствии со схемой Медицинского комитета по дозам внутреннего облучения (MIRD) [17]. Для расчётов величин поглощённых долей энергии при внутреннем облучении радионуклидами органов и тканей мужчин и женщин различных росто-весовых категорий использовали программу стохастического моделирования взаимодействия ионизирующего излучения с веществом MCNP-5C [18]. Данные о динамике накопления и выведения активности радионуклидов в очагах, органах и тканях риска пациентов получали с применением планарной сцинтиграфии пациентов в режиме «всё тело» в передней и задней прямых проекциях и ОФЭКТ/КТ всего тела на аппарате Discovery NM/CT 670. Абсолютные активности РФП в визуализированных очагах и органах риска определяли с применением программы “Q.Metrix” при выбранных параметрах ОФЭКТ/КТ. Для инструментальных измерений поглощённых доз применяли технологию термо- и оптико-стимуляции радиационно обусловленной люминесценции синтетических и природных люминесцентных микрокристаллов с регистрацией интенсивности люминесцентного излучения в режиме считывания единичных фотонов [19, 20] с использованием установок исследовательского класса “НARSHAW 3500” и “RISO DA 20”.

Результаты

В качестве общей методологии для оценок поглощённых доз был избран подход, предлагаемый Медицинским комитетом по дозам внутреннего облучения (MIRD). Однако реализация и применение этого общего подхода, особенно для персонализированной оценки доз, является весьма специфической многокомпонентной задачей для каждого типа РФП и требует разработки комплекса специальных расчётных и инструментальных методик для получения исходной информации и её верификации [21]. Необходимо было создание соответствующих баз данных и программного обеспечения для определения величин фракций поглощённой энергии в биологических структурах (в опухолевых образованиях, в органах и тканях риска) как применительно к конкретным физическим данным используемых радионуклидов (энергия и интенсивность квантового и корпускулярного ионизирующего излучения), так и с учётом объёмов, форм биологических структур и взаимных расстояний между ними. Необходимо было также инструментальное обеспечение измерений динамики абсолютной удельной активности РФП в визуализируемых опухолевых образованиях (очагах) и органах риска пациента. Только после получения и верификации всей этой исходной информации возможна реализация заключительного этапа – определение накопленных поглощённых доз внутреннего облучения в очагах и органах риска.

В процессе исследований и разработок созданы и получили государственную регистрацию 16 баз данных, содержащих информацию о величинах фракций поглощённой энергии корпускулярного и квантового ионизирующего излучения различной энергии в органах и тканях мужчин и женщин различного возраста с различными массами тела (см., например, [21, 22]). С этой целью использовали метод стохастического моделирования взаимодействия ионизирующего излучения с веществом и математические фантомы органов и всего тела человека различного пола, возраста и массы тела.

Для нестандартных геометрий биологических структур (например, опухолей, метастазов) применили подход, основанный на аналитическом или численном интегрировании по объёму биоструктур дозовых функций точечных изотропных радиоактивных источников [11]. Для этого были созданы получившие государственную регистрацию 29 баз данных, содержащих информацию о распределении поглощённых доз в тканеэквивалентной среде от различных точечных радионуклидных источников, применяемых в ядерной медицине [22]. Разработаны и получили государственную регистрацию программы для ЭВМ, позволяющие проводить дозиметрические расчёты для различных биологических структур и опухолевых образований разных форм и размеров с использованием дозовых функций точечных изотропных источников радиоактивных источников [21].

На рис. 1 и 2 представлены полученные с применением этих программ универсальные функции (см. также нашу работу [11]) для расчётов долей поглощённой энергии внутреннего облучения в протяжённых биоструктурах различных размеров, содержащих равномерно распределённые в этих биоструктурах источники электронного и фотонного излучения с различной энергией.

Рис. 1. Универсальная функция для расчётов доли поглощённой энергии (Ф) в протяжённых биоструктурах при внутреннем облучении электронами в зависимости от отношения эффективного радиуса биоструктур (R) к величине X 99 – радиуса тканеэквивалентной сферы, где поглощается 99% энергии, излучённой точечным источником электронов различной энергии.

Рис. 2. Универсальная функция для расчётов доли поглощённой энергии (Ф) в протяжённых биоструктурах при их внутреннем облучении фотонами в зависимости от отношения эффективного радиуса биоструктур (R) к величине X 99 – радиуса тканеэквивлентной сферы, где поглощается 99% энергии, излученной точечным источником фотонов различной энергии.

Приведённые на рис. 1 и 2 функции могут быть использованы при расчётах поглощённых доз внутреннего облучения протяжённых биологических структур с эффективными радиусами от 10-7 до 100 см (электроны и бета-частицы) и от 0,1 до 100 см (фотоны). Диапазон энергий электронов или бета-частиц – от 0,1 кэВ до 10 МэВ, а диапазон энергий фотонов – от 10 кэВ до 4 МэВ. Величины X99 для электронного и фотонного излучений различной энергии приведены в работе [11]. При моделировании объёмов биологических структур сферами эффективный радиус совпадает с радиусом сферы, при моделировании объёмов биологических структур эллипсоидами с объёмами V и c площадями поверхностей S следует использовать эффективный радиус R=3xV/S [11].

Результаты определения абсолютных активностей РФП и их динамики при ОФЭКТ/КТ сканировании РФП в организме пациентов верифицированы измерениями с использованием физических фантомов человека с разными массами тела и распределёнными внутри фантомов различными стандартными активностями радионуклидов [22].

Созданный кластер баз данных, программ и инструментальных методов является основой для определения персонализированных доз внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска пациентов при клинических исследованиях РФП. В результате применения разработанного комплекса методов получены данные об индивидуальных дозах внутреннего облучения очагов и органов риска у пациентов, включённых в первую фазу клинических исследований (изучение безопасности и переносимости) новых отечественных терапевтических РФП «Лютапрост» (12 пациентов), «Артрорен» (20 пациентов) и «Гепаторен» (7 пациентов на текущий период клинических исследований).

В табл. 1-3 приведены примеры с результатами оценок индивидуальных поглощённых доз внутреннего облучения пациентов, включённых в первую фазу клинических исследований этих РФП.

Таблица 1 Поглощённые дозы внутреннего облучения визуализированных очагов и органов риска

(Д±SD, Гр). Препарат «Лютапрост», первая фаза клинических исследований

А	Объём, мл	Д±SD, Гр	Б	Объём, мл	Д±SD, Гр
Визуализированные очаги (локализация)
Поясничный позвонок, L2	28	63±7,9	Очаг (л/у в корне прав. лёгкого)	34	20±2,6
Поясничный позвонок, L3	12	41 ±5,7	Плечевая кость правая	14	32±3,9
Множеств. очаги в левой доле	99	21 ±3,2	Плечевая кость левая	8,3	13±1,6
печени
Множеств. очаги в правой доле	798	20±2,6	Предстательная железа	31	94±11,2
печени
Грудной позвонок, Th8	7,1	25±3,1	Головка бедренной кости прав.	16	27±3,4
Предстательная железа	25	14±2,2	Головка бедренной кости лев.	37	14±1,7
Визуализированные органы риска
Слёзные железы	11	0,34±0,060	Слёзные железы	5,9	0,29±0,040
Околоушные железы	78	0,68±0,090	Околоушные железы	18	0,87±0,11
Подчелюстные железы	29	0,64±0,090	Подчелюстные железы	8,8	0,66±0,092
Почки	282	0,71±0,11	Почки	280	0,99±0,11
Кишечник	475	0,45±0,060	Печень	1710	0,28±0,045
Мочевой пузырь	179	2,4±0,32	Кишечник	566	0,30±0,036
Селезёнка	210	0,28±0,040	Мочевой пузырь	102	1,85±0,24
			Селезёнка	252	0,17±0,022

Примечание: А – Пациент Л.А.Л. Масса тела и рост – 79 кг, 177 см; введённая активность – 10,3 ГБк; дата введения – 17.08.2022. Б – Пациент Л.А.Л. Масса тела и рост – 79 кг, 177 см; введённая активность – 10,3 ГБк; дата введения – 17.08.2022.

Таблица 2

Поглощённые дозы внутреннего облучения визуализированных очагов и органов риска (Д±SD, Гр). Препарат «Артрорен», первая фаза клинических исследований

А	Объём, мл	Д±SD, Гр	Б	Объём, мл	Д±SD, Гр
Визуализированные очаги (локализация)
Очаг (коленный сустав)          1	484    1	25±2,9    Очаг (коленный сустав)         1		116    1	74±9,6
Визуализированные органы риска
Почка правая	225	0,27±0,035	Почка правая	181	0,20±0,028
Почка левая	239	0,23±0,037	Почка левая	202	0,18±0,022
Мочевой пузырь	490	0,11±0,013	Мочевой пузырь	440	0,12±0,020
Кишечник	544	0,084±0,014	Кишечник	166	0,090±0,012

Примечание: А – Пациент Ф.В.Е. Масса тела и рост – 103 кг, 195 см; введённая активность – 0,78 ГБк; дата введения – 23.08.2022. Б – Пациент Б.Г.А. Масса тела и рост – 58 кг, 163 см; введённая активность – 1,0 ГБк; дата введения – 25.08.2022.

Таблица 3

Поглощённые дозы внутреннего облучения визуализированных очагов и органов риска (Д±SD, Гр). Препарат «Гепаторен», первая фаза клинических исследований

А	Объём, мл	Д±SD, Гр	Б	Объём, мл	Д±SD, Гр
Визуализированные очаги (локализация)
Очаг в печени                   1	180    1	43±6,6    1	Очаг в печени                   1	520    1	17±1,3
Визуализированные органы риска
Печень вне опухоли	1995	1,13±0,076	Печень вне опухоли	1027	1,1±0,13
Селезёнка	561	0,24±0,026	Почка правая	318	0,72±0,070
Лёгкие	3080	0,21±0,016	Почка левая	355	0,52±0,060
Почка правая	270	0,80±0,14	Селезёнка	150	0,77±0,090
Почка левая	286	0,57±0,068	Мочевой пузырь	382	0,43±0,042
Желудок	184	0,41±0,045	Лёгкие	2324	0,31±0,065
Мочевой пузырь	365	0,36±0,043	Щитовидная железа	5,2	0,01±0,002
Щитовидная железа	18	0,19±0,025
Аорта	140	0,20±0,027

Примечание: А – Пациент Б.Ю.А. Масса тела и рост – 79 кг, 172 см; введённая активность – 1,2 ГБк; дата введения – 30.03.2022. Б – Пациент З.В.В. Масса тела и рост – 75 кг, 175 см; введённая активность – 1,1 ГБк; дата введения – 09.02.2022.

Заключение и обсуждение

Анализ распределения величин индивидуальных поглощённых доз внутреннего облучения очагов у 39 пациентов, включённых в первую фазу клинических исследований трёх изучаемых РФП показывает, что поглощённые дозы в очагах существенно различаются не только у разных пациентов, но и в разных очагах у одного и того же пациента, что соответствует данным литературы [13-15]. Дозы облучения очагов увеличиваются с увеличением вводимых активностей РФП и, в зависимости от объёма очагов, находятся в пределах: 1) для РФП «Лютапрост» (12 пациентов) – от 1,4 до 32 Гр (введённая активность около 5 ГБк), от 5,1 до 59 Гр (активность около 7,5 ГБк), от 13 до 94 Гр (активность около 10 ГБк); 2) для РФП «Артрорен» (20 пациентов) – от 17,5 до 74 Гр (активности от 0,37 до 1,1 ГБк); 3) для РФП «Гепаторен» (7 пациентов) – от 10,7 до 43 Гр (активности от 1 до 3 ГБк).

Величины индивидуальных лучевых нагрузок на органы риска также существенно различаются у разных пациентов и между различными критическими органами и находятся в пределах от 0,01 до 7,4 Гр (39 пациентов). При этом необходимо отметить, что дозы облучения органов риска оказались многократно меньше общепринятых дозовых ограничений (“commonly applied dose constrains”) при радиотерапии [23-27].

В заключение следует отметить, что погрешности персонализированных оценок поглощённых доз при внутреннем облучении терапевтическими РФП (см. примеры в табл. 1 -3) зависят, в первую очередь, от следующих факторов [16]: 1) неопределённостей измерений удельных активностей РФП и их динамики в очагах и органах риска; 2) неопределённостей в величинах поглощённых долей энергии, излучаемой радионуклидами, содержащимися в органах и тканях пациентов различных росто-весовых категорий, что обусловлено соответствующими различиями в размерах этих органов и тканей. Как отмечено в Публикации 140 МКРЗ [16], погрешности оценок поглощённых доз при внутреннем облучении терапевтическими РФП могут достигать 60%. В наших исследованиях эти погрешности удалось уменьшить до ≤20% за счёт: 1) применения набора физических фантомов человека с различными массами и распределёнными внутри фантомов стандартными активностями радионуклидов для верификации результатов определения удельных активностей РФП методом ОФЭК/КТ с программой “Q.Metrix”; 2) использования величин поглощённых долей энергии, содержащихся в разработанном кластере баз данных для различных возрастных и весовых категорий пациентов, в сочетании с антропо-морфометрическими характеристиками исследуемых органов и тканей, полученных методом КТ.

Следует также отметить, что поглощённые дозы для РФП «Артрорен» в табл. 2 приведены для объёмов очага (коленный сустав), визуализированных методом ОФЭКТ/КТ. Более реальной мишенью облучения при радиосиновэктомии являются клетки, выстилающие поверхность воспалённой синовиальной оболочки сустава. Если предположить, например [15], что площадь воспалённой синовиальной оболочки равна 250 см2, то при средней толщине слоя клеток, выстилающих оболочку, равной 0,5 мм, поглощённая доза в этом слое клеток будет равна 150 Гр (при внутреннем облучении этого слоя клеток содержащейся в нём активностью РФП, равной 1 ГБк).