Перспективы фармакологической коррекции острой ишемии головного мозга

Основные заболевания, определяющие высокий уровень смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний - ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные болезни, удельный вес которых в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составляет соответственно 49,3% и 35,3% [8]. Заболеваемость острыми нарушениями мозгового кровообращения за последние 15 лет возросла почти в 2 раза - с 2 до 3,5-4,5 на 1000 населения в различных регионах России [4]. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа цереброваскулярных заболеваний, что обусловлено «омолаживанием» инсульта, то есть все более частым развитием его у лиц работоспособного возраста (до 64 лет), и увеличением в популяции удельного веса людей пожилого возраста [1]. По данным многих исследований, соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 80-85% и 15-20% [5,6]. Многие авторы подчеркивают,что соотношение частоты ишемического и геморрагического инсультов в России выше, чем в других странах мира и составляет 4:1, в то время как за рубежом это соотношение - 1:9 [3].

Независимо от причины, вызвавшей локальную ишемию мозга, развивается каскад патобиохимических изменений, приводящих к необратимому повреждению нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза [5]. В течение 3-6 часов ядро инфаркта окружено зоной ишемической полутени (пенумброй). В таких условиях в нейрональных структурах обмен

Чаиркин Иван Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной анатомии энергетический относительно сохранен, наблюдаются только функциональные изменения, без структурных изменений [4]. Клетки в области пенумбры можно спасти при восстановлении кровотока и использовании нейро-протекторных препаратов [12]. Однако эффективность большинства таких препаратов, показавших положительное влияние в пилотных клинических исследованиях и в экспериментах на животных, в крупных рандомизированных исследованиях не была подтверждена [11], что обусловливает поиск новых противоишемиче-ских препаратов.

Особое место среди нейропротекторов занимает отечественный препарат мексидол -производное янтарной кислоты. Является активным антиоксидантом. Снижает продукцию свободных радикалов, активизирует синтез внутриклеточного белка, нуклеиновых кислот, способствует утилизации глюкозы и интрацел-люлярному накоплению АТФ, сниженный синтез которой в условиях гипоксии и ишемии является пусковым механизмом повреждения клеток мозга [4]. Мексидол ингибирует агрегацию тромбоцитов; обладает гиполипидемиче-ским действием: уменьшает уровень общего холестерина, ЛПНП, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды [14]. Препарат оказывает противоишемическое, антистрессорное, ноотропное, кардиопротективное, иммуномодулирующее действие [9].

Фумарат 3-оксипиридина - химическая субстанция, синтезированная к.х.н. Семеновым А.В. в Мордовском государственном университете им. Н.П. Огарева. В настоящее время находится на этапе экспериментального исследования. Как и все 3-оксипиридины обладает антирадикальной и антиокислительной активностью благодаря гидроксилу в пиридиновом ядре. Фумарат 3-оксипиридина оказывает ге-патопротекторный эффект на модели токсического гепатита [13]. Ксимедон - соединение пиримидинового ряда второй генерации, синтезированное в институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН. Обладает радиопротекторной, антимутагенной и стимулирующей регенерацию активностью [10].

Целью данного исследования явилось экспериментальное изучение терапевтических эффектов мексидола, фумарата 3-оксипиридина и ксимедона на модели глобальной ишемии головного мозга у белых крыс.

Материал и методы исследования: работа проводилась на 84 нелинейных половозрелых белых крысах обоего пола, массой тела 180220 г, содержащихся отдельно в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище. Глобальная ишемия головного мозга воспроизводилась у крыс билатеральной окклюзией общих сонных артерий в сочетании с гипотензией [7]. Животных наркотизировали этаминал натрием (40 мг/кг внутрибрюшинно). Понижение артериального давления достигалось применением ганглиоблокато-ра пентамина (0,1 мл/крысу). Подопытные животные были разделены нами на 5 групп. В течение 3-х дней до операции 1-й (контрольной) группе животных вводился пирацетам (20% раствор в ампулах по 5 мл, ОАО « Биосинтез», Россия) в дозе 1600 мг/кг внутрибрюшинно, затем через 20 мин после операции, далее ежедневно однократно в течение 7 дней. В остальных опытных группах на фоне пониженного артериального давления и ишемического нарушения мозгового кровообращения проводилась коррекция повреждений с использованием цитопротекторов. Во 2-й группе изучалось влияние мексидола в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. В 3-й группе в качестве противоишемического корректора использовался ксимедон в дозе 30 мг/кг, в 4-й группе -фумарат 3-оксипиридина в дозе 50 мг/кг. Интактные крысы, которые на протяжении эксперимента находились на рационе вивария, составили 5-ю группу.

У всех экспериментальных животных оценивали ориентировочно-исследователь-ское поведение в тесте «открытое поле» по стандартной методике [2]. Тестирование повторяли в одной и той же обстановке и времени на протяжении всего эксперимента. Через 24 часа после операции у крыс регистрировали мышечный тонус и гибель животных. Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики медико-биологического профиля: рассчитывали средние арифметические значения (М), ошибки средних арифметических (±m). Статистическую значимость различий оценивали по t критерию Стьюдента и критерию х ² .

Результаты исследования и их обсуждение: регистрация выживаемости животных показала, что в контрольной группе через 24 часа после операции летальность составила 59% (22 крысы), к 7-м суткам этот показатель достиг 78% (29 животных). В группе, получавшей мексидол, через сутки после операции наблюдалась гибель 44% (7 животных), а к 7-м суткам - 50% (8 крыс) ( v 2 <0,05). В группе, получавшей ксимедон, через 24 часа после воспроизведения глобальной ишемии головного мозга отмечалась гибель 47% (8 крыс), а к 7-м суткам - 53% (9 грызунов). Достоверных различий к группе контроля выявлено не было. В группе, получавшей фумарат 3-оксипиридина, в течение первых суток погибло 29% (4 животных) ( V <0,05), к 7-м суткам от начала развития ишемического инсульта наблюдалась гибель 43% (6 крыс) ( v 2 <0,01).

В тесте подтягивания на горизонтальной перекладине животные подвешивались передними лапами на проволоку, натянутую на высоте 20-30 см от поверхности стола. Интактные крысы, имеющие физиологический тонус, быстро подтягивались и удерживались на перекладине четырьмя лапами. Невыполнение этого теста крысами опытных групп свидетельствовало о нарушении мышечного тонуса и неврологическом дефиците (табл. 1).

Таблица 1. Количество белых крыс, не подтянувшихся на горизонтальной перекладине

Примечания: n/N - количество не подтянувшихся крыс (n) из общего количества (N); * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой при p<0,05 (У)

Особенностью изменения двигательной активности интактных крыс с течением времени явилось постепенное уменьшение, как количества посещенных квадратов камеры, так и количества вставаний на задние лапы. На 1-е сутки послеоперационного периода крысы контрольной группы, т.е. крысы, получавшие пирацетам, были малоподвижными, что выражалось в уменьшении регистрируемых показателей двигательной активности. И только на

7-е сутки после ишемического инсульта животные становились более активными. Динамика показателей в группах животных, получавших исследуемые препараты, по сравнению с группой контроля была различной. Под влиянием мексидола и фумарата 3- оксипиридина отмечалось нарастание двигательной активности с 3-х - 5-х суток после операции. В то время как в группе, получавшей ксимедон, животные были подвижнее с первых суток.

Таблица 2. Влияние ксимедона, мексидола, фумарата 3-оксипиридина на двигательную активность крыс с ишемией головного мозга в тесте «открытое поле» в течение 5мин.

Примечания: *р₄<0,05 - достоверность отличий по отношению к контрольной группе; # р₂<0,05 - достоверность отличий по отношению к группе, получавшей фумарат 3-оксипиридина; ^л p₃<0,05 - достоверность отличий по отношению к группе, получавшей мексидол; &  р₄<0,05 - достоверность отличий по отношению к группе, получавшей ксимедон

Выводы: результаты нашего исследования по экспериментальному изучению терапевтических эффектов мексидола, фумарата 3-оксипиридина и ксимедона на модели глобальной ишемии головного мозга у белых крыс показали выраженный церебропротек-торный эффект ксимедона, мексидола и фумарата 3-оксипиридина по сравнению с пирацетамом. Фумарат 3-оксипиридина в дозе 50 мг/кг достоверно повышал выживаемость животных в условиях ишемии, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий.