Перспективы применения методик адаптационной медицины в эру пандемии новой коронавирусной инфекции

Пандемия коронавирусной инфекции вопреки ожиданиям не исчезла, а стала тревожной реальностью, частью окружающей нас действительности, которая изменяет привычное отношение к медицинской и психологической помощи населению. Протоколы этиотропной и патогенетической терапии этого заболевания находятся в стадии разработки [3], а высокая вирулентность и мутационная активность вируса SARS-Cov-2 подтверждают необходимость развития иных подходов (кроме средств индивидуальной защиты, поиска специ- фических таргетных препаратов и тотального вакцинирования) для сохранения здоровья населения [18]. Не случайно существенное внимание уделяется не только профилактике инфицирования, но и повышению неспецифической устойчивости людей разного возраста, уменьшению последствий заболевания. Если на начальном этапе пандемии системы здравоохранения большинства стран в первую очередь решали задачу предотвращения распространения вируса и лечения критических состояний, то уже в ближайшее время бу- дет возрастать огромный спрос на реабилитационные и профилактические программы и новые технологии [15]. COVID-19 характеризуется значительными долгосрочными физическими, психологическими, когнитивными, социальными и профессиональными последствиями у выживших [14, 29]. Постковидный синдром внесен в Международный классификатор болезней (МКБ-10) как «Post-COVID-19 condition» и включает большой список симптомов, длящихся свыше 12 недель, необъяснимых другим диагнозом, способных исчезать и вновь возникать. Астеническое состояние (Post-viral fatigue) может при данном заболевании сохраняться до 12 месяцев [14]. В связи с этим необходимо создание национальных программ мониторирования реабилитации всех пациентов, перенесших COVID-19 [29].

В рамках последствий коронавирусной инфекции речь идет не только о прямом влиянии вируса на инфицированных пациентов, но и повышении частоты встречаемости основных факторов риска смертности от неинфекционных заболеваний, определенных ВОЗ. Сочетание гиподинамии и чрезмерного потребления пищи, распространённое в последние десятилетия, усугубляется в период самоизоляции и способствует развитию ожирения и нарушений метаболизма, прогрессированию хронических неинфекционных заболеваний. Самоизоляция и страх перед заражением привели к развитию стресс-синдрома у большого числа людей, часть из которых нуждаются не только в психологической поддержке, но и в квалифицированной психоневрологической, психиатрической помощи [30, 32]. У них нарушается сон, повышается аппетит, потребление алкоголя и табака [30].

Проблема устойчивости и адаптивности человека является междисциплинарной и рассматривается не только с позиций медицинской науки, но и психологической, и социальной. Привлекательным в этом контексте является подход, названный салютогенным. Салю-тогенез (термин введен А. Антоновским) исследует возникновение и поддержание здоровья, направлен на формирование здоровья, в отличие от исследования патогенеза заболеваний. Этот подход включает в себя ответственность личности за собственное здоровье, осознанное восприятие изменений окружающей среды, позитивный настрой на поиск возможностей поддержания и укрепления здоровья [31]. Очень близким по смыслу является понятие «жизнестойкость» — перевод термина «hardiness» (Мадди), предложенный Д. А. Леонтьевым [7]. Под ним понимают «паттерн структуры установок и навыков, позволяющих преодолевать трудности, превратить их из потенциально травмирующего фактора в возможности, активно противостоять им». Этот термин также характеризует не только отношение к жизни и реакции человека на стресс, но и поведение, направленное на профилактику заболеваний [7]. Помощь населению в формировании осмысленного отношения к происходящему, жизнестойких убеждений, мотивации к трансформационному совладанию (ис- пользование копинг-стратегий), развитии навыков сохранения физического и психического здоровья, повышения резистентности организма, качества жизни — общие задачи для врачей и психологов, решение которых необходимо для противодействия пандемии.

Актуален вопрос о разработке безопасных и эффективных профилактических/ терапевтических/ реабилитационных нефармакологических методов, достаточно простых и доступных в реализации, подходящих для широкого и продолжительного применения. Эти методы воздействия должны обладать противовирусными, иммуномодулирующими свойствами, улучшать метаболизм, состояние кардиоваскулярной, респираторной и двигательной систем, оказывать антидепрес-сивное действие, в целом повышать качество жизни во всех проявлениях этого комплексного понятия. Важно, чтобы использование таких методов могло быть массовым и стать частью жизненных навыков, привычек. Широкий спектр эффектов в сочетании с доступностью подразумевает, в частности, применение физических факторов среды/ или технически преформированных природных факторов, оказывающих тренирующие, восстановительные воздействия. Перспективным представляется внедрение технологий адаптивной медицины. Они основаны на формировании перекрестных адаптивных эффектов, обеспечивающих повышение неспецифической резистентности организма [1]. Среди подходов и конкретных методов, которые наиболее часто обсуждаются к применению — физические тренировки в разных режимах, тепловые/гипертермические процедуры, гипоксическое кондиционирование [9, 25, 26, 28].

Для того, чтобы акцентировать внимание на актуальности механизмов реализации методов адаптационной медицины в профилактике/реабилитации новой коронавирусной инфекции, необходимо кратко напомнить об особенностях ее патогенеза. Ими являются первичное поражение легочной ткани с нарушением процессов газообмена, развитием респираторного дистресс-синдрома и системной гипоксии, протромбо-тического статуса, нарушение иммунного ответа вплоть до развития синдрома цитокинового шторма и полиор-ганной недостаточности [16]. Для проникновения в клетку SARS-CoV-2 с помощью своего поверхностного S-протеина связывается с ферментом АПФ2 (превращающим ангиотензин II в ангиотензин 1–7, обладающий вазодилататорной активностью). АПФ2 экспрессируется на эпителиальных клетках альвеол, трахеи, бронхов, энтероцитах кишечника, эндотелии, гладких мышцах, нейронах и глии [3,5]. На ранней стадии заболевания коронавирус использует многочисленные механизмы подавления интерфероногенеза и уклонения от иммунной защиты, обеспечивая себе оптимальные условия для репликации, а в дальнейшем происходит массовая секреция провоспалительных цитокинов, которые усугубляют патологический мультиорганный процесс [5].

Вероятность тяжелого течения заболевания определяется не только вирулентностью вируса, но и сте- пенью устойчивости организма, исходного состояния иммунной системы, наличия коморбидной патологии

• [35] . Люди с избыточной массой тела, инсулинорезис-

• тентностью и диабетом, кардиоваскулярной патологией обычно имеют признаки хронического воспаления,

характеризующегося повышенным уровнем нескольких провоспалительных цитокинов; это состояние предрасполагает к большему риску инфекции наряду с более неблагоприятными исходами [10].

Позитивные эффекты спортивных тренировок и физической активности

Очевидно, что самым доступным методом адаптационной медицины является правильно организованная физическая активность (ФА). ФА как профилактический метод может уменьшить и вероятность заражения, и тяжесть течения возникшего заболевания. Так, по данным [6] пациентов, регулярно занимающихся аэробными тренировками, отличает менее тяжелое течение COVID-19, преобладание бессимптомных форм. Кардиореспираторные тренировки могут повысить иммунную защиту и ослабить «синдром цитокинового шторма» [10, 35].

В ряде обзорных работ [10, 20, 22, 26] приведены молекулярные механизмы противовоспалительного и иммуномодулирующего действия ФА, однако изучение этого вопроса продолжается. Ключевыми моментами считают, во-первых, снижение массы жировой ткани, уменьшение инфильтрации её иммунными клетками и продукции провоспалительных цитокинов. Во-вторых, снижение экспрессии и инактивации провоспалитель-ных толл-подобных рецепторов (TLR) в иммунных клетках. В-третьих, повышение синтеза белков теплового шока и секреции противовоспалительных цитокинов, например, после ФА кратковременно повышается уровень интерлейкина-6 [22], который, как правило, низок в дебюте SARS-CoV [5].

Многочисленные исследования посвящены изучению клеточных механизмов позитивных эффектов ФА, обуславливающих необходимость её использования для реабилитации. Так, физические тренировки индуцируют образование сигнальной молекулы PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) — ключевого активатора метаболизма. В частности, он экспрессирует гены, вовлеченные в регуляцию глюконеогенеза, окисления жиров, митохондриального биогенеза и ангиогенеза (через синтез ростовых факторов) [20]. Кроме того, PGC-1α стабилизирует гипоксией индуцированный фактор HIF (hypoxiainducible factors). В обзоре [28] представлено обоснование защитного действия HIF. Известным медиатором, опосредующим положительные эффекты ФА на сосудистую систему, является оксид азота. Этот фактор обуславливает вазодилатацию и участвует в ангиогенезе, а значит уменьшает перфузионные нарушения [26]. Все большее внимание уделяется секреции миокинов, уча- ствующих во взаимодействии между мышцами и другими тканями в процессе формирования перекрёстных эффектов при долгосрочной адаптации к ФА. Наиболее известными являются ирисин, интерлейкины 6 и 15. Среди их многочисленных эффектов: регуляция обмена жиров и глюкозы, стимуляция анаболических процессов в мышечной и костной тканях, в коже, активация синтеза противовоспалительных цитокинов, нейротрофических факторов в мозге [23]. Так, при повышении уровня миокинов в крови повышаются чувствительность мышц к инсулину и секреция этого гормона, улучшается функция эндотелия (в частности, синтез оксида азота) и ангиогенез, тормозится остеопороз и активируется остеогенез. Описано превращение белой жировой ткани в бурую («browning» феномен), в которой происходит интенсивное окисление жиров с выделением тепла. Миокины способны проникать через гематоэнцефалический барьер и стимулировать нейрогенез, регулировать пищевое поведение. И самое невероятное — замедление процессов старения и противоопухолевая активность.

Хотя ФА является неотъемлемой частью салютогенного подхода, существуют объективные ограничения введения занятий физкультурой и спортом в повседневный опыт людей и формирования навыков активного образа жизни [31]. Ограничения связаны с недостаточной информированностью о доказательствах полезного влияния ФА и методиках проведения спортивных занятий, которые часто направлены на узкий круг читателей за счет специфики терминологии и препятствуют пониманию и позитивному восприятию [31]. Особенно важен уровень ФА для пациентов с ко-морбидной патологией и пожилых людей [11, 26]. Занятия ФА в этих группах населения, имеющих высокий риск, и до начала пандемии были недостаточны, а в настоящее время число людей, соблюдающих необходимый уровень активности дома, уменьшается [11]. Во время самоизоляции достоверно уменьшилось и число тренировок в неделю, и количество потраченного на ФА времени [27]. Поэтому необходимо привлекать население к исполнению существующих рекомендаций ВОЗ, согласно которым следует выполнять нагрузку умеренной интенсивности в течение минимум 150 минут в неделю, либо высокой интенсивности — 75 минут, либо их комбинацию [12].

Методы системной гипертермии, умеренных тепловых воздействий

Альтернативные методы физического воздействия, такие как гипоксия, гипертермия и прочие, актуальны по разным причинам. Во-первых, не все люди имеют возможность регулярно выполнять физические упражнения из-за ограничений, связанных со здоровьем. Во-вторых, различные методы действуют синергично и совместное их применение более эффективно. Так, в ретроспективном исследовании показано, что сочетание высокого уровня физической подготовки и регулярное посещение сауны ассоциируется со значительно сниженным риском развития пневмонии в будущем по сравнению с каждым видом лечения отдельно [19].

Методики теплового воздействия могут иметь важное значение в борьбе с пандемией COVID-19 в качестве средства профилактики вирусных инфекций [9]. Вдыхание горячего воздуха поддерживает первую линию защиты иммунной системы путем прямого ингибирования вируса в верхних дыхательных путях, улучшается мукоцилиарный клиренс. Гипертермия активирует иммунные клетки — увеличивается скорость реакции моноцитов, натуральных киллеров, Т-клеток, повышается продукция интерферонов [9].

Кроме иммуностимулирующего действия теплового стресса, авторы напоминают об уже доказанных позитивных влияниях на сердечно-сосудистую, дыхательную, нервную системы, стимуляции метаболизма, детоксикации через потоотделение [9]. Долговременная перекрестная адаптация к гипертермии проявляется в перестройке энергетического обмена и защите клеток от гипоксии и ишемии. Необходимым компонентом ее развития оказывается семейство белков HIF [8, 25]. При адаптации к пассивной гипертермии (прогревание без физической активности) повышается синтез белков теплового шока, а также трофических факторов, в том числе миокинов, как у здоровых, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [2, 33]. Показано увеличение концентрации в крови мозгового нейротрофического фактора при регулярных гипертермических воздействиях с помощью капсул инфракрасного нагревания [2]. Одновременно происходило снижение уровня тревожности и повышение уровня качества жизни. По результатам опроса [13] основные причины, указанные респондентами для посещения сауны, включали расслабление/снижение стресса, облегчение боли, общение, а также улучшение сна.

Различные способы прогревания традиционно применяются в странах с холодным климатом (в том числе в России) и постепенно распространяется по всему миру ввиду их достаточно высокой эффективности и доступности. Но во время пандемии посещаемость бань и саун значительно снизилась из-за ограниченного доступа к общественным учреждениям [21]. Поэтому разработка новых недорогих аппаратов для самостоятельного применения представляется актуальным. Так, в исследовании [17] описана разработка «микро-сауны», подающая системно нагретый воздух, которую можно использовать в домашних условиях. Проблемы организационного характера связаны также со сложностью индивидуального дозирования теплового воздействия для предупреждения нежелательных последствий [9]. Интенсивно проводятся исследования с целью определения критериев эффективности и безопасности гипертермии [2, 19, 31].

Профилактический и реабилитационный потенциал методов гипоксического кондиционирования

Тренировки к периодической гипоксии также могут потенцировать положительные эффекты ФА [20]. Авторы [24, 28] рассматривают использование «гипоксического прекондиционирования» для профилактики инфицирования, снижения тяжести заболевания и улучшения функции жизненно важных органов у пациентов с COVID-19 за счет HIF-1-индуцированной цитопро-текторной сигнализации. В исследовании показано, что этот фактор может блокировать поступление в клетки вируса SarsCoV-2 [28]. Так, HIF-1 усиливает экспрессию белка, отщепляющего АПФ2 от поверхности альвеоло-цита, закрывая таким образом «входные ворота» для вируса. С другой стороны, HIF-1 ингибирует сериновую протеазу TMPRSS2, необходимую для активации вируса при вхождении его в клетку. Кроме того, HIF-1 является индуктором противовирусной защиты в том числе за счет усиления экспрессии интерферонов и цитокинов. Интерфероны и цитокины в свою очередь индуцируют HIF-1 кислороднезависимым образом. Вероятно, стимуляция синтеза данного фактора является мощным механизмом именно профилактики для защиты от повреждения при вирусных инфекциях [24, 28].

В патогенезе COVID-19 существенную роль играет гипоксия и образование активных кислородных метаболитов. В физиологических условиях эти метаболиты являются сигнальными молекулами, а при избыточном образовании служат значимым повреждающим фактором. В то же время, профилактическое применение интервальных гипоксических и гипоксических-ги-пероксических экспозиций у здорового человека не приводит к выраженному оксидативному стрессу [4], однако является способом защиты от повреждающего действия такого стресса, благодаря адаптивным перестройкам антиоксидантных механизмов [24]. В частности, улучшаются эндогенные антиоксидантные способности, функции митохондрий, а также системы доставки кислорода, например, опосредованные HIF-индуциро-ванными эритропоэтинами и факторами роста сосудов.

Учитывая эффективность гипоксического кондиционирования у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания, авторы считают возможным его применение не только в профилактических целях для снижения риска инфицирования и уменьшения тяжести COVID-19, но и для борьбы с его последствиями на этапе реабилитации пациентов с постковидным синдромом [24, 28]. Важно оговориться, что выполнение гипоксических процедур требует либо пребывания в горной местности, либо специального оборудования. Широкое распространение специального физиотерапевтического оборудования — гипокситкаторов, к сожалению, имеет объективные ограничения, связанные как с противоэпидемическими мероприятиями, так и с высокой стоимостью. Усилия физиотерапевтов в первую очередь направлены на лечение и реабилитацию тяжелых пациентов [34].

Заключение

Медико-социальная проблема сохранения и поддержания здоровья населения в период пандемии коронавируса является остроактуальной и многоаспектной. Обозначенные в обзоре стратегии/технологии адаптационной медицины могут быть направленны на решение широкого спектра задач одновременно: снижение вероятности инфицирования, повышение неспецифической резистентности человека, уменьшение риска развития тяжелых форм заболевания COVID-19 и осложнений, реабилитация после перенесенной инфекции, ослабление последствий самоизоляции.

Несмотря на различия применяемых воздействий (физическая активность, тепловые процедуры и гипоксическое кондиционирование) для индукции перекрестных адаптивных эффектов, рассматриваемые в обзоре подходы и технологии имеют в основе общие физиологические и молекулярно-биохимические механизмы: иммуномодуляция, активация систем защиты от гипоксии и оксидативного стресса, синтез трофичес- ких и ростовых факторов, стимуляция ангиогенеза, нейропластичности и пр. В тоже время использование каждого метода имеет ограничения. Требуется дальнейшая систематизация данных относительно кумулятивных защитных эффектов природных/или префор-мированных физических факторов в целях разработки индивидуальных подходов и протоколов их сочетанного применения.