Перспективы применения статинов при раке молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) – самая частая опухоль у женщин, особенно старше 50 лет. Из 10 млн новых случаев злокачественных опухолей различных органов, выявляемых в мире, 10 % приходится на молочную железу. Если оценивать только женскую популяцию, удельный вес РМЖ возрастает до 22 % [12, 63]. Обращает на себя внимание и тот факт, что, по данным Фрамингемского исследования, до 40 % женщин в возрасте 50 лет имеют как минимум 1 фактор риска развития сердечно- сосудистых заболеваний, 17 % – 2 и более фактора риска [47]. Основываясь на этих данных, можно предполагать, что существенная часть женщин к моменту установления диагноза рака молочной железы будет иметь или существенный риск развития сердечно-сосудистого заболевания, или уже сформировавшуюся кардиальную патологию. По результатам недавнего ретроспективного исследования заболевания сердечно-сосудистой системы оказываются ведущей причиной смерти пациенток с

РМЖ [27, 51]. Коморбидная отягощенность женщин с РМЖ определяет характер лекарственной терапии сопутствующей патологии, в том числе и возрастающую долю применения статинов в рассматриваемой когорте пациенток. Миокард имеет ограниченную способность восстанавливать потерю клеточной массы, миокардиальные ткани испытывают недостаток каталаз и, соответственно, ограниченные возможности преодоления оксидативного стресса, что может иметь значение как для формирования особенностей органного повреждения при сердечнососудистой патологии (артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца), так и для реализации токсического действия некоторых противоопухолевых препаратов [37]. В связи с этим применение препаратов для лечения сопутствующих сердечнососудистых заболеваний и профилактики их нежелательных исходов рассматривается как область интереса в аспекте предупреждения и/или лечения повреждений миокарда на фоне противоопухолевой терапии.

Статины и злокачественные опухоли

Противоречивые данные экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований поддерживают пристальное внимание клиницистов к вопросу выявления ассоциации между терапией статинами и канцерогенезом. Внимание к проблеме поддерживается и тем известным фактом, что у 1 из 20 пациенток с РМЖ в течение 10 лет развивается так называемый вторичный рак другой локализации [60], что дополнительно акцентирует внимание на проблеме безопасности сопутствующей медикаментозной терапии. Несколько клинических проспективных и ретроспективных исследований показали рост частоты случаев некоторых форм рака, в том числе РМЖ, на фоне терапии статинами [26, 57, 62].

Мета-анализ, включивший в общей сложности 26 рандомизированных исследований (103573 пациента) и 12 обсервационных исследований (826854 пациента), в том числе 7 рандомизированных и 9 обсервационных исследований, ориентированных на РМЖ, не выявил статистически значимых ассоциаций терапии статинами с развитием рака [21]. Одно из последних крупных ретроспективных исследований продемонстрировало статистически подтвержденное отсутствие ассоциации применения статинов с развитием рака [48]. Более того, результаты некоторых эпидемиологических исследований показали, что статины могут предупреждать РМЖ, а также меланому, рак толстой кишки и предстательной железы [20, 25, 53, 59].

Несколько преклинических исследований продемонстрировали, что статины, как ингибиторы АПФ и метформин, имеют антинеопластическую активность при различных экспериментальных моделях РМЖ [22, 41, 71]. Преклинические исследования показали, что статины и физическая активность без сопутствующей противоопухолевой терапии подавляют рост РМЖ и прогрессирование метастазирования [65]. Возрастает количество свидетельств, предполагающих, что статины могут быть использованы в профилактике и/или лечении злокачественных новообразований благодаря их влиянию на процессы пролиферации и дифференцировки клеток [19, 23]. В исследованиях in vitro и in vivo способность статинов ингибировать рост опухоли продемонстрирована в случаях меланомы, глиомы, нейробластомы, лейкоза [28, 34, 45, 61]. Противоопухолевые эффекты статинов связывают с их способностью ингибировать рост, индуцировать апоптоз, снижать метастатический потенциал опухолевых клеток, подавлять ангиогенез [39].

Статины и противоопухолевая терапия РМЖ

Высокая чувствительность РМЖ к большинству современных цитостатиков обусловливает широкое применение лечебных, индукционных и профилактических режимов химиотерапии при данной патологии. Преобладающая часть химиотерапевтических схем для лечения РМЖ базируется на антрациклиновых антибиотиках [13, 14]. Для первой линии химиотерапии опухолей молочной железы чаще всего используется комбинация циклофосфана, доксорубицина и 5-фторурацила (схемы САF, FAC), что обусловлено достаточной эффективностью и экономической целесообразностью применения указанной комбинации в широкой клинической практике. Лечебный эффект схемы CAF составляет 60–64 % [5]. Системная лекарственная терапия достоверно увеличивает без-рецидивную и, в ряде случаев, общую выживаемость больных РМЖ [9, 12]. При этом особенность химиотерапии опухолей по сравнению со многими другими областями применения лекарств заключается в очень близкой сопряженности лечебного и токсического эффектов, количество и тяжесть нежелательных явлений цитостатиков возрастают прямо пропорционально их противоопухолевой активности. В этой связи единичные исследования, продемонстрировавшие способность статинов усиливать противоопухолевую активность различных цитокинов и химиотерапевтических препаратов (цисплатин, 5-фторурацил, доксорубицин), заслуживают внимания, хотя малое количество подобных наблюдений не предоставляет возможности сделать окончательное заключение о перспективах подобного сочетания [15, 31].

Еще одна сторона возможного взаимодействия противоопухолевых препаратов и статинов – потенциал ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в защите сердечно-сосудистой системы от токсического действия химиотерапевтических средств. К сожалению, каждый из множества используемых химиотерапевтических агентов, используемых при РМЖ, ассоциирован с уникальными острыми (предсердные и желудочковые аритмии; перикардиты/миокардиты, снижение фракции выброса, кардиомиопатия, смерть) и отдаленными (прогрессирующее снижение функции левого желудочка, часто приводящее к развитию сердечной недостаточности) кардиальными осложнениями [16, 37, 42]. Кардиотоксичность наиболее характерна для антрациклиновых антибиотиков, является дозозависимым нежелательным явлением и регистрируется в 5–57 % [3, 4, 6, 10, 35, 58].

Хотя большинство осложнений носят транзи-торный характер, не персистируя после отмены химиотерапии, использование антрациклинсодер-жащих режимов является известным триггером дозозависимой, кумулятивной, прогрессирующей дисфункции, манифестирующей снижением фракции выброса левого желудочка и, в конечном счете, симптомной сердечной недостаточностью. Кроме того, исследования последних лет демонстрируют развитие субклинической кардиальной дисфункции, определяемой как абсолютное снижение фракции выброса ЛЖ более чем на 10 %, у 10–50 % пациентов, получающих антрациклинсодержащую полихимиотерапию [52]. Хотя отдаленные последствия субклинической левожелудочковой дисфункции не известны, это первичное повреждение может оказаться значимым для течения сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [42]. Кроме кумулятивной дозы химиопрепарата, другие рутинно применяемые средства, возраст пациентки, наличие факторов риска сердечно-сосудистой патологии, лучевая терапия могут также вносить свой вклад в развитие и/или прогрессирование сердечно-сосудистой патологии. Основные механизмы, лежащие в основе антрациклин-ассоциированной кардиальной дисфункции, хорошо изучены. Ведущая роль отводится генерации реактивных форм кислорода, индукции апоптоза и развития некроза кардиомиоцитов [30].

На сегодняшний день единственным препаратом, зарегистрированным к применению в качестве кардиопротектора при лечении антрациклинами, является кардиоксан (дексразоксан), метаболит которого (ICRF-198) хелатирует свободное железо и его ионы из комплекса антрациклин – железо, предотвращая таким образом синтез свободных радикалов и перекисное окисление липидов [4, 14, 33, 68]. Декстразоксан, согласно результатам метаанализа, значимо снижает риск развития ХСН при терапии антрациклинами [67]. В то же время существуют результаты исследований, демонстрирующие снижение эффективности противоопухолевой терапии на фоне применения декстразоксана [64]. Препарат не рекомендуется к применению при адъювантной химиотерапии и в начале антрациклинсодержащей ПХТ метастатического РМЖ [38]. В связи с этим продолжается поиск средств профилактики и/или лечения антрациклин-индуцированных поражений сердца. Изучаются возможности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, β-блокаторов, витаминов А, Е, С, коэнзима Q10 и других антиоксидантов [7, 17, 24, 32, 36, 49, 50, 54, 70]. Однако на сегодняшний день недостаточно данных для однозначного заключения об их эффективности [9, 66].

Интересны наблюдения применения статинов (ловастатин) при меланоме, карциноме толстой кишки и легких, продемонстрировавшие не только усиление противоопухолевого эффекта химиопрепаратов на фоне статина, но и снижение риска развития доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности [31, 40, 54, 56]. Известные эффекты статинов, ги-полипидемические и плейотропные, определяют возможный клинический потенциал препаратов в профилактике и/или терапии повреждений миокарда на фоне лечения противоопухолевыми препаратами (таблица) [1, 46].

Гипохолестеринемический эффект статинов нивелирует способность антрациклинсодержащей полихимиотерапии увеличивать концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови [6, 8]. Возможность ишемических повреждений миокарда может быть обусловлена острым коронарным

Плейотропные эффекты статинов [1]

Таблица

спазмом, эндотелиальной дисфункцией, провоспа-лительным действием и повышением тромбоген-ности крови, вызванными приемом антрациклинов [2, 22, 43, 44, 69]. На эти механизмы статины способны повлиять путем реализации антиишемиче-ского, антитромботического (снижение агрегации тромбоцитов, тромбогенности крови, повышение фибринолиза), сосудорасширяющего эффектов, сохранением (восстановлением) барьерной функции эндотелия, подавлением выработки эндотелинов [29, 44]. Также в экспериментальных и клиниче- ских исследованиях доказано, что, например, симвастатин обладает мембраностабилизирующим и противовоспалительным действием. Кроме того, в предупреждении неишемических антрациклино-вых повреждений сердца могут играть роль анти-аритмический эффект, улучшение сократительной функции миокарда, ограничение размера некроза миокарда, регресс гипертрофии ЛЖ [55]. Возможно, наиболее важным в предупреждении токсических повреждений внутренних органов является антиоксидантный эффект. Известно, что статины являются фармакологическими ингибиторами матриксных металлопротеиназ, которые активируются в ходе оксидативного стресса, вызывают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, участвуют в процессах ремоделирования миокарда [72].

Таким образом, на сегодняшний день статины, как один из наиболее часто назначаемых классов препаратов для коррекции уровня липидов, имея доказанную способность снижать риск нежелательных сердечно-сосудистых исходов, включая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, фибрилляцию предсердий, почечную дисфункцию [39, 44], демонстрируют потенциальные выгоды применения в онкологической практике. Большинство эпидемиологических и клинических исследований свидетельствуют о безопасности применения статинов в контексте канцерогенеза [18]. Статины, безусловно, не являются эффективными противоопухолевыми средствами, но совместно с другими цитотоксическими агентами они могут усиливать химиотерапевтические эффекты последних. На сегодняшний день не выявлено данных о преимуществе того или иного представителя класса статинов (хотя признается большая активность липофильных препаратов) по противоопухолевому действию, как и не определены наиболее эффективные схемы терапии [39]. Дополнительные позитивные эффекты статинов, связанные с их гиполипидемическим и плейотроп-ными свойствами, обсуждаются в контексте профилактики и лечения антрациклин-индуцированных повреждений миокарда. В целом, рассматриваемые аспекты применения ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы на сегодняшний день находятся на стадии накопления данных. Окончательное заключение, возможно, будет получено по результатам крупных целенаправленно спланированных клинических исследований.