Первично-множественный рак молочной железы, особенности течения

Данная работа основана на результатах клинических, биохимических, гормональных, иммунологических исследований 87 больных двусторонним метахронным и 39 больных двусторонним синхронным первично-множественным раком молочной железы проходивших лечение в клиниках Ростовского научно - исследовательского онкологического института [8].

Основным критерием отбора больных для настоящего исследования служил гистологический анализ первичной множественности злокачественных опухолей.

К синхронным опухолям мы относили такие случаи первично-множественных злокачественных новообразований, которые выявлялись одновременно или в срок до 6 месяцев после вы- явления предыдущей опухоли. Вторые опухоли, выявленные сверх шестимесячного срока после предыдущей, мы относили к метахронным первично-множественным злокачественным новообразованиям.

В качестве контроля служила группа из 100 больных солитарными злокачественными опухолями молочной железы.

Важным прогностическим фактором, влияющим на течение болезни, является физиологический период, в котором в данный момент находится женщина, в частности возраст и менструально-овариальная функция. У пациентов основной и контрольной групп изучались и сопоставлялись возрастные показатели. У больных метахронным раком исследовался возраст заболевания как первым, так и вторым раком, интервал между возникновением первого и второго рака. Изучалось состояние менструально-овариальной функции по отношению к возрасту больных, то есть физиологичность наступления менопаузы.

Течение заболевания во многом зависит не только от стадии процесса, но и от клиникоанатомической формы рака молочной железы. В нашем исследовании больные всех групп были распределены и изучены в зависимости от вышеуказанного фактора [3].

Больные были изучены с точки зрения сопутствующей патологии, отягощенной наследственности (генетической предрасположенности), то есть факторов риска по развитию первично-множественного рака молочной железы.

Всем наблюдавшимся нами 39 больным двусторонним синхронным и 87 больным двусторонним метахронным раком при выявлении первой и второй опухолей проводилось радикальное лечение в соответствии со стадией заболевания и общим состоянием больных [9] .

Важным прогностическим фактором, влияющим на течение болезни, является физиологический период, в котором в данный момент находится женщина, в частности возраст и менструально-овариальная функция. В исследуемую группу вошли пациентки в возрасте от 30 до 78 лет [10, 15].

При метахронном раке возраст наблюдавшихся нами больных при установлении первого рака составлял в среднем 48,5 лет, что на 9,1 года меньше среднего возраста заболевших одиночным раком молочной железы (p<0,01) -57,6 лет и на 2,1 года меньше возраста больных двусторонним синхронным раком 50,6 лет (p<0,001). Возраст больных метахронным раком при выявлении второй опухоли составлял в среднем 58,2 лет. Интервал между обнаружением первого и второго рака колебался в широких пределах - от 1 года до 25 лет. Однако чаще, у 38 (43,6%) больных второй рак молочной железы выявляли в сроки от 3 до 6 лет после обнаружения первого (p<0,05). Короткий интервал -от 1 года до 2 лет отмечен у 19 (23,8%) больных [19].

При анализе данных о состоянии менструально-овариальной функции видно, что если при метахронном раке первая опухоль молочной железы чаще возникает в предменопаузальном периоде 28 (32,2%) больных и ранней менопаузе 35 (40,2%) (p<0,05), то вторая опухоль чаще обнаруживается в менопаузе от 5 лет - 37 (42,5%) больных (p<0,05) и более - 17 (19,5%) (p<0,05). При синхронном раке у 25 женщин (64,1%) менструальная функция была сохранена, 9 (23,1%) пациенток находились в менопаузе до 5 лет, что позволяет говорить о том, что синхронный рак встречается чаще у женщин с активной менструально-овариальной функцией [4].

Увеличение доли пациенток с сохранной менструальной функцией в группе с синхронным раком обусловлено как молодым возрастом больных, так и тем, что в нее вошли менструирующие женщины старше 50 лет. С менструальной активностью были сопряжены большая распространенность и более агрессивное течение процесса.

Окончательное стадирование заболевания осуществлялось после гистологического исследования удаленной молочной железы и регионарных лимфоузлов. Во всех группах в большинстве случаев (73,5%, 78%, 64% и 75% соответственно) имел место инфильтрирующий протоковый рак, реже (18,4%, 19,5%, 20,5% и 21% соответственно) наблюдался инфильтративнодольковый рак, остальные гистологические формы встречались гораздо реже. Необходимо отметить, что все исследуемые группы были гистологически сопоставимы и достоверных отличий не имели [20].

Анализ данных показывает, что при метахронном раке стадия первой опухоли при ее выявлении была ниже, чем второй и ниже, чем у больных с односторонним раком. Так, если в момент выявления первой опухоли при двустороннем метахронном раке I и IIA стадии рака были установлены у 41 (47,1%) больных, IIIB -у 12 (13,9%), то при одностороннем раке I и IIA стадии выявлены у 30% (p<0,05), а IIIB - у 37% (p<0,01). Стадии первой и второй опухолей при метахронном раке у подавляющего числа больных были различны - у 72 (82,8%) человек. При выявлении первого очага рака у наблюдавшихся нами больных с метахронным процессом левая молочная железа была поражена у 56 (64,4%) пациентов, а правая - у 31 (35,6%) [18].

При синхронном раке молочных желез у большинства больных имел место распространенный процесс IIB, IIIA и IIIB стадий - у 33 (84,6%). Одинаковая стадия заболевания в обеих молочных железах была у 8 (20,5%) из 39 больных, у 31 (79,5%) больных стадии были различны [16].

Совокупность сведений, полученных при клиническом обследовании, позволила установить клинико-анатомические формы заболевания.

Подавляющее большинство пациенток с метахронным раком при выявлении первой опухоли имели узловую форму заболевания, из них: с вторичным отеком - 31 (35,6%) человек, без отека - 53 (60,5%), у 3-х пациенток (3,5%) была установлена отечно-инфильтративная форма рака, при выявлении второй опухоли узловую форму с вторичным отеком имели 37 (42,6%), без отека - 35 (40,2%), отечно-инфильтративную форму - 15 (17,2%) больных.

В группе с синхронным раком пациенты распределились следующим образом: узловая форма без вторичного отека - у 8 (20,5%) человек, с отеком - у 13 (33,3%), отечно-инфильтративная форма была у 18 (46,2%) больных.

В группе с одиночным раком узловая форма заболевания была зарегистрирована у 74 (74%) пациенток, из них у 39 (39%) сравнительно благоприятная форма без вторичного отека и 35 (35%) с отеком, отечно-инфильтративная форма была у 26 (26%) пациенток [14].

Таким образом, группа с синхронным раком была более неблагополучна в отношении прогноза по сравнению с группой больных метахронным и одиночным раком за счет преобладания в ней пациенток с узловой формой рака с вторичным отеком и отечно-инфильтративной формы рака.

Нами был проведен анализ сопутствующей патологии. Заболевания женских половых органов имели 11 (28,2%) больных синхронным и 22 (25,3%) больные метахронным раком. Это - миома матки, кисты яичников, железистокистозная гиперплазия эндометрия. В анамнезе как у больных метахронным, так и синхронным раком встречались такие заболевания, как вирусный гепатит В, сахарный диабет, полиомиелит. Вышеперечисленные патологии не имели достоверных отличий от одиночного рака молочной железы [13].

Обращает на себя внимание то, что практически у всех пациенток старше 60 лет как с синхронным, так и с метахронным раком в течение 5 лет и более была артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца различной степени выраженности: соответственно - у 4 (10,2%) и 24 (27,6%).

У 21 (53,9%) больной синхронным и 40 (46%) больных метахронным раком молочной железы имелись родственники первой степени родства, болевшие злокачественными новообразованиями молочной железы, в то время как при одиночном раке отягощенная наследственность наблюдалась только у 18 (18%) пациенток (р<0,001), то есть более чем в два раза чаще [11].

В исследуемых группах 11 (28,2%) больных синхронным и 17 (19,5%) больных метахронным раком в течение длительного времени (более 10 лет) принимали оральные контрацептивы, по сравнению с 11 (11%) больными одиночным раком (p<0,02). Вышеизложенное позволяет сделать вывод о весомой доле генетической предрасположенности и гормональных нарушений в организме женщины в развитии первично -множественных злокачественных опухолей молочной железы.

Всем больным проводилось лечение в соответствии со стадией заболевания. Необходимо отметить, что мы не установили прямой зависимости возможности развития первичномножественного метахронного рака от метода лечения при возникновении рака первой молочной железы. Степень распространенности опухолевого процесса у 32 (36,8%) больных метахронным раком при первой опухоли, у 50 (57,5%) больных метахронным раком при второй опухоли и у 23 (59%) больных синхронным раком продиктовала необходимость начать лечение с системной полихимиотерапии. 23 (59%) больным с синхронным раком молочных желез химиопрепараты вводились на аутокрови, то есть лечение началось с неоадъювантной аутогемохимиотерапии [5].

Важным показателем эффективности лечения является общая 3-х и 5-летняя выживаемость. Нами были проанализированы вышеуказанные показатели в исследуемых группах. Выживаемость больных при метахронном раке определяли после первой и второй опухолей отдельно, при синхронном раке - по более высокой стадии рака в одной из желез [1].

Результаты лечения первой и второй опухолей при метахронном раке существенно отличаются друг от друга, так после лечения первой опухоли всех стадий в сроки 3 и 5 лет выживаемость была вполне удовлетворительной и даже лучше, чем у больных с односторонним раком молочной железы и составила соответственно 93,1% и 88,5%, по сравнению с 88% и 68% при одиночном (р<0,001). После лечения второй опухоли при метахронном раке как 3-х, так и 5летняя выживаемость была значительно хуже, чем после лечения первой опухоли и составили 62,1% и 44,8%, что меньше выживаемости после лечения первой опухоли на 31% и 43,7% соответственно (р<0,001).

После лечения больных синхронным раком 3-летняя выживаемость составила 82,1%, что на 11% ниже 3-летней выживаемости после лечения первой опухоли при метахронном раке и на 5,1% ниже 3-летней выживаемости при одиночном раке. Пятилетняя выживаемость составила 64,1%, что на 24,4% ниже пятилетней выживаемости после лечения первой опухоли при метахронном раке и на 3,9% ниже пятилетней выживаемости при одиночном раке. Таким образом, первичномножественный рак является тяжелым заболеванием, требующим своевременного и адекватного лечения [17].

В работе проанализирована активность гидролитической системы ткани злокачественных опухолей молочной железы и их перифокальной зоны при синхронном, метахронном и одиночном раке.

В исследовании получено, что активность показателей ограниченного протеолиза по убывающей располагалась следующим образом: одиночная опухоль ^ синхронные опухоли ^ метахронная опухоль.

Так же была изучена активность гидролитических процессов в перифокальной зоне опухоли. Оказалось, что при различных вариантах течения заболевания имеются определенные отличия в функционировании гидролитической системы, как в самой опухоли, так и в её перифокальной зоне. Так при синхронном раке активность протеолитических процессов в ткани значительно превосходит уровень ограниченного протеолиза в окружающей опухоль ткани молочной железы [2].

В такой ситуации целесообразно ожидать агрессию злокачественных новообразований в сторону перифокальной зоны с возможным повреждением поверхностных структур и рецеп- торного аппарата клеточных мембран, выбросом в кровяное русло значительного количества антигенного материала и блокированием образованными иммунными комплексами эффекторного звена иммунной системы.

При метахронных опухолях активность протеолиза в перифокальной зоне опухоли значительно превосходит таковую в ткани самой неоплазмы, т.е. создается впечатление, что окружающие ткани молочной железы пытаются ограничить рост злокачественной опухоли, презентуя антигены опухоли иммунокомпетентным клеткам в ткани, прилежащей к злокачественной опухоли [6].

И, наконец, при одиночной форме роста злокачественной опухоли молочной железы уровень ограниченного протеолиза уравновешен между тканью злокачественной опухоли и её перифокальной зоной, то есть эту форму роста можно рассматривать как наиболее сложную для распознания эффекторными клетками иммунной системы.

В работе была исследована активность свободнорадикальных процессов в образцах ткани опухоли молочной железы при различных вариантах злокачественного процесса, а также соответствующей перифокальной зоны.

В ткани опухоли молочной железы вне зависимости от варианта ее роста свободнорадикальные процессы были репрессированы, что подтверждалось снижением уровня содержания продуктов перекисного окисления липидов, происходящем на фоне нарушения в работе антиокис-лительных ферментов, повышенной способности мембран ткани опухоли к окислению за счет неравномерного снижения уровня витаминов А и Е. Различия касались только уровня и соотношения сульфгидрильных групп белков и низкомолекулярных тиолов, а также соотношения активности каталазы в опухоли и ее перифокальной зоне, что позволило прогнозировать развитие второй метахронной опухоли.

Значение нарушений центральных и периферических звеньев нейроэндокринной системы при онкопатологии не вызывает сомнений, вместе с тем роль диффузной эндокринной системы в развитии злокачественного процесса остается малоизученной, поэтому, в нашем исследовании было проведено сравнительное изучение показателей аминэргической системы в опухоли и перифокальной зоне больных одиночным и первично-множественным раком молочных желез и у больных с узловой формой мастопатии. Учитывая, что в данном случае имеет место латерализа- ция опухолевого процесса, активность ферментов и биологически активных веществ в тканях определяли с учетом право- или левосторонней локализации опухоли [12].

У больных раком определяли также гормональный статус - экскрецию с мочой эстрогенов и метаболита мелатонина - 6 - сульфатоксимелатонина. Циркадианную ритмичность 6-СОМ в светлый (с 8-20 ч.) и темный (с 20-8 ч.) периоды суток. Прежде всего, обращает на себя внимание высокая активность моноаминоксидазы и относительно низкая диаминоксидазы в левой молочной по сравнению с правой. Такая картина ферментативного статуса характерна только для больных первично-множественным раком.

Очень низкие значения ферментативного уровня диаминоксидазы были установлены в опухоли больных основной группы вне зависимости от право- или левосторонней локализации злокачественного образования. Учитывая тот факт, что диаминоксидаза является ингибитором пролиферации, резкое падение названного фермента является неблагоприятным фактором течения злокачественного процесса.

Оценка эстрогенного статуса больных первично-множественным раком позволила установить повышение экскреции эстрона в 2,3 раза по сравнению со здоровыми лицами и в 2,1 раза по сравнению с больными одиночным раком. Отмечено резкое снижение содержания эстриола у больных первично-множественным раком по отношению к здоровым - в 11,8 раза, по отношению к одиночному раку - в 10,7 раза (р<0,001).

Таким образом, ведущей особенностью у больных первично-множественным раком является снижение активности диаминоксидазы в опухолях обеих молочных желез в 5 и более раз и нарушение баланса женских половых гормонов, что констатирует отсутствие защитного антиканцерогенного фактора и инициацию гормонального канцерогенеза.

Нами было проведено сопоставление количественных и функциональных параметров клеточного иммунитета у больных при первичномножественном и одиночном раке молочной железы [7].

Все исследуемые количественные и функциональные показатели у больных первично - множественным раком, кроме функциональной активности макрофагов, были статистически достоверно ниже, чем у больных с одиночными опухолями. Отмечено также снижение уровня цитотоксических клеток (CD8+ и БГЛ) по сравнению с нормой, что не выявлено при одиночном раке молочной железы. Анализ исследуемых параметров при синхронных и метахронных первичномножественных опухолях показал некоторые различия у больных этих групп. В частности, oб-щее содержание Т-лимфоцитов у больных метахронным раком было снижено преимущественно за счет угнетения СD4+ клеток, а при синхронном – как СD4+, так и СD8+ клеток; в обеих группах были снижены все функциональные показатели, а также абсолютный уровень В-лимфоцитов. Таким образом, многие показатели иммунного статуса у больных первичномножественным раком молочной железы ниже, чем при одиночном; при этом у больных с синхронным часть из них ниже, чем при метахронном, что говорит о более глубоком угнетении иммунного статуса.

На основании анализа клинического материала, клинико-лабораторного исследования определены факторы риска возникновения первичномножественного рака молочной железы:

• 1.    Генетическая предрасположенность, т.е. наличие родственников 1-й степени родства болевшими злокачественными новообразованиями молочной железы.

• 2.    Имеющийся в анамнезе длительный прием оральных контрацептивов.

• 3.    Молодой возраст больных при заболевании раком молочной железы.

• 4.    Соотношение активности каталазы в опухоли и её перифокальной зоне равное 1,1 ± 0,2 при заболевании раком молочной железы.

• 5.    Снижение активности диаминоксидазы в ткани опухоли в 5 и более раз по сравнению с одиночным раком.

• 6.    Снижение экскреции эстриола по сравнению с одиночным раком более чем в 10 раз.

• 7.    Выраженное угнетение иммунного статуса по абсолютным показателям при заболевании раком молочной железы.