Первые результаты комплексного лечения центральной серозной хориоретинопатии с использованием субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия длиной волны 577 нм и инъекциями тромбоцитарной аутоплазмы

• ¹В ведение. Центральная серозная хориоретино-патия (ЦСХР) — хроническое заболевание, характеризующееся идиопатической серозной нейросенсорной отслойкой сетчатки и/или отслойкой пигментного эпителия сетчатки (ПЭC), чаще всего ограниченной макулой и связанной с нарушением барьерных, транспортных, насосных и цитокиновых функций ПЭC, повышенной проницаемостью мембраны Бруха и утечкой жидкости из хориокапилляров с использованием ПЭC в субретинальное пространство [1–9]. ЦСХР имеет тенденцию к увеличению среди молодого трудоспособного населения и пожилых людей и занимает 4-е место среди заболеваний глаз, а также часто выявляется среди мужчин [1, 10–11]. Для ЦСХР характерно самоизлечение и рецидивиро-вание в 30% случаев, а также риск перехода в хроническую форму ЦСХР с развитием более тяжелых дегенеративных изменений сетчатки [12]. Отсутствие общего понимания этиологии и патогенеза ЦСХР не позволяет в полной мере достичь эффективности лечебных мероприятий при данной патологии традиционными методами лечения, не допустить рецидива [13–16]. Применение лазерной техники в лечении сосудистых заболеваний глазного дна (диабетическая ретинопатия, тромбоз вен сетчатки, ЦСХР, ма-кулопатия, макулярная дегенерация) способствует снижению выраженности патологического процесса, стабилизации и улучшению зрительной функции [17–19]. Одним из вариантов лазерного воздействия в случае ЦСХР, направленного на снижение повреждающего эффекта, стала разработка технологии субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия (СМИЛВ). Однако даже после курса СМИЛВ наблюдались рецидив точки фильтрации и отслойка сенсорного нейроэпителия сетчатки [20]. Мы предположили, что комбинация СМИЛВ с аутологичной тромбоцитарной (обогащенной тромбоцитами) плазмой (ТП) может обеспечить лучший терапевтический эффект у пациентов с острой ЦСХР, способствуя поглощению субретинальной жидкости.

Цель: сравнить эффекты комбинации субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия с инъекциями аутологичной тромбоцитарной плазмы в область крыловидно-небной ямки на стороне поражения с эффектом только СМИЛВ при центральной серозной хориоретинопатии.

Материал и методы. Шестьдесят пациентов обеих полов и старше 28 лет с диагнозом острой ЦСХР были включены в исследование в сентябре 2016 г. — мае 2017 г. Все участники подписали письменное информированное согласие до начала исследования. ЦСХР диагностировали на основании следующих показаний: нарушение зрительной функции в те-

чение 2–3 месяцев (искажение видимого объекта, снижение остроты зрения (ОЗ), появление пятен перед глазами); наличие серозной отслойки нейроэпителия и/или пигментного эпителия имело четкую круглую или овальную форму и небольшие размеры в макулярной области; отсутствие макулярного рефлекса (по данным биомикроскопии); наличие серозной отслойки сетчатки с определением топографии и высоты отслойки ПЭС (по данным оптической когерентной томографии — ОКТ); отсутствие неоваскуляризации (по данным ОКТ-ангиографии); наличие точечной фильтрации по крайней мере одной, в виде «дыма из трубы» или диффузной инфильтрации с определением местоположения точек фильтрации (фовеолярного, парафовеального, экстраполярного) по данным флуоресцеиновой ангиографии (ФАГ). Критерием включения пациентов в исследование служило отсутствие ранее консервативного и лазерного лечения. Критерии исключения: наличие у больных острых и обостренных хронических воспалительных заболеваний органов, в том числе органа зрения; диабетическая ретинопатия; неоваскулярная глаукома; увеиты различной этиологии и локализации; тотальный гемофтальм; аутоиммунные и опухолевые процессы любой локализации; наличие тяжелых нарушений системы гемостаза; вирусные гепатиты В и С; ВИЧ-инфекция; психические заболевания; наличие алкогольной и наркотической зависимости; наличие беременности, грудного вскармливания новорожденных.

Пациенты были разделены на две группы: группу СМИЛВ, в которой выполнялось только СМИЛВ, и группу СМИЛВ+ТП, получившую СМИЛВ и инъекции ТП в область крыловидно-небной ямки на стороне поражения глаз. СМИЛВ проводили на лазерной установке Supra 577 нм (Quantel Medical, Франция) по всей площади макулярного отека после местной анестезии инокаином (0,4% раствор оксибупрокаи-на, Promed Exports, Индия) с использованием пан-фундус-линзы Volk.

В обеих группах использовался следующий протокол СМИЛВ: диаметр пятна 100 мкм, длительность импульса 20 мкс, скважность 5%, длительность пачки импульсов 100 мкс, интервал между импульсами 1000 мкс. Энергия лазерного излучения подбиралась индивидуально для каждого пациента в зависимости от высоты отека и степени пигментации глазного дна. Для этого полученный коагулят тестировали в режиме sup/scan для определения подпорогового режима лазерного воздействия, который заключается в следующем: вдоль сосудистых аркад выделяют участок сетчатки, на который в режиме одиночного импульса наносят тестовый коагулят 1-й степени с последующим уменьшением мощности до исчезновения коагулята и определения подпорогового значения лазерного воздействия. Аппликации наносятся на всю область отека по типу «покраски». ТП вводили через 72 часа,

3 инъекции в область крыловидно-небной ямки на стороне поражения глаз, с интервалом между инъекциями 72 часа. Первая точка исследования эффекта лечения была на 7-е сутки для исследования уровней цитокинов в слезной жидкости. ОЗ оценивали согласно Международной стандартной логарифмической диаграмме остроты зрения. Все пациенты прошли ОКТ (Optovue, США). ФАГ глаз проводили на приборе Zeiss Visucam 500 (Германия). Состояние макулы оценивали с помощью микропериметра глазного дна MAIA (Center Vue, Италия), позволяющего оценить порог чувствительности, расположение точки фиксации и стабильность фиксации. ТП готовили из аутологичной венозной крови центрифугированием при 3700–3800 оборотах в минуту в течение 6–7 минут.

В обеих исследуемых группах определяли уровни в слезной жидкости IL-4, IL-6 и IL-17A.

Предварительный расчет размера выборки не проводился. Статистическая обработка данных проводилась в программе Statistica 10 (StatSoft, США). Нормальность распределения данных определялась по w-критерию Шапиро–Уилка; центральная тенденция и показатели рассеяния описывались медианой (Me), нижним (Q1) и верхним (Q3) квартилями; статистическая значимость различий проверялась по U-критерию Манна–Уитни и принималась при значении p≤0,05. Для сравнения частотных характеристик использовали χ2 со степенью свободы =1,0. Дисперсионный анализ (ANOVA) использовался для сравнения данных двух групп с разными периодами времени. Наличие взаимосвязей между исследуемыми параметрами оценивали с помощью ранговой корреляции Спирмена (Rs).

Результаты.

Эффект влияния сочетания СМИЛВ и инъекций ТП при ЦСХР на показатели функций глаз. Лечение СМИЛВ проведено на 68 глазах у 60 пациентов (52 мужчины/58 глаз и 8 женщин/10 глаз; средний возраст 42,6 года в группе СМИЛВ и 43,7 года в группе СМИЛВ+ТП) с соотношением мужчин и женщин около 5:1/7,5:1. Существенных различий в длительности симптомов ЦСХ между группами не выявлено. Офтальмологические характеристики пациентов с острой ЦСХР, получавших лечение только СМИЛВ и комбинацией СМИЛВ+ТП, обобщены в таблице.

Наиболее скорректированная острота зрения (0,0 LogMAR) спустя 12 месяцев после лечения была восстановлена у 20% больных с острой ЦСХ после курса лечения СМИЛВ и у 50% после курса СМИЛВ+ТП (χ2=5,9; p=0,015). Дополнительное введение аутологичной ТП пациентам с ЦСХР способствует уменьшению толщины макулы в сравнении

Офтальмологическая характеристика больных, пролеченных СМИЛВ и комбинацией СМИЛВ+ТП, до и после лечения (Me; Q1-Q3)

Параметры Способ лечения ЦСХР СМИЛВ СМИЛВ+ТП Наиболее скорректированная острота зрения (LogMAR) Исходно 0,15 (0,05–0,2) 0,1 (0,05–0,35) Через 1 месяц 0,1 (0,05–0,15) 0,05 (0,0–0,1) * Через 3 месяца 0,1 (0,05–0,15) 0,05 (0,0–0,1) * Через 6 месяцев 0,1 (0,05–0,15) 0,05 (0,0–0,1) * Через 12 месяцев 0,1 (0,05–0,15) 0,025 (0,0–0,1) * Толщина центрального отдела макулы, мкм Исходно 342,5 (330,0–355,0) 346,5 (325,0–387,0) Через 1 месяц 290,0 (263,0–310,0) 247,0 (235,0–267,0) ** Через 3 месяца 285,0 (260,0–305,0) 242,5 (230,0–265,0) ** Через 6 месяцев 277,5 (250,0–305,0) 241,5 (230,0–250,0) ** Через 12 месяцев 274,0 (250,0–293,0) 238,5 (227,0–247,0) ** Высота отслойки нейроэпителия сетчатки, мкм Исходно 85,0 (70,0–110,0) 117,5 (85,0–160,0) Через 1 месяц 8,5 (0,0–10,0) 0,0 (0,0–0,0) Через 3 месяца 0,0 (0,0–5,0) 0,0 (0,0–0,0) Через 6 месяцев 0,0 (0,0–0,0) 0,0 (0,0–0,0) Через 12 месяцев 0,0 (0,0–0,0) 0,0 (0,0–0,0) Светочувствительность центральной зоны сетчатки, дБ Исходно 21,0 (21,0–22,0) 21,0 (20,0–22,0) Через 1 месяц 23,0 (23,0–24,0) 26,0 (25,0–27,0) ** Через 3 месяца 23,0 (23,0–24,0) 26,0 (25,0–27,0) ** Через 6 месяцев 24,0 (23,0–25,0) 26,0 (25,0–27,0) ** Через 12 месяцев 24,0 (22,0–24,0) 27,0 (26,0–28,0) ** П р и м е ч а н и е . *p<0,05 в сравнении с СМИЛВ группой по U-критерию Манна–Уитни; ** — p<0,01 в сравнении с СМИЛВ группой по U-критерию Манна–Уитни. с группой пациентов, получивших лечение только СМИЛВ (p<0,01), в то время как никаких существенных различий по высоте отслойки нейроэпителия сетчатки спустя 12 месяцев после лечения между группами не установлено, но наблюдалась тенденция к более раннему уменьшению высоты отслойки нейроэпителия сетчатки глаз в группе больных, получивших лечение СМИЛВ+ТП, уже спустя 1 месяц после лечения в сравнении с группой СМИЛВ (медиана =0,0 мкм для группы СМИЛВ+ТП, и медиана =8,5 мкм для группы СМИЛВ; p>0,05). Кроме этого, сочетание СМИЛВ с инъекциями ТП значимо улучшало светочувствительность центральной зоны сетчатки глаз по сравнению с аналогичным показателем в группе СМИЛВ (p<0,01).

В 3 случаях (в 10% наблюдений) после курса СМИЛВ был рецидив протекания жидкости спустя 6 месяцев. В 1 случае в группе СМИЛВ спустя 3 месяца после лечения не выявлено прилегания нейроэпителия сетчатки глаза, после повторного лечения с комбинацией инъекциями ТП достигнуто прилегание нейроэпителия и восстановление макулярного профиля уже через 1 месяц после лечения.

Эффект влияния сочетания СМИЛВ и инъекций ТП при ЦСХР на уровни цитокинов в слезной жидкости. Проанализированы уровни цитокинов в слезной жидкости пациентов с ЦСХР до и спустя 7 дней после лечения. Не обнаружено существенных различий между уровнями цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-17А) в слезной жидкости больных ЦСХР (p>0,05). В то же время выявлены существенные различия уровней содержания цитокинов в слезной жидкости у пациентов с ЦСХР спустя 7 суток после лечения (p<0,05). Исходные уровни ИЛ-4 в слезной жидкости пациентов взаимосвязаны с исходным уровнем ИЛ-6 и ИЛ-17А (r=0,87 и r=0,79; p<0,05 в группе СМИЛВ; r=0,96 и r=0,92; p<0,05 в группе СМИЛВ+ТП соответственно). Более того, исходные уровни ИЛ-6 в слезной жидкости пациентов с ЦСХР сопряжены с уровнями ИЛ-17А (r=0,75 и r=0,88; p<0,05 в группах СМИЛВ и СМИЛВ+ТП соответственно). После лечения (на 7-е сутки) уровни ИЛ-6 в слезной жидкости пациентов с ЦСХР, получивших лечение СМИЛВ, сопряжены с уровнями ИЛ-17А (r=0,93; p<0,05), тогда как в группе СМИЛВ+ТП уровни ИЛ-4 в слезной жидкости спустя 7 суток после лечения взаимосвязаны с уровнями ИЛ-6 (r=0,80; p<0,05), а уровни ИЛ-6 с уровнями ИЛ-17А (r=0,68; p<0,05).

Нами выявлены также взаимосвязи уровней ИЛ-4 в слезной жидкости пациентов с ЦСХР, получивших лечение только СМИЛВ, с толщиной макулы (r=–0,82; r=–0,77; r=–0,76 и r=–0,76; p<0,05 до лечения, спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев соответственно), тогда как исходные уровни ИЛ-17А в слезной жидкости сопряжены только с исходным значением толщины макулы (r=–0,84, p<0,05).

Кроме этого, уровни ИЛ-4 в слезной жидкости спустя 7 суток после лечения в группе СМИЛВ взаимозависимы с чувствительностью центральной зоны сетчатки (r=0,80; p<0,05) и толщиной отслойки нейроэпителия (r=0,76; p<0,05) спустя 1 месяц после лечения. В группе пациентов ЦСХР, получивших лечение СМИЛВ+ТП, уровни ИЛ-4 в слезной жидкости сопряжены с показателем наилучшей коррекции остроты зрения через 1 и 3 месяца после лечения (LogMAR) (r=0,65; p<0,05).

Обсуждение. В данном исследовании показана эффективность комбинации СМИЛВ с инъекциями аутологичной ТП в область крыловидно-небной ямки на стороне поражения глаз у пациентов с острой ЦСХ. Показано, что в обеих группах больных у мужчин преобладает частота развития ЦСХР (5:1 и 7,5:1 в группе СМИЛВ и СМИЛВ+ТП соответственно). О большей частоте выявления ЦСХР среди мужчин сообщается в работах зарубежных авторов [1, 10]. Часто серозная отслойка сетчатки при острой ЦСХР может самопроизвольно регрессировать без какого-либо лечения, но у 30% пациентов ЦСХР наблюдается рецидив протекания жидкости и повышенный риск перехода в хроническую форму ЦСХР с более выраженными нарушениями функций глаза [12]. СМИЛВ является перспективной технологией лечения ЦСХР, так как в меньшей степени повреждает сетчатку глаза [19]. Однако при лечении СМИЛВ не всегда удается достичь хороших терапевтических результатов, и у части больных с острой ЦСХР наблюдается рецидив, что требует повторных курсов СМИЛВ. В нашем исследовании мы наблюдали рецидив ЦСХР у больных в группе СМИЛВ в 3 случаях и в 1 случае не выявлено прилегания нейроэпителия, тогда как дополнительный курс терапии аутологичной ТП устранял эти недостатки лечения только СМИЛВ.

В литературе описана терапевтическая эффективность аутологичной ТП при сухом глазе [21–22], дефектах эпителия роговицы [23], ожогах глаз [24], РТПХ глаз [25]. Мы впервые исследовали терапевтический эффект комбинации СМИЛВ с инъекциями ТП при острой ЦСХР по сравнению с лечением только СМИЛВ. Комбинация СМИЛВ с инъекциями ТП приводит к более выраженному восстановлению ОЗ (LogMAR BCVA), наилучшей корректировке остроты зрения и светочувствительности, уменьшению толщины отека макулы и отслойки нейроэпителия по сравнению со СМИЛВ. Предполагается, что достигнутые терапевтические результаты являются следствием комплексного влияния биологически активных соединений (цитокинов, факторов роста) на улучшение параметров микроциркуляции в глазах, что может способствовать ускорению оттока субретинальной жидкости из серозной отслойки сетчатки.

Цитокины, факторы роста и хемокины, молекулы с плейотропным действием, продуцируемые несколькими типами клеток, участвуют в воспалительной реакции. Цитокины присутствуют в слезной жидкости и играют ключевую роль в функции склеры глаза, в частности в антимикробной защите, заживлении ран и иммунном ответе, а также принимают участие в патогенезе многих заболеваний глаз [26–28]. В нашем исследовании мы оценили уровень в слезной жидкости ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-17A как маркер целесообразности инъекций ТП у пациентов с ЦСХ. Мы показали, что инъекции ТП способствовали повышению уровней ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-17A в слезной жидкости по сравнению с пациентами, получавшими лечение только СМИЛВ, тогда как баланс между про-воспалительными и противовоспалительными цитокинами в слезной жидкости остается стабильным. Считаем, что повышение уровней цитокинов в слезной жидкости у пациентов ЦСХР после СМИЛВ+ТП не может существенно сдвинуть течение патологического процесса в сторону обострения и, скорее всего, усиливает процессы репарации/регенерации в сетчатке. Показано, что повышен уровень ИЛ-8 в водной среде у пациентов с ЦСХР, в то время как плазменные уровни ИЛ-8 не отличались от контрольной группы (пациенты с катарактой) [29]. Выявлено, что ИЛ-6 и ИЛ-8 были подавлены у пациентов с хронической формой ЦСХР в сравнении пациентами с острой формой ЦСХР [30]. Вместе с тем не обнаружено различий в уровнях ИЛ-6 и ИЛ-8 в водянистой влаге пациентов ЦСХР по сравнению с пациентами с катарактой [28].

Заключение. Основываясь на офтальмологических данных, представленных в настоящем исследовании, можно резюмировать следующее: сочетание субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия длиной волны 577 нм с инъекцией аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы в область крыловидно-небной ямки на стороне поражения глаза является безопасным и терапевтически эффективным способом лечения острой формы центральной серозной хориоретинопатии.