Первый опыт применения локальной гипертермии в комбинированном лечении операбельного немелкоклеточного рака легких

Рак легкого на протяжении последних десятилетий в России занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности [6]. Основным и единственно радикальным методом лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) остается хирургический, который максимально эффективен на ранних стадиях заболевания. Однако большинство пациентов (60–70 %) на момент установления диагноза имеют местнораспространенный опухолевый процесс, что требует применения комбинированных методов лечения, включающих рациональное сочетание хирургического, лучевого и/или лекарственного противоопухолевого воздействия [2, 3, 5, 9, 15].

Лучевая терапия (ЛТ) на предоперационном этапе позволяет перевести местнораспространенную опухоль в резектабельное состояние, а также уменьшить риск имплантационного, лимфогенного и гематогенного метастазирования при операционном воздействии. Необходимо отметить, что с помощью традиционных методик облучения, в частности дистанционной лучевой терапии в режиме обычного фракционирования, в большинстве случаев нельзя добиться эрадикации болезни и прироста выживаемости больных НМРЛ [4].

В связи с этим в последние годы активно проводится изучение нестандартных режимов фрак- ционирования дозы облучения, учитывающих клеточную кинетику. При лучевой терапии НМРЛ режимы гиперфракционирования с дневным дроблением дозы значимо превосходят традиционное фракционирование по показателям частоты полных регрессий и выживаемости, а также позволяют сократить сроки облучения и снизить частоту поздних лучевых осложнений [1, 8]. Обнадеживающие результаты получены в крупном рандомизированном исследовании, в котором было показано преимущество предоперационной лучевой терапии в режиме гипер- и динамического фракционирования по сравнению с послеоперационной ЛТ и хирургическим лечением: 3-летняя общая выживаемость составила 45 % против 34 % и 37 % соответственно [13].

При проведении предоперационной лучевой терапии использование цитостатиков в качестве индукционной химиотерапии позволяет достичь более высоких показателей объективного ответа (55,2–76,9 %), в том числе по лимфоузлам средостения (45 %), включая полную патоморфологиче-скую регрессию опухолевого процесса (27–34,6 %) [11, 18], не увеличивая при этом уровень послеоперационной летальности (3,4 %) [14]. Однако при назначении предоперационной лучевой терапии до настоящего времени не существует еди-

ного мнения о режиме фракционирования и дозе облучения, которая значительно варьирует – от 42 до 60 Гр, а химиотерапия, состоящая в основном из дуплетов на основе препаратов платины, демонстрирует различную эффективность.

В связи с этим в последние годы для повышения эффективности как лучевой терапии, так и химиотерапии широко используется общепризнанный модификатор биологических реакций – локальная гипертермия [4, 7]. По данным многочисленных рандомизированных исследований [10, 12, 16], сочетанное применение химиолучевой терапии и гипертермии у больных неоперабельным НМРЛ позволило добиться статистически значимого увеличения объективного ответа и общей выживаемости. Однако в мировой литературе отсутствуют данные об использовании предоперационной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии в рамках комбинированного лечения операбельного НМРЛ.

Целью исследования явился предварительный анализ результатов комбинированного лечения операбельного НМРЛ, включающего предоперационную химиолучевую терапию на фоне локальной гипертермии и радикальную операцию.

Материал и методы

В торакоабдоминальном отделении Томского НИИ онкологии с 2014 г. начато исследование по использованию локальной гипертермии в сочетании с предоперационной химиолучевой терапией у операбельных больных НМРЛ II–III стадий. В рамках клинической апробации комбинированное лечение проведено 5 больным c морфологически верифицированным диагнозом НМРЛ. Распределение больных по полу: мужчины – 4 (80 %), женщина – 1 (20 %). Средний возраст составил 57,3 года. Во всех случаях наблюдался периферический рак. Плоскоклеточный рак диагностирован у 3 (60 %), аденокарцинома – у 2 (40 %) больных. Распределение по системе TNM (7-е издание, 2009): IIIА стадия (T2N2M0, T3N1–2M0) – 4 (80 %), IIIВ стадия (T4N1M0) – 1 (20 %).

На первом этапе комбинированного лечения больным проводилась предоперационная лучевая терапия на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ (Канада) в режиме гиперфракционирования 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до суммарной очаговой дозы 40 Гр параллельно с двумя курсами химиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1-й день, карбоплатин – расчет дозы по AUC 6 в/в 1-й день (интервал между курсами химиотерапии – 3 нед). Сеансы локальной гипертермии проводились на аппарате Celsius TCS (Германии), 2 раза в неделю, всего 10 сеансов, за 2 ч до облучения или непосредственно сразу после введения химиопрепаратов в течение 45–60 мин при температуре 41–43°С.

Непосредственная эффективность предоперационной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии оценивалась с помощью шкалы RECIST. Токсичность химиотерапии изучалась по шкале NCI CTC, лучевой терапии – по шкале RTOG/EORTC (1995).

Через 3 нед после окончания предоперационной химиолучевой терапии вторым этапом комбинированного лечения выполнялась радикальная операция. Объем оперативных вмешательств: лобэктомии – 4 (80 %), пневмонэктомия – 1 (20 %).

После удаления макропрепарата материал подвергался стандартному гистологическому исследованию и морфологической оценке степени лечебного патоморфоза (ЛП). Степень ЛП оценивалась согласно общепринятой классификации ВОЗ.

Для статистического анализа полученных данных применялись стандартные методы медикобиологической статистики с использованием пакета программ «Statistica for Windows» (версия 6.0).

Результаты и обсуждение

Непосредственная общая эффективность предоперационной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии была достаточно высокой и составила 80 %, включая частичную регрессию – 3 (60 %) и полную регрессию – 1 (20 %) наблюдение. Стабилизация опухолевого процесса зафиксирована в 1 (20 %) случае, прогрессирования не было.

Основными видами токсичности проводимой химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин явились артралгия/миалгия и алопеция, которые развились у 3 (60 %) больных. Гематологическая токсичность в основном проявлялась лейкопенией – 2 (40 %) и тромбоцитопенией – 1 (20 %). Во всех случаях развившихся осложнений выраженность симптомов соответствовала I степени. Необходимо отметить, что осложнения химиотерапии носили кратковременный, нестойкий характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии.

Лучевую терапию больные переносили удовлетворительно. Из числа общих лучевых реакций и осложнений наиболее часто встречалась слабость и снижение аппетита – по 1 (20 %) случаю. Эти явления купировались самостоятельно без назначения специального лечения. Проявлений лучевого пневмонита, эзофагита, а также лучевых реакций со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксировано не было.

В целом анализ результатов одновременной химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии показал высокую непосредственную эффективность при отсутствии негативных побочных реакций по сравнению с показателями предоперационной химиотерапии [17]. При проведении локальной гипертермии ни в одном случае не было отмечено непереносимости или дискомфорта в зоне теплового воздействия, а также увеличения сроков предоперационного лечения.

В связи с тем, что на предоперационном этапе проводилась одновременная химиолучевая терапия на фоне локальной гипертермии, особое внимание уделялось особенностям течения ин-тра- и послеоперационного периода. Несмотря на многокомпонентное предоперационное лечение, радикальные операции в запланированном объеме удалось провести всем больным, при этом интраоперационных осложнений зафиксировано не было. При анализе послеоперационного периода установлено, что в случае резекции легкого экссудация из плевральной полости наблюдалась, как правило, в течение 3 сут. Клеточный состав экссудата после пневмонэктомии на протяжении 3 нед имел геморрагический характер, снижение числа лейкоцитов с 10–30 клеток в поле зрения до нормальных показателей происходило к концу 2-й нед. В анализах крови и мочи особенностей не отмечено. Из осложнений хирургического лечения в 1 случае выявлена послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого, которая развилась у больного с исходной хронической обструктивной болезнью легких II степени. На фоне проводимой консервативной терапии воспалительные явления в легком были купированы. Послеоперационной летальности не было.

По данным гистологического исследования операционного материала у 2 больных зафиксирован лечебный патоморфоз III степени, у 2 – II степени и у одного больного – I степени. Период