Планируемое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование II фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка

Неоадъювантная химиолучевая терапия (НАХТ) является относительно новым и наименее исследованным методом лечения, привлекающим к себе все большее внимание, преимущественно за рубежом. Цели неоадъювантной терапии состоят в максимально раннем начале системной терапии для уничтожения микрометастазов и циркулирующих в крови опухолевых комплексов; повреждении первичной опухоли и регионарных метастазов («downstaging», «downsizing»); увеличении процента выполнения радикальных операций (R0). В России имеются единичные публикации по применению неоадъювантной химиолучевой терапии в комбинации с расширенными оперативными вмешательствами [3-5]. В зарубежной литературе опубликованы результаты ряда клинических исследований в рамках I–II фаз [6, 9, 11–13, 15, 17, 20, 21], в которых показано, что неоадъювантная химиолучевая терапия хорошо переносится больными и может быть успешно завершена в 95–100 % случаев; НАХТ приводит к высокой частоте объективного ответа опухоли, в том числе к полной морфологической регрессии в 11–26 %; способствует достоверному увеличению числа радикальных (R0) операций. Авторами было показано также достоверное увеличение выживаемости у «респондентов»; при полной морфологической регрессии 5-летняя выживаемость достигает 80 % и более [10]. По данным многофакторного анализа было показано, что патоморфологическая стадия после проведенной неоадъювантной терапии (ypTNM) является независимым фактором благоприятного прогноза, превышающим по статистической значимости исходную клиническую стадию (сTNM). Несмотря на полученные благоприятные результаты, для того чтобы планировать проведение крупных исследований III фазы, необходимо подтвердить безопасность и эффективность метода в рамках многоцентровых рандомизированных исследований, которых до настоящего времени проведено не было.

Материал и методы

Дизайн и цели исследования

Планируемое исследование является многоцентровым рандомизированным клиническим исследованием II фазы. Больным первой (основной) группы будет проведено следующее лечение: неоадъювантная химиолучевая терапия (СОД 46 Гр за 23 фракции на фоне модифицированного режима химиотерапии CapOX) с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией. Больным второй (контрольной) группы будут выполнены гастрэктомия D2 и адъювантная химиотерапия.

Центральная рандомизация будет проводиться до начала лечения. Исследование начинается в январе 2016 г., и в течение двух лет планируется включение 80 больных с равным распределением между группами. В каждом из участвующих учреждений будет включено в исследование не менее 20 и не более 40 больных.

Критерии включения/исключения, предоперационное стадирование

Основные критерии включения больных в исследование:

• - отсутствие активных инфекционных, психических заболеваний, выраженных аллергических состояний, а также другой патологии, которая может помешать проведению предусмотренных протоколом лечебных и диагностических мероприятий.

  – перед включением в исследование больные должны подписать информированное согласие.

Критерии исключения больных из исследования:

– наличие отдаленных метастазов по данным клинического обследования, включая лапароскопию (в том числе Cy+ по данным цитологического исследования лаважа брюшной полости);

– опухолевые осложнения, препятствующие проведению неоадъювантной терапии;

– наличие вторых, синхронных и метахронных, злокачественных опухолей;

– гиперчувствительность к препаратам платины, капецитабину, фторурацилу или их компонентам;

– нежелание больного продолжать участие в исследовании.

Исследования в фазе скрининга включают в себя: общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ и ЭхоКГ, ФГС с биопсией, СКТ органов брюшной и грудной полостей, опухолевые маркеры (СЕА, СА125, СА19-9), лапароскопию; консультации специалистов и другие исследования – по показаниям.

Неоадъювантная химиолучевая терапия

Лучевая терапия проводится в РОД 2 Гр до СОД 46 Гр, 5 раз в неделю. Облучение осуществляется высокоэнергетическими фотонами на линейном ускорителе электронов. Применяется конформное облучение. Продолжительность курса облучения с учетом выходных дней - 31 день. Предлучевая подготовка проводится путем сканирования пациента на СКТ с применением фиксирующих устройств (вакуумный матрас, подголовник, держатель для рук). Перед исследованием пациент выпивает 1 стакан воды, наносится предварительная метка на теле больного; далее по компьютерной сети результат исследования передается на планирующую систему или проводится запись данных на диск, с последующим переносом их в планирующую систему. При проведении каждого сеанса лучевой терапии больному необходимо перед укладкой на аппарате выпивать небольшой объем жидкости (не более одного стакана), чтобы были соблюдены условия разметки полей облучения на СКТ. Клинический объем облучения (CTV) включает весь желудок, лимфатические коллекторы - перига-стральные и в области чревного ствола и его ветвей (1–13 группы); планируемый объем облучения (РTV) превышает клинический на 1 см.

Химиотерапия проводится по следующей схеме: капецитабин в дозе 1850 мг/м2 per os за два приема с интервалом 12 ч в течение всего курса лучевой терапии, включая выходные дни. Первый прием препарата - за 1 ч до каждого сеанса облучения. Оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 вводится внутривенно капельно один раз в три недели (1-й и 21-й дни).

Клиническая оценка эффекта.Оперативное вмешательство

Интервал от окончания химиолучевой терапии до операции составляет 4–6 нед, в зависимости от наличия и степени выраженности токсических реакций. Повторно проводится обследование, включающее СКТ органов брюшной и грудной полостей, которое является основным исследованием в оценке ответа опухоли на неоадъювантную терапию. Степень клинической регрессии будет определена как полная, частичная, стабилизация либо прогрессирование опухоли. В итоге выставляется клиническая стадия после неоадъювантной терапии ycTNM.

Морфологическое исследование

Удаленный препарат отправляется в отделение патологической анатомии, где врач-патологоанатом совместно с хирургом производят вырезку Лимфатических узлов, которые должны быть выделены из препарата и исследованы, должно быть минимум 16. Макроскопическое описание должно содержать: размеры, локализацию, форму роста опухоли, расстояние до краев резекции, распространение на окружающие органы и ткани, количество лимфатических узлов в каждом из бассейнов в соответствии с Японской классификацией. Микроскопическое описание содержит: гистологический тип по классификации ВОЗ и Lauren, степень дифференцировки, глубину опухолевой инвазии, количество метастатически пораженных лимфатических узлов в каждом из бассейнов, наличие опухолевых эмболов в артериях, венах, лимфатических сосудах, наличие периневрального и интраневрального роста, наличие опухоли в дистальном и проксимальном краях резекции. В итоге выставляется патологоанатомическая стадия после неоадъювантной терапии и операции – yрTNM. Степень терапевтического патоморфоза оценивается по шкале Becker [7].

Дополнительные исследования

Полученные в процессе данного исследования образцы опухолевой ткани будут использованы для проведения трансляционных исследований, направленных на поиск предиктивных и прогностических биомаркеров.

Адъювантная химиотерапия

Адъювантная химиотерапия будет проводиться по следующим схемам (на выбор исследователя):

• -    САРОХ: капецитабин 2000 мг/м²,1-14-й дни; оксалиплатин 130 мг/м², 1-й день; 15- 21-й дни -перерыв в лечении. Курс повторяется каждые 3 нед;

• -    FOLFOX: оксалиплатин 85 мг/м², в 1-й день; лейковорин 400 мг/м² 2-часовая инфузия, в 1-й день; 5-фторурацил 400 мг/м² в/в струйно, в 1-й день, затем 5-фторурацил 2400 мг/м² 46-часовая непрерывная инфузия, в 1-3-й дни. Курс повторяется каждые 2 нед.

Планируется проведение 4 циклов в основной группе и 6 курсов - в контрольной. Сроки начала химиотерапии – не позднее 4–6-й нед после операции.

Токсичность и осложнения

Оценка токсичности неоадъювантной химио-лучевой терапии и адъювантной химиотерапии будет проводиться с помощью шкалы токсичности NCI CTC, версия 3.0. Модификация доз лучевой и химиотерапии будет производиться в соответствии с утвержденными протоколом правилами. Течение послеоперационного периода будет оцениваться на основании анализа частоты и структуры послеоперационных осложнений, а также их степени тяжести по шкале Clavien – Dindo. Обо всех серьезных нежелательных явлениях необходимо поставить в известность главного исследователя в течение 24 ч.

Наблюдение

После завершения лечения больные будут наблюдаться в сроки 3,6,9,12,18,24,30,36 мес. Обследование включает физикальное обследование; УЗИ, ФГС, рентгенографию легких, опухолевые маркеры (СЕА, СА125, СА19-9) – два раза в год или по показаниям. СКТ органов брюшной полости – один раз в год или по показаниям. Другие методы (рентгенологические, радионуклидные и т.д.) – по показаниям.

Статистика

Выживаемость будет рассчитана методом Kaplan - Meier. Общая и безрецидивная выживаемость рассчитываются от дня рандомизации. Для сравнения кривых выживаемости будет использован логарифмический ранговый критерий. Непрерывные данные будут сравниваться с помощью теста Mann – Whitney, точный тест Fisher’s будет использован для сравнения категориальных данных, оценки зависимости между клиническими и лабораторными факторами и их связи со степенью терапевтического патоморфоза. Значение р<0,05 будет считаться статистически значимым. Статистический анализ будет проведен с помощью программы SPSS, версия 20.0. Данные будут проанализированы по принципу «intention to treat».

Этика

Всем больным будет предоставлена подробная информация об исследовании. Рандомизация состоится после подписания больным информированного согласия. Исследование выполняется в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, оно одобрено этическим комитетом МРНЦ им. А.Ф. Цыба – Филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России (протокол № 125 от 30 декабря 2015 г.), а также локальными этическими комитетами учреждений-соисполнителей.

Дискуссия