Plectranthus scutellarioides (L.) R.Br. (Lamaiceae): перспективы медицинского применения (обзор)

Род Coleus Lour (колеус) семейства Lami- aceae (яснотковые) включал около 150 видов растений, но в 2004 г. был пересмотрен. После этого в нем осталось только два подтвержден- ных вида – Coleus decurrens Gürke (колеус низ- бегающий) и Coleus forskohlii (Willd.) Briq. (коле- ус Форсколя) [5]. Большая часть оставшихся видов были отнесены к роду Plectrantus L'Hér.(шпороцветник), объединяющему в настоящее время около 325 видов растений. Среди пере- несенных видов присутствует Colues blumei Benth. (колеус Блюма), который теперь называ- ется Plectranthus scutellarioides (L.) R. Br. (шпо-роцветник шлемниковидный или плектрантусшлемниковидный). [7]. Plectranthus scutellarioides был открыт в 1853 г. на о. Ява датским ботаником Карлом   Людвигом

Блюмом.   Растение   была названо в честь открывателя, а затем название было изменено в 2006 г. на Coleus hybridus для учета всех существующих гибридных вариантовданного растения. С 2012 г. ботаническим назва- нием колеуса        Блюма       стало       Plectranthus scutellarioides. [8]. Именно Карл Людвиг Блюм интродуцировал данный вид в Европе в XIX в. [6]Родиной  P. scutellarioides является

Юго- Восточная Азия, Новая Гвинея и северная Ав-стралия. Данный вид был распространен на дру- гие части Азии, включая Филиппины, Маршалловы острова и разные части Азиатско-тихоокеанского региона, а также в Америке в целях культивации в медицинских целях, в качестве декоративного растения и использования в кулинарии.

В настоящее время P. scutellarioides встре- чается в природе континентальной юго-восточной Азии южнее Малайзии. Данный вид в тропических и умеренных регионах по всему миру, включая все части Китая и в некоторых местах является инвазивным. Также встречается как единствен- ный вид рода Plectrantus L'Hér. в Коста-Рике [9].

P. scutellarioides приобрел большую попу- лярность в качестве декоративного растения в связи необычной разноцветной окраской ли- стовой пластинки. Для вида известно огромное количество культиваров, отличающихся окрас- кой листьев [20]. Флавоноиды лютеолин и квер- цетин отвечают за их желтую окраску [16], а ан- тоцианы за ярко-красную или пурпурную [23, 25].

P. scutellarioides используется в народной ме- дицине Индии, Индонезии [12], Мексики и Папуа- Новой Гвинее: в Мексике используют перорально при заболеваниях ЖКТ, например в случае диареи [1]; в Индии используют в качестве противовоспа- лительного средства, например, горячий отвар смешивают с соком цитрусовых и прикладывают к месту укуса скорпиона [21]; на острове Бугенвиль Папуа-Новой Гвинеи используют перорально от- вар при головной боли и кашле, а также для лече- ния малярии [11]. Лекарственные свойства

P. scutellarioides могут быть связаны с большим содержанием фенольных соединений, основным из которых является розмариновая кислота (со- единение 7 , табл. 1), представляющая собой по- лифенол (эфир кофейной кислоты и 3,4-дигид- роксифенил-молочной кислоты [19].

Первоначально розмариновая кислота бы- ла выделена из Rosmarinum officinalis L. (Lami- aceae) в 1958 г., что и послужило основанием для её тривиального названия [13]. Данное ве- щество является общим для видов семейств Lamiaceae и Boraginaceae [10] и оно было иден- тифицировано как одно из основных в ряде ле- карственных растений указанных семейств (например, Salvia officinalis L., Mentha piperita L., Thymus vulgaris L., Melissa officinalis L., Symphytum officinale L.). Однако не все виды семейства La- miaceae содержат розмариновую кислоту [13]. Химический синтез этого соединения впервые был осуществлен в 1991 г., после чего были получены её многочисленные производные [14]. Считается, что один из основных вторич- ных метаболитов P. scutellarioides, розмарино- вая кислота, накапливаясь в вакуолях и затем, высвобождаясь в окружающие ткани, является частью защитной системы растения от грибковых и бактериальных инфекций, а также хищни- ков. В сравнении со всеми остальными вторич- ными метаболитами розмариновая кислота синтезируется в процессе роста тканей. Для данного вещества не описаны токсические эффекты, что очень вероятно, является причиной накопления ее высоких концентраций в растении [19]. Наибольшее содержание розмариновой кислоты установлено в листьях, меньшее в стеблях и минимально в корнях. Накопление данного вещества увеличивается при внесении дополнительных стимуляторов, полученных из грибов (например, экстракт дрожжей). Указан- ное послужило основанием предположения за- щитных свойств розмариновой кислоты в растении [23, 14]. P. scutellarioides не используется для выделения субстанции розмариновой кис- лоты, однако, с 1985 г. были изучены культуры клеток данного вида растения для коммерче- ского производства этого соединения. Её био- синтез из фенилаланина и тирозина подробно описан, а также известны все восемь ключевых ферментов [10, 14]. Было установлено, что фе- нилаланин является предшественником для синтеза части молекулы розмариновой кисло- ты, представляющей собой кофейную кислоту. При этом тирозин используется для синтеза ча- сти молекулы розмариновой кислоты, представ- ляющей собой 3,4-дигидроксифенилмолочную кислоту. Таким образом, только одна из четы- рех ароматических гидроксильных групп непосредственно заимствуется в молекулу розма- риновой кислоты из аминокислотных предше- ственников. Остальные три ароматические гидроксильные группы образуются в процессе биосинтеза [3]. Розмариновая кислота накапли- вается в недифференцированных растительных клетках культуры, в некоторых случаях ее кон- центрация значительно превышает содержание в самом растении. Было установлено, что куль- туры клеток P. scutellarioides могут накапливать до 21% розмариновой кислоты в сухом виде.

Следует отметить, что в молекуле присут- ствует два ароматических кольца, каждое из которых содержит по две соседние гидроксиг- руппы. Фенольные гидроксилы связаны с антиок- сидантной активностью розмариновой кислоты. Соответственно, молекула данной кислоты рабо- тает как ловушка для свободных радикалов [15]. Розмариновая кислота способствует снижению образования активных форм кислорода, умень- шает пероксидное окисление липидов и истоще- ние внутриклеточных запасов глутатиона [19]. Образуются межмолекулярные водородные свя- зи между свободными атомами водорода гид- роксильных групп и феноксирадикалами, что может являться причиной таких видов биологи- ческой активности, как антиоксидантная, проти- вовоспалительная, фотозащитная и противора- ковая. Молекула розмариновой кислоты ингибирует особо активный 1,1-дифенил-2-пикрилгид- разил (DPPH) радикал. В итоге данная кислота может снижать образование опухолей кожи по- средством антиоксидантного и противовоспали- тельного эффектов [15].

Во многих исследованиях показана проти- вораковая активность розмариновой кислоты. Она может быть связана со способностью ингибировать активацию циклооксигеназы-2 (COX-2). Простагландин Е2 (PGE2) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании колоректального рака, что связано с путями активации COX-2. Розмариновая кислота ингибирует COX-2, что может предотвращать образование и развитие рака. Кроме того, влияние на колоректальный рак может быть оказано со стороны розмарино- вой кислоты в связи с её противовоспалитель- ной активностью [15].

Следует отметить, что для розмариновой кислоты выявлены антибактериальная и проти- вовирусная активности [14, 24]. В частности, это соединение также играет важную роль в защит- ном механизме от таких патогенных вирусов, как Herpes simplex virus, Human immunodeficiency virus или Japanese encephalitis virus.

Розмариновая кислота способна улучшать когнитивные функции, предотвращать развитие болезни Альцгеймера и оказывать кардиопро-текторное действие. Данная кислота ингибирует амилазу панкреатического сока, что замедляет разрушение углеводов и предотвращает гиперг- ликемию при сахарном диабете 2-го типа [4].

Выявлена способность ингибировать ГАМК- трансаминазу для розмариновой кислоты. Сле- довательно, данная кислота может обладать анксиолитическим эффектом, изменяя уровень ГАМК в нервной системе. Кроме того, розмари- новая кислота является ингибитором индоле- амин-пиррол-2,3-диоксигеназы, которая играет важную роль в иммунном ответе и рассматри- вается как важная мишень в иммунотерапии при раковых заболеваниях [24].

Указанную кислоту вносят в качестве добав- ки во многие косметические средства и лекар- ственные препарата, используемые для лечения разных заболеваний [10, 19]. Так же розмарино- вая кислота может использоваться в качестве консерванта в продуктах питания [15].

Вторичные метаболиты, идентифицированные в P. Scutellarioides

Таблица 1

Группа

(9) колеон О

(11) лангунон К

Дитерпеноиды

Продолжение табл. 1

(10) колеон G

(12) фредерикон В

(13) 2,16-диацетилпроизводное

2,6,11,12,14,16,17-гептагидрокси-

5,8,11,13-абиетатетраен-7-она

(14) спироскутелон А

• (15)    спироскутелон В

• (16)    спироскутелон С

  
  
  
  
  
  

• (17)    скутеллариоидон А

  
  

  Окончание табл. 1

  
  
  

Среди прочих вторичных метаболитов бы- ли идентифицированы тритерпены β-амиин ( 1 ) и даукостерин ( 2 ), флавоноиды апигенин 7-О- (3’’-О-ацетил)-β-D-глюкуронид ( 3 ), апигенин 5- О-(3’’-О-ацетил)-β-D-глюкуронид ( 4 ) и лютеолин 5-О-βD-глюкозид ( 5 ), органические кислоты ко- фейная кислота ( 6 ) и 3,4-дигидроксифенилук- сусная кислота ( 8 ) (таблица 1) [26].

В результате фитохимических исследова- ний рода Plectranthus выявлены дитерпеноиды, в основе которых лежат структуры абиетана и лабдана (см. рис.). К ним относится группа дитер- пеноидов колеоны. Описано, что колеон О (9), обнаруженный в P. scutellarioides, является силь- ным аллергеном, в связи с которым растение мо- жет вызвать раздражение на коже или аллерги- ческий дерматит [28]. Также были обнаружены колеон G (10) (ранее был выделен из Plectranthus lanuginosus (Hochst. ex Benth. [син. Coleus soma- liensis S.Moore) Agnew]), ланугон К (11) (ранее был идентифицирован в P. lanuginosus), фреде- рикон В (12) (ранее был выделен из Plectranthus welwitschii (Briq.) Codd [син. Coleus fredericii G. Taylor]) и 2,16-диацетилпроизводное 2,6,11,12, 14,16,17-гептагидрокси-5,8,11,13-абиетатетраен- 7-она (13). Для последнего соединения былопроведено исследование антимикробной актив- ности и было установлено, что это соединение активно в отношении Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans. Однако в сравне- нии с хлорамфениколом, тетрациклином и кло- тримазолом 2,16-диацетилпроизводное оно характеризовалось низкой антимикробной активно- стью [2].

Рис. Структурные формулы абиетана и лабдана

Из листьев P . scutellarioides, собранных вИндонезии, было выделено четыре дитерпенои- да, обладающих цитотоксической активностью (соединения 13-16 , табл. 1). Наибольшая актив- ность была установлена для соединения 15 [29]. Для соединений 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 21, 22 (табл. 1) исследовано ингибиро- вание транскрипционного фактора NF-κB, а такжеантипролиферативная активность.

Наибольшая способность к ингибированию NF-κB наблюда- лась у соединения 9 (колеон О), 10 (колеон G), 11 (лагунон К) и 20 (6-ацетил фредерикон В). Следует отметить, что соединения 9, 10 и 11 имеют структуру 7α-ацетокси-6β,12-дигидрокси- 8-абиетаен-11,14-диона с метилированным фраг- ментом спироциклопропана в положении С-13. Подобная структура ингибиторов ранее не встре- чалась, что может быть использовано для дальнейших исследований новых ингибиторов NF-κB.Наибольшая антипролиферативная активностьбыла установлена у соединения 9 (колеон О) [27].

Был выделен абиетановый дитерпеноид в гликозилированной форме ( 23 ). Для этого со- единения, а также апигенина 7-О-(3’’-О-ацетил)-β- D-глюкуронида ( 3 ), апигенина 5-О-(3’’-О-ацетил)- β-D-глюкуронида ( 4 ), кофейной кислоты ( 6 ), лю- теолина 5-О-глюкозида ( 5 ) и розмариновой кис- лоты ( 7 ) проводили исследование ингибирова- ния гиалуронидазы.

В качестве контроля использовали кверце- тин. Установлено, что соединение 23 проявило более высокую способность к ингибированию гиалуронидазы в сравнении с флавоноидами 3, 4 и 5. Розмариновая считается ингибиротом ги- алуронидазы и ее эффект ингибирования сопо- ставим с эффектом соединения 23. При оценке антиоксидантной активности вышеуказанного перечня соединений (23, 3, 4, 6, 5 и 7) выделен- ные флаваноиды 3 и 4 проявили более слабую активность в сравнении с розмариновой кислотой или контролем кверцетином. Кроме того, для опи- санного перечня соединений проводилась оценка ингибирования ацетилхолинэстеразы (AChE) и бутирилхолинэстеразы (BuChE). В качестве контроля использовали галантамин. Было уста- новлено, что выделенные из P. scutellarioides флавоноиды в гликозилированной форме 3, 4 и 5 оказали умеренное ингибирование указанных холинэстераз, не превышающее контроль [26].

Проводилось исследование антибактериаль- ной активности абиетановых дитерпеноидов в от- ношении метициллин-резистетного Staphylococcus aureus для соединений 17 (скутеллариоидон А), 23 , 24 (синкоэфцин С) и 25 (3-гидроксиспиро- колеон-7-О-β-глюкозид) . Наибольшая антибакте- риальная активность установлена для соедине- ния 24 . Предполагается, что гликозилирование гидроксильной группы в структуре абиетана по- давляет антибактериальную активность в отно- шении метициллин-резистетного Staphylococcus aureus [28].

Помимо исследований отдельных соеди- нений с установленной структурой, проводили многочисленные исследования суммарных экс- трактов P. scutellarioides .

Для метанольного извлечения P. scutella- rioides выявлена антиоксидантная активность. Сок листьев данного растения используется в Индии для лечения болезней, при которых возникает воспалительная реакция [28].

Метанольные извлечения из листьев P. scu- tellarioides использовали для исследования анти- микробной активности в отношении грамм-положительных ( Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus ) и грамм-отрицательных ( Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa ) бактерий. Извлече- ния из листьев оказывали ингибирующее влия- ние на рост всех выше указанных микроорганизмов [17].

Этанольные экстракты из листьев P. scute- llarioides показали антибактериальный эффект в отношении двух видов бактерий, обитающих в ротовой полости, Staphylococcus aureus и Streptococcus mitis . При этом зоны ингибирова- ния для хлоргекседина биглюконата и этаноль- ного извлечения сопоставимы [18].

Установлена противогрибковая активность извлечений Coleus forskohlii и Plectranthus bar- batus Andrews [син. Coleus barbatus (Andrews) Benth. ex G. Don], тогда как для P. scutellarioides подобная активность не выявлена [17].

Интересно отметить исследование острой токсичность острой токсичности этанольного извлечения из листьев P. scutellarioides. Было установлено, что летальность животных отсут- ствует при наибольшей дозе 5 000 мг/кг веса мыши; это может являться основанием для предположения безопасности употребления из- влечения, однако требует дальнейших исследований [18].

При этом были описаны клинические слу- чаи психотропного действия P. scutellarioides на пациентов, пытавшихся употреблять листья данного растения в целях достижения эйфори- ческого состояния. На основании литературных данных не представляется возможным выявить непосредственную связь психотропного дей- ствия с конкретными веществами или группами веществ. Единственным упоминанием является влияние розмариновой кислоты на ГАМК-транс- аминазу [22, 24].

В табл. 2 представлены виды биологиче- ской активности и соответствующие группы со- единений, для которых они установлены. Наибольший интерес представляют активности с сочетанием нескольких групп соединений, та- кие как антибактериальная и противовоспали- тельная.

Таблица 2

Группа соединений/соединение	Вид активности
Органические кислоты (розмариновая кислота)	Анксиолитическая
Органические кислоты (розмариновая кислота), дитерпеноиды	Антибактериальная
Органические кислоты (розмариновая кислота)	Антиоксидантная
Органические кислоты (розмариновая кислота)	Кардиопротекторная
Органические кислоты (розмариновая кислота), флавоноиды	Лечение болезни Альцгеймера
Органические кислоты (розмариновая кислота), дитерпеноиды	Противовоспалительная
Органические кислоты (розмариновая кислота)	Противовирусная
Органические кислоты (розмариновая кислота), дитерпеноиды	Противораковая

Связь видов биологической активности и групп вторичных метаболитов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Plectranthus scutellarioides является цен- ным источником биологически активных соеди- нений с высоким потенциалом использования при различных заболеваниях. Был проведен анализ вторичных метаболитов и установлена связь с изученными видами биологической ак- тивности. Также следует отметить перспектив- ность дальнейшего проведенного исследования дитерпеноидов как нового потенциального класса ингибиторов NF-κB.

(visual) : unmediated.