Поиск генов-кандидатов Линч-подобного синдрома с применением метода полноэкзомного секвенирования
Автор: Янус Г.А., Суспицын Е.Н., Иевлева А.Г., Корнилов А.В., Липендина К.А., Ичетовкина А.А., Овсянникова Т.В., Навроцкая П.В., Вощинина А.Е., Лайдус Т.А., Ершова А.Н., Мартыненко Д.Е., Алексахина С.Н., Имянитов Е.Н.
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Лабораторные и экспериментальные исследования
Статья в выпуске: 2 т.25, 2026 года.
Бесплатный доступ
Цель исследования – поиск новых генетических причин «Линч-подобного синдрома»: наследственного опухолевого синдрома, характеризующегося развитием неоплазм с микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и не демонстрирующего мутаций в известных генах синдрома Линча. Материал и методы. В исследование вошло 18 случаев MSI-H рака толстой кишки (РТК), рака тела матки (РТМ) и рака желудка (РЖ) у молодых пациентов, без мутаций в генах MLH1, MSH2 (EPCAM), MSH6, PMS2. Проведено полноэкзомное секвенирование ДНК из образцов периферической крови пациентов. Результаты. Во всех случаях обнаружен хотя бы один патогенный или потенциально значимый/кандидатный генетический вариант (77 вариантов). У большинства пациентов наблюдалось сочетание нескольких потенциально значимых вариантов. Самой интересной находкой можно считать обнаружение сочетанного носительства мутации в гене EXO1 и варианта неясной клинической значимости (VUS) в гене FAN1 у молодой больной РТК. Дигенное наследование, вовлекающее эти два функционально связанных гена, было ранее предложено в качестве гипотетического механизма развития СССЛ. Был выявлен еще один случай предположительно дигенного наследования: сочетанное носительство двух VUS в генах TP63 и TP73. Обнаружен ряд VUS и патогенных/вероятно патогенных (P/LP) вариантов в кандидатных генах РТК: LRP1 (n=2), HECW1, PSME4, APCDD1, HIC1, CDK18, SMAD6, ZNRF3, WIF1, WNK2, RBBP8NL, MAP1LC3A. Предложен ряд новых кандидатных генов РТК: ST6GALNAC1, TGFB1I1, TGFB1, PTPRD, NUDCD2, WIF1, STAG3, NFATC2, HNF4G. Семнадцать из 77 потенциально значимых вариантов было представлено гетерозиготными VUS или P/LP вариантами в генах репарации: ABRAXAS1 (P/LP), FANCD2, BLM (P/LP), CHEK2 (гипоморфная мутация), RECQL4, BRIP1, ERCC2, ERCC3, XPC (P/LP), MUTYH (P/LP), UNG, REV3L, PARP1, PARP3, LIG1. Заключение. Полноэкзомный анализ позволил обнаружить потенциально значимые генетические варианты у исследованных пациентов. Верификация клинического значения кандидатных генов и вариантов будет возможна по мере дальнейшего накопления эпидемиологических данных.
Наследственный колоректальный рак, генетическая предрасположенность, синдром Линча, репарация ДНК, сигнальные каскады
Короткий адрес: https://sciup.org/140314624
IDR: 140314624 | УДК: 616.34-006.6:575.1:577.21 | DOI: 10.21294/1814-4861-2026-25-2-55-66
Whole-exome analysis of Lynch-like syndrome cases
Aim: to identify new genetic causes of Lynch-like syndrome (LL S), a hereditary tumor syndrome characterized by the development of neoplasms with high microsatellite instability (MSI-H) and the absence of mutations in known Lynch syndrome genes. Material and Methods. The study included 18 cases of MSI-H colorectal cancer (CRC), endometrial cancer (EC), and gastric cancer (GC) in young patients without mutations in the MLH1, MSH2 (EPCAM), MSH6, and PMS2 genes. Whole-exome sequencing was performed on DNA from patients’ peripheral blood samples. Results. At least one pathogenic or potentially significant/candidate genetic variant was detected in all cases (77 variants total). Most patients carried a combination of several potentially significant variants. The most significant finding was the identification of a FAN1 gene variant of uncertain significance (VUS) co-occurring with an EXO1 gene mutation in a young patient with MSI-H CRC. Digenic inheritance involving these two functionally related genes had been previously proposed as a hypothetical mechanism for LL S. Another case of presumed digenic inheritance was identified: co-occurrence of two VUS in the TP63 and TP73 genes, both predicted to be functionally significant by bioinformatics tools. A number of VUS and pathogenic/ likely pathogenic (P/LP) variants were found in candidate CRC genes: LRP1 (n=2), HECW1, PSME4, APCDD1, HIC1, CDK18, SMAD6, ZNRF3, WIF1, WNK2, RBBP8NL, MAP1LC3A. Several new candidate CRC genes are proposed: ST6GALNAC1, TGFB1I1, TGFB1, PTPRD, NUDCD2, WIF1, STAG3, NFATC2, HNF4G. Seventeen out of 77 potentially significant variants were heterozygous VUS or P/ LP variants in DNA repair genes: ABRAXAS1 (P/LP), FANCD2, BLM (P/LP), CHEK2 (hypomorphic mutation), RECQL4, BRIP1, ERCC2, ERCC3, XPC (P/LP), MUTYH (P/LP), UNG, REV3L, PARP1, PARP3, LIG1. Conclusion. Whole-exome sequencing enabled the detection of potentially significant genetic variants in the studied patients. Verification of the clinical significance of the candidate genes and variants will be possible as epidemiological data continues to accumulate.
