Поиск нового противоопухолевого агента с улучшенными свойствами в ряду производных даунорубицина

Даунорубицин и его ближайшие аналоги широко применяются в настоящее время в химиотерапии онкологических заболеваний различной локализации. Но высокая кардиотоксичность и возможность лекарственной резистентности у таких соединений ограничивают их использование в терапии рака.

Химическая модификация даунорубицина с целью снижения кардиотоксичности и повышения эффективности соединений является чрезвычайно актуальной задачей. Аминогруп-

Другое па молекулы является наиболее удобной для модификации вследствие отсутствия стерических затруднений, высокой реакционной способности, наличия на ней положительного заряда, а также существования большого разнообразия методов для относительно простой ее трансформации.

Материалы и методы: Химическая модификация аминогруппы может быть реализована различными методами: введением в молекулу остатков полифторированных спиртов, прямым алкилированием с использованием ароматических альдегидов и активных органогалогени-дов, прямым ацилированием ароматическими кислотами, присоединением по кратным связям, а также с помощью методов «клик»-химии. Дальнейший первичный скрининг цитотоксичности производных проводился на линиях опухолевых клеток: немелкоклеточного рака легкого A549, рабдомиосаркомы RD, карциномы кишечника HCT116, аденокарциномы молочной железы MCF7. Исходный дауно-рубицин являлся препаратом сравнения.

Результаты: Среди всех 53 полученных производных на этапе первичного скрининга нам удалось выявить 4 соединения-лидера, которые были получены методом восстановительного аминирования с использованием ди- и триметоксифенил-, бензо [d] [1,3] диоксолсодержащих альдегидов. Большим преимуществом этих производных является широкий спектр антипролиферативной активности соединений, они в 1,5 или даже 300 раз эффективнее даунорубицина против опухолевых клеток A549, в 2,7, 4,7 и 7,3 раза — против RD, 1,2 и 6,4 раза — против HCT116, а также в 1,7, 3 и 8,1 раз — против MCF7. LD50 производных в 32 и более чем в 60 раз ниже исходного даунорубицина. Заключение: Все полученные нами данные свидетельствуют о большой перспективности полученных производных в качестве антипролиферативных агентов, поэтому исследования и поиск более эффективного противоракового средства продолжаются.

Работа выполнена при поддержке стипендии Президента Российской Федерации молодым ученым и аспирантам (Конкурс СП-2019, №СП-2717.2019.4).