Полиморфизм гена-онкосупрессора р53: возрастно-половые особенности в риске развития рака легкого

ГУ «НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН», г. Томск1,

ГНЦ ВБ «Вектор» МЗ РФ, п. Кольцово, Новосибирская обл. 2

Актуальность. Рак легкого является одной из основных причин смерти онкологических больных большинства экономически развитых стран мира. Пик манифестации заболевания приходится на 55–60 лет, с максимумом в 65–79 лет. Однако в последние годы отмечена тенденция к ранней манифестации заболевания – в возрасте 30-45 лет, что не может не привлечь внимания врачей-онкологов. Вероятно, решающую роль в детерминации онкологического риска играют особенности индивидуального генетического фона, складывающегося из множества взаимодействующих полиморфных аллелей, патологический эффект которых модифицируется экзогенными и эндогенными факторами (этническая принадлежность, курение, особенности образа жизни и т.д.). На популяционном уровне можно было бы ожидать увеличения у больных раком легкого в возрасте до 55 лет частоты неблагоприятных аллелей или их сочетаний, которые модулируют физико-химические свойства и параметры функциональной активности их продуктов, что увеличивает риск возникновения злокачественной трансформации на фоне воздействия факторов внешней среды.

Ген р53 является ключевым регулятором клеточного цикла и процесса естественной гибели клетки (апоптоза). Известно, что ген р53 полиморфен, установлено 19 нейтральных полиморфизмов и только 3 из них считаются вовлеченными в канцерогенез. Таковыми являются полиморфизм 3 интрона (дупликация 16 пар нуклеотидов), 4 экзона (Arg/Pro полиморфизм в 72 кодоне), 6 интрона (MspI-полиморфизм).

Целью настоящей работы было исследование распределения генотипов гена р53 по 3 интрону, 4 экзону, 6 интрону в группах больных раком легкого «до 55 лет» и «55 лет и старше».

Материал и методы. В исследование включено 177 больных раком легкого (РЛ), получавших лечение в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, среди которых было 164 мужчины и 12 женщин (93 % и 7 % соответственно), средний возраст – 60,3 ± 8,6 года. Больные разделены на две группы: до 55 лет (32–54, n=42) и после 55 лет (55–80, n=128), доля курящих составила 89 % и 82 % соответственно. Группу контроля составили 198 здоровых мужчин региона Западной Сибири, средний возраст – 55,6 ± 6,8 года. ДНК была выделена из лейкоцитов венозной крови с использованием протеиназы К с последующей фенольно-хлороформной экстракцией. Оценка полиморфизма гена р53 проводилась с помощью ПЦР-ПДРФ анализа.

Результаты. Для сравниваемых групп больных был проведен анализ генотипических комбинаций трех вышеназванных полиморфизмов гена р53. Частота комбинации «диких» генотипов составила 56 % в группе больных раком легкого старше 55 лет, что существенно выше показателей группы контроля – 28 % (p<0,00, X2=7,69, OR=4,01, CI95%=1,43–11,3) и группы больных до 55 лет – 30 % (p<0,004, X2=8,09). Однако, по данным литературы (Wu et al., 2002), комбинация диких генотипов является наиболее предпочтительной, так как белок р53 характеризуется функционально высокой активностью. Рисковая значимость данной комбинации генотипов в раке легкого связана, скорее, с воздействием других факторов: максимальной экспозицией канцерогенных воздействий внешней среды, снижением противоопухолевой резистентности организма, а также решающим фактором может служить нарушение с возрастом процессов репарации ДНК и связанное с этим накопление мутаций и хромосомных аберраций в генах, функционально связанных с геном р53.

Частота комбинации гетерозигот по трем полиморфным сайтам для лиц моложе 55 лет составила 25 % против 4 % в контроле (p<0,002, X2=8,95, OR=3,32, CI95%=1,38–8,08) и 10 % для лиц старше 55 лет (p<0,03, X2=4,93), что свидетельствует об ассоциации данной комбинации генотипов с риском рака легкого в зависимости от возраста. По-видимому, риск РЛ для лиц в возрасте до 55 лет обусловлен наличием комбинации гетерозигот по минорному аллелю гена р53, что может на фоне внешних неблагоприятных воздействий вести к накопле- нию генетически измененных клеток за счет измененных показателей апоптоза и репарации ДНК. И действительно, согласно данным X. Wu (2002), по мере увеличения числа редких (минорных) аллелей в каждом локусе гена р53 наблюдается снижение показателей апоптоти-ческого индекса и эффективности репарации ДНК в лимфобластоидных клеточных линиях, полученных от здоровых людей.

Выводы. Таким образом, нами выявлена ассоциация комбинации гетерозигот по минорному аллелю гена р53 с риском рака легкого для мужчин в возрасте до 55 лет.