Полиморфизм генов репарации в развитии злокачественных новообразований на фоне низкоинтенсивного облучения
Автор: Агеева А.М., Гончарик О.О., Межерицкий С.А., Литвяков Н.В.
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Материалы конференции
Статья в выпуске: S1, 2010 года.
Бесплатный доступ
Короткий адрес: https://sciup.org/14055715
IDR: 14055715
Текст статьи Полиморфизм генов репарации в развитии злокачественных новообразований на фоне низкоинтенсивного облучения
В настоящее время признаны несколько основных путей репарации, которые являются главными механизмами устранения повреждений, вызванных ионизирующим излучением:
1) гомологичная рекомбинация (homologous recombination – HR); 2) негомологичное присоединение концов (non-homologous end-joining – NHEJ); 3) эксцизионная репарация двух типов
(exzision repair – ER) base excision repair (BER) и nucleotide excision repair (NER) . В настоящем исследовании мы оценили взаимосвязь полиморфизмов некоторых генов всех названных типов и путей системы репарации, с развитием ЗНО на фоне низкоинтенсивного облучения.
Материал и методы. 1300 исследованных индивидов были разделены на три группы: первую группу составили больные ЗНО работники основного производства Сибирского химического комбината (СХК), которые подвергались длительному воздействию внешнего γ-излучения с медианой дозы 76 мЗв (интерквартильный размах 20–350 мЗв); во вторую группу вошли больные ЗНО работники вспомогательных производств СХК и жители ЗАТО Северск, не подвергавшиeся воздействию γ-излучения. В третью – контрольную – группу вошли практически здоровые работники основного производства СХК, которые в процессе профессиональной деятельности подвергались воздействию низкоинтенсивного γ-излучения в дозе, аналогичной 1 группе. Все обследованные были прогенотипированы по 8 полиморфизмам генов репарации при помощи ПЦР в режиме реального времени.
Результаты. Гены гомологичной репарации (HR) и, в частности BRCA1, играют важную роль в развитии ЗНО независимо от фактора облучения с очень высокой пенетрантностью (от 20–90%). Было обнаружено, что специфичная мутация славян и евреев ашкенази 5382 insC практически в 15 раз чаще встречается у необлучённых и облучённых больных ЗНО по сравнению с группой контроля. Система негомологичной репарации NHEJ также взаимосвязана с риском развития ЗНО. Нами было показано, что мажорный аллель Ex21+466A* гена негомологичной репарации XRCC5 увеличивает риск ЗНО (примерно в 1,5 раза), но на фоне облучения этот эффект не проявляется. Дикий генотип полиморфизма XRCC5 Ex21-238GG rs2440 также ассоциирован с риском ЗНО, но в отличие от предыдущего полиморфизма его предраспологающая роль не ассоциирована с действием ИИ. Напротив, носительство минорного генотипа и аллеля этого гена более чем в 2 раза уменьшает риск развития ЗНО в условиях облучения, но защитный эффект не проявляется без воздействия γ-излучения. Установлены ассоциации 2 билатеральных полиморфизмов генов BER с риском возникновения ЗНО на фоне облучения. У облучённых больных ЗНО статистически значимо (р=0,0304) по сравнению со здоровыми работниками отмечается повышение частоты гомозигот по G аллелю 280 кодона гена XRCC1 839G>A (Arg280His) rs25489 системы BER. Наличие мажорного (G) аллеля в 280 кодоне гена XRCC1 почти в 3 раза повышает риск развития ЗНО у лиц, работающих на предприятиях ядерной промышлености (OR (95% CI) -2,79(1,09-7,42). Практически аналогичная ситуация с полиморфизмом другого гена BER - hOGG1 977C>G (Ser326Cys) rs1052133. Мажорный (СС) генотип по 326 кодону этого гена ассоциирован с повышенным риском ЗНО на фоне облучения, гетерозиготное состояние этого аллеля, наоборот, оказывает протективный эффект в отношении онкологических заболеваний. Но эти эффекты проявляются только в условиях облучения. В системе NER установлена ассоциация с повышенным риском ЗНО на фоне облучения полиморфизма гена XPD1 2251A>C (Lys751Gln) rs13181. У носителей мажорного генотипа по этому SNP более чем в 1,5 раза повышается риск развития ЗНО. Отношение шансов равно 1,79 с индивидуальной вариабельностью от 1,02 до 3,13.
Таким образом, установлена важная патогенетическая роль основных путей системы репарации: BER, NER, HR и NHEJ в защите организма человека от канцерогенного действия ИИ. Система эксцизионной репарации (BER и NER) оказалась чувствительной и специфичной к модифицирующему действию γ-излучения, в то время как системы гомологичной и негомологичной репарации связаны с канцерогенным риском как на фоне облучения, так и без него, что свидетельствует об их чрезвычайной важности в процессах канцерогенеза любой этиологии.