Половой диморфизм клиники подагры (по материалам ревматологических отделений клиник г. Саранск)

Трудно найти заболевание, имеющее столько художественных описаний, как подагра: «болезнь королей», «пиратская болезнь», «капля яда», отражающих невыносимые страдания больных. Подагра – системное тофус-ное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1–2]. В последние де-Сlinical Мedicine сятилетия в мире отмечается быстрый рост заболеваемости подагрой. Вероятно, это связано с повышением уровня жизни, изменением характера питания, алкоголизацией населения, применением диуретиков, низких доз аспирина, а также широким распространением в популяции метаболических заболеваний, которые часто сопутствуют подагре, – ожирения, АГ, нарушений углеводного обмена. Традиционно считается, что подагра встречается у 1–3 % населения развитых стран, преимущественно у мужчин старше 45 лет, одна- ко в современной литературе имеются сведения о снижении возраста дебюта подагры и учащении случаев ее развития у женщин [3–5].

Истинная частота развития подагры четко не определена в связи с эпизодическим характером приступов артрита, «доброкачественного» на начальном этапе, легко купирующегося в течение нескольких дней противовоспалительными и обезболивающими препаратами [6]. Заболеваемость подагрическим артритом в различных популяциях колеблется от 5 до 50 случаев на 1 000 мужчин и 1–9 на аналогичное количество женщин, а число новых случаев в год – 1–3 и 0,2 на 1 000 мужчин и женщин соответственно (таким образом, мужчины болеют чаще в 7 раз). Пик заболеваемости наблюдается в возрасте 40–50 лет у мужчин, 60 лет и старше – у женщин. Считается, что 1–2 % взрослых мужчин страдают подагрой [1–5]. Дебют подагры характеризуется яркой клинической картиной, в 70–90 % случаев поражается I ПлФС (плюснефаланговый сустав). В начале болезни наблюдаются меж-приступные промежутки. У 60–80 % больных повторный приступ происходит уже в течение первого года. В дальнейшем заболевание неуклонно прогрессирует, причем преобладает по-лиартикулярный характер поражения, развивается хроническая тофусная подагра [7].

Несмотря на хорошо изученные механизмы развития и особенности клинической картины заболевания, подагра диагностируется поздно. Большинство отечественных и зарубежных исследователей указывают, что сроки установления правильного диагноза после начала заболевания составляют 6–8 лет [8]. Еще Ph. Hench отмечал, что только в 2 из 4–5 случаях подагру правильно диагностируют на ранних стадиях. К сожалению, в настоящее время ситуация изменилась мало. Считается, что при первом приступе ар- трита диагноз устанавливают только у 10–15 % больных, а через 5–7 лет – у 30–40 %, но уже с хронической формой заболевания. По данным исследования, проведенного специалистами НИИР РАМН, в течение первого года болезни подагру диагностировали у 25 % больных, у остальных 75 % диагноз был поставлен в среднем на 7-й год болезни.

В настоящее время большинство исследователей рассматривают подагру как полиорганное заболевание [9– 13]. Кроме поражения почек возможно вовлечение в процесс сердца, нервной системы, а также сопутствующие АГ ожирение, дерматозы, мигрени. Подход к подагре как к многосистемной болезни был известен и раньше, поскольку отложение уратов всегда признавалось условием развития висцеральных изменений.

Известно, что подагра считается преимущественно «мужской» болезнью, а значительная часть посвященных ей крупных исследований проводится исключительно на мужчинах. Предполагается, что важнейшим фактором, обусловливающим меньшую частоту подагры у женщин, является больший, по сравнению с мужчинами, уровень эстрогенов. Действительно, доказано, что эстрогены оказывают выраженное урикозурическое действие, а после развития менопаузы этот эффект теряется [14; 16–18]. Между тем в последнее время ревматологи отмечают учащение случаев развития подагры у женщин. V. Bhole и соавт. [19] изучали заболеваемость у 2 476 женщин и 1 951 мужчины. За анализируемый период риск развития подагры у мужчин был выше всего в 3,7 раза. Известно, что сывороточный уровень мочевой кислоты (МК), необходимый для возникновения подагры, у женщин ниже, чем у мужчин, но и степень повышения риска развития подагры по мере нарастания гиперури-кемии у них ниже [17–20]. Есть дан- ные, что у женщин развитию подагры чаще предшествует прием диуретиков; они реже и в меньшем количестве принимают алкоголь [21; 24]. По данным L. Harrold и соавт., у них достоверно чаще встречались АГ, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), болезни периферических сосудов, СД 2 типа, почечная патология [21–25].

Целью данного исследования является анализ полового диморфизма клиники подагры (по материалам ревматологических отделениях ГБУЗ «МРКБ» и ГБУЗ «РКБ № 5» г. Саранска).

Материалы и методы

В исследование было включено 195 пациентов с первичной хронической подагрой (диагностированной на основании классификационных критериев S. Wallase и соавт.) [26]. Обследование больных было проведено на базе ревматологических отделений ГБУЗ «МРКБ» и ГБУЗ «РКБ №5» г. Саранска за 2011–2015 гг.

Клиническая оценка включала характеристику артрита, а также учитывала частоту подагрических атак за предшествующий исследованию календарный год. Подсчитывалось число пораженных за время болезни суставов, число припухших суставов на момент исследования, время появления и количество подкожных то-фусов. Хроническим считался артрит при непрерывном течении болезни > 3 мес. Кроме этого, у всех пациентов определяли уровень мочевой кислоты, С-реактивного белка, гликемии натощак, показатели липидного спектра: общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Метаболический синдром (МС) диагностировали на основании критериев Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2009 г. Абдоминальное ожирение (объем талии > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) рассматривали как глав-

MORDOVIA UNIVERSITY BULLETIN ный компонент МС. К остальным признакам МС относились гипергликемия (> 5,6 ммоль/л), гипертриглицеридемия (> 1,7 ммоль/л), низкий уровень ХС ЛПВП (< 1 ммоль/л для мужчин и < 1,3 ммоль/л для женщин), АГ (АД > 130/85 мм рт. ст.). МС диагностировали при сочетании основного критерия и любых двух дополнительных. Диагноз АГ и ИБС устанавливался в соответствии c критериями (ВНОК) от 2009 г.; СД 2 типа – с критериями ВОЗ. Хроническая болезнь почек определялась при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 90 мл/мин.

Среди больных подагрой преобладали пациенты мужского пола – 169 чел. (86,7 %), средний возраст которых составил 54,3 ± 13,2 года; женщин было 26 (13,3 %), средний возраст – 52,3 ± 12,3 года (рис. 1). Все пациенты были осмотрены в межприступный период. У 90 (46,15 %) из них была диагностирована тофусная подагра. В среднем за время болезни отмечалось поражение 6,0 (1,0–23,0) суставов. Гипоурикемическую терапию аллопуринолом в дозе 50–300 мг/сут получали 124 больных (63,58 %), гиполи-пидемическую терапию – 40 (20,51 %). Аспирин в дозе от 75 до 125 мг/сут принимали 27 (13,85 %) пациентов, страдающих ИБС.

В ходе исследования определяли средние величины и стандартное отклонение (M ± s, где М – среднее арифметическое, s – стандартное отклонение), а также анализ корреляции с помощью t-критерия Стьюдента для двух независимых групп. Различия считались достоверными при p <  0,05.

Результаты и обсуждение

Медиана длительности заболевания составила 5,2 (2,6–7,8) года у женщин и 9 (3,5–13,5) лет у мужчин. Возраст дебюта заболевания варьировался от 20 до 69 лет (в среднем 46,3 ± 11,1 года) у мужчин и от 31 до 66 лет (в среднем 51,4 ± 10,1 года) у жен- щин. У подавляющего большинства пациентов (135, или 69,23 %) подагрический артрит манифестировал в возрасте до 50 лет. Частота рецидивов артрита за год болезни составила 3,0 (2,0–5,0) – от 1 до 10 обострений, при этом у 87 (44,61 %) пациентов констатировано > 3 обострений в год. У 20 (77 %) женщин на момент исследования уже наступила менопауза. По многочисленным литературным данным, заболеваемость подагрой в различных популяциях колеблется от 5 до 50 случаев на 1 000 мужчин и 0,2 – на 1 000 женщин. Соотношение мужчин и женщин фертильного возраста составляет 19:1. Пик заболеваемости наблюдается в возрасте 40–50 лет у мужчин, 60 лет и старше у женщин. Считается, что 1–2 % взрослых муж- чин страдают подагрой. Это объясняется влиянием эстрогенов на канальцевую экскрецию уратов, что ведет к низкому уровню урикемии у женщин репродуктивного возраста. Только с началом менопаузы уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у женщин приближается к аналогичному показателю у мужчин соответствующего возраста. Концентрация факторов риска заболевания подагрой среди лиц мужского пола наиболее высока, чему способствуют следующие факторы: физические перегрузки, травмы, алкоголь, курение, пищевые пристрастия (мясные продукты, острая, соленая, копченая, перченая пища), стрессы, а также эпизоды резкой потери жидкости (воздействие жаркого климата, сауны), переохлаждения (охота, рыбалка и т. д.) [16].

Р и с. 1. Половой и возрастной состав больных подагрой

F i g. 1. Sex and age composition of gout patients

В возрасте старше 50 лет подагра дебютировала у 49 % женщин и 32 % мужчин. Значительно чаще первый приступ артрита характеризовался поражением I ПлФС как у мужчин, так и у женщин. Однако если у женщин подобный дебют подагрического артрита с I ПлФС отмечался в 49,5 % случаев, то у мужчин – в 70,8 %. Начало болезни у женщин чаще прояв- лялось артритом коленного сустава; во время первого-второго приступов артрита чаще вовлекались мелкие суставы кистей, голеностопные суставы. Подобные результаты, свидетельствующие, что для подагры у женщин в дебюте заболевания совсем не обязательно поражение I ПлФС, а часто выявляется полиартикулярный вариант артрита, были получены ранее O. L. Meyers и F. S. Monteagudo [14]. Они отметили также, что тофусы у женщин формируются гораздо быстрее, чем у мужчин. У мужчин начало заболевания с поражения суставов верхних конечностей встречалось реже, чем у женщин (1,6 % и 5,7 % случаев соответственно). Частота развития артрита другой локализации при первом приступе не имела полового диморфизма. У женщин изначально чаще, чем у мужчин, формировалось хроническое течение артрита.

У женщин продолжительность первого приступа артрита в среднем была больше, чем у мужчин (13,7 и 10 дней соответственно). Второй приступ характеризовался вовлечением новых суставов у 53,4 % женщин и 24 % мужчин. У женщин наиболее часто это были голеностопные (27,3 %), у мужчин – I ПлФС (10,4 %). После второго приступа артрита I ПлФС были вовлечены уже у 81,1 % мужчин и только 59,7 % женщин. Наблюдалась тенденция к быстрому вовлечению суставов верхних конечностей у женщин: после второго приступа артрита они были поражены у 12,2 % женщин и 3,7 % мужчин; межфаланговые суставы кистей – у 8,3 % женщин и 1,3 % мужчин. В среднем число пораженных за время болезни суставов у женщин равнялась 12 [8; 15], у мужчин – 7 [5; 10].

У женщин достоверно чаще поражались межфаланговые суставы стоп, голеностопные суставы, плечевые, лучезапястные, пястнофаланговые, проксимальные и межфаланговые суставы кистей. У мужчин чаще, чем у женщин, вовлекались I ПлФС (89,3 и 80,1 % соответственно). У женщин тофусы наиболее часто выявлялись в области мелких суставов кистей и стоп, у мужчин – в области крупных суставов: коленных, локтевых, голеностопных, плечевых (рис. 2).

Р и с. 2. Локализация тофусов у больных подагрой

F i g. 2. Localization of tophi in gout patients

У больных подагрой женщин течение артрита было одинаково часто хроническим и рецидивирующим. У мужчин хронический артрит встречался в 30,9 %, рецидивирующий – в 69,1 % случаев (р < 0,0001). У женщин хронический артрит формировался в течение первых 5–6 лет от дебюта подагры в 78,2 % случаев, тогда как у мужчин – менее чем в половине (43,2 %).

Т а б л и ц а T a b l e

Характеристика клинических параметров у больных подагрой Characteristics of clinical parameters in gout’s patients

Сравниваемый параметр / Compared parameter	Женщины / Women (n = 26)	Мужчины / Men (n = 169)
Лабораторные показатели / Laboratory indices
Мочевая кислота, мкмоль/л / Uric acid, mkmole/l	437,24 (357,0–489,0)	507,34 (453,0–591,0)
Глюкоза, ммоль/л / Glucose, mmole/l	6,9 ± 0,68	6,1 ± 0,67
Холестерин, ммоль/л / Cholesterol, mmole/l	6,7 ± 0,65	6,1 ± 0,57
Холестерин липопротеидов высокой плотности, ммоль/л / Cholesterol of the lipoproteins of high dens density, mmole/l	1,32 (1,12–1,44)	1,21 (1,04–1,98)
Холестерин липопротеидов низкой плотности, ммоль/л / Cholesterol of the lipoproteins of low density, mmole/l	4,61 (4,22–4,68)	4,89 (4,53–5,90)
Триглицериды, ммоль/л / Triglycerides, mmole/l	2,31 (1,87–2,89)	2,2 (1,62–2,89)
ИМТ, кг/м2 / BMI, kg/m2	29,87 (28,67–32,67)	30,8 (27,47–35,50)
Коморбидные заболевания, n (%) / Comorbid diseases, n (%)
АГ / Arterial hypertension	22 (85)	126 (74,5)
ИБС, инсульт / Cardiac ischemia, the stroke	3 (11,5)	21 (11,4)
СД 2-го типа / 2nd type of diabetes	8 (30,8)	30 (17,7)
Хроническая болезнь почек (СКФ <60 мл/мин) / Chronic kidney disease (SKF < 60 ml/min)	14 (53,8)	28 (16,5)

Таким образом, в результате исследований был выявлен половой диморфизм клинической картины подагры. У женщин подагра чаще возникала после 55 лет, у мужчин – в возрасте 45–55 лет. Наряду с тем, что в дебюте заболевания I ПлФС одинаково часто поражался как у мужчин, так и у женщин, у женщин поражались суставы верхних конечностей, коленные и голеностопные суставы. У женщин дебют заболевания чаще характеризовался хроническим артритом, более ранним формированием тофусов и большей, чем у мужчин, продолжительностью первого приступа артрита. Наиболее часто за годы болезни у женщин вовлекались голеностопные суставы и I ПлФС, а у мужчин – I ПлФС.

У больных подагрой женщин значительно чаще, чем у мужчин, выявлялись СД 2 типа, хроническая болезнь почек, АГ, более высокий сывороточный уровень холестерина и триглицеридов, но частота выявления дислипидемии не имела полового диморфизма (таблица).

Данные большинства работ также показали, что АГ при подагре чаще выявляется у женщин, чем у мужчин [26; 29–33]. Известно, что она способствует раннему развитию атеросклероза сосудов жизненно важных органов [29–31]. При сочетании АГ с подагрой выраженность структурно-функциональных нарушений артериальных и венозных сосудов больше, чем при каждом заболевании в отдельности. Ремоделирование артерий проявляется в увеличении толщины сосудистой стенки, снижении эластичности, повышении жесткости и упругости; вен – снижением тонуса, увеличением емкостных и кинетических качеств [30]. Предположим, что более тяжелое течение подагры у женщин способствует увеличению риска кардиоваскулярных заболеваний [22; 30]. СД 2 типа встречался у женщин чаще, чем у мужчин, что отмечается также в исследованиях других авторов [33]. Кроме того, как и в других работах [23; 27; 29; 31], по нашим данным, у женщин чаще развивалась хроническая болезнь почек. Метаболический синдром и у мужчин, и у женщин с подагрой регистрировался с высокой частотой, что согласуется с данными других исследований [26].

Женщины чаще, чем мужчины, принимали аллопуринол, но среднесуточные дозы существенно не различались, составив 141 ± 29 и 136 ± 28 мг/сут. соответственно. Нестероидные противовоспалительные препараты принимали 61 % женщин и 21 % мужчин.

Таким образом, подагра у женщин отличается полиартритическим типом поражения суставов, быстрой хронизацией артрита и формированием подкожных тофусов с отличной от мужчин их локализацией; «женская» подагра характеризуется большей продолжительностью приступов артрита, частым вовлечением мелких суставов верхних конечностей. У больных подагрой женщин чаще выявляются СД 2 типа, хроническая болезнь почек, АГ, более высокий уровень холестерина и триглицеридов.