Половые и гендерные особенности новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 614                                            

30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о появлении нового типа коронавируса [30], спровоцировавшего пневмонию неизвестной этиологии в Ухане, Китай. Этот новый коронавирус получил название 2019-nCoV или SARS-Cov-2 [63].

По данным университета Джона Хопкинса новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) на 08 марта 2022 года в мире заразилось более 446 млн человек, при этом более шести миллионов человек погибли, в то время как в Кыргызстане эти цифры составили 201 тыс. и 2966, соответственно [26], что инициировало беспрецедентный рост числа научных исследований, посвященных различным аспектам проблемы, начиная от изучения генома SARS-CoV-2, эпидемиологических, клинических [1, 3, 8, 11, 12] и возрастных [2, 4, 5]

характеристик заболевания (COVID-19) до разработки актуальных терапевтических стратегий и вакцин с учетом сопутствующих заболеваний [6, 7, 9, 10, 13-15].

Новые научно-информационные данные становятся доступными исключительно быстро, что динамично меняет взгляд не только медицинской общественности, но и общества в целом на эпидемиологическую ситуацию и потенцирует обновление мер по сдерживанию распространения SARS-CoV-2. Имеющиеся данные демонстрируют более высокий уровень тяжести и смертности у мужчин, связанных с COVID-19 [17].

Даже когда показатели инфицирования женщин превышают показатели мужчин, у мужчин обычно выше показатели госпитализации в отделения интенсивной терапии (ОИТ) и смертности [56].

Фактически, в то время как у женщин преобладали легкие и тяжелые случаи, было в три раза больше случаев тяжелой пневмонии у мужчин по сравнению с женщинами [42].

Кроме того, уровень смертности среди мужчин при заражении COVID-19 был неизменно выше в странах по всему миру, включая Англию (примерно 27% мужчин: 15% женщин), Италию (17%: 8%), Испанию (10%: 6%) и Китай (5%:3%) [42].

Мужчины, как правило, составляли более 50% смертей, связанных с COVID-19, как указано в Китае (64%), Южной Корее (53%) и Соединенном Королевстве (Великобритания) (61,7%) [42, 47, 62].

Заболеваемость и исходы новой коронавирусной инфекцией в зависимости от половой принадлежности. В некоторых исследованиях сообщалось о более высокой частоте инфицирования COVID-19 у мужчин [42, 56], в то время как в других исследованиях не было выявлено различий в частоте инфицирования COVID-19 [18]. Это может быть связано с более высоким риском заражения у мужчин, доступом к здравоохранению и доступностью тестирования среди других факторов [61].

Ранние эпидемиологические исследования, проведенные в Китае, Индии и Иране, показали, что меньше женщин были инфицированы SARS-CoV2 [24, 46, 48]. Эти результаты показывают, что женщины могут быть менее восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 и/или с меньшей вероятностью проявлять симптомы COVID-19. Однако в связи с быстрым распространением SARS-CoV-2 в мире и увеличением эпидемиологических исследований по всему миру более поздние исследования показали, что существенных различий между мужчинами и женщинами в заболеваемости COVID-19 не обнаружено [43].

С другой стороны, во многих исследованиях сообщается, что пациенты женского пола имеют лучшие результаты, чем пациенты мужского пола. Анализ случаев COVID-19 в Китае показал, что на долю женщин приходилось большее количество легких случаев и меньше смертей [23], при этом соотношение мужчин и женщин, умерших от COVID-19, достигало 2,4 [61]. Аналогичные результаты были получены для нескольких европейских стран, включая Францию, Италию, Германию, Испанию и Швейцарию, где у мужчин более чем на 50% выше показатели госпитализации и смерти из-за COVID-19 [22].

Несмотря на более высокую смертность среди мужчин, женщины, как правило, подвержены более высокому риску долгосрочных проявлений COVID-19 [57]. В исследовании Международного консорциума по тяжелым острым респираторным и новым инфекциям (ISARIC) 327 госпитализированных пациентов, которые были выписаны живыми и имели подтвержденную или высокую вероятность заражения COVID-19, исследователи обнаружили, что женщины моложе 50 лет заболевали в пять раз реже. с большей вероятностью сообщат о «чувстве выздоровления», в два раза чаще сообщают об усилении утомляемости, в семь раз чаще сообщают об одышке и с большей вероятностью имеют большую инвалидность при последующем наблюдении по сравнению с мужчинами, госпитализированными с COVID-19 того же возраста. Инвалидность, на которую исследователи обращали внимание в этом исследовании, обычно влияла на память, подвижность, общение, зрение или слух [57]. Более половины пациентов не полностью выздоровели через 7 месяцев наблюдения, при этом 93,3% сообщили о стойких симптомах, чаще всего утомляемости и одышке [57].

Сопутствующие заболевания при COVID-19 в зависимости от половой принадлежности. Исследования показали, что пожилой возраст и некоторые сопутствующие заболевания связаны с более высокой тяжестью инфекции и смертностью у пациентов с инфекцией COVID-19, что частично объясняет более высокую тяжесть и смертность от инфекций COVID-19, наблюдаемых у мужчин; при этом мужчины в два раза чаще умирают от COVID-19 по сравнению с женщинами [36].

Сопутствующие заболевания широко распространены среди погибших от COVID-19, особенно артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и хронические заболевания легких [31].

Учитывая, что тяжесть и смертность более выражены у мужчин, было бы правдоподобно предположить, что это предубеждение обусловлено основными условиями. Однако на первый взгляд взаимосвязь между сопутствующими заболеваниями, полом и тяжестью течения COVID-19 неоднозначна. Среди пожилых людей больше женщин (45%), чем мужчин (32%), имеют множественные заболевания [16].

С другой стороны, СД 2 типа в равной степени распространен у пожилых мужчин и женщин [34]. Кроме того, смертность от хронической обструктивной болезни легких более характерна для женщин [38]. Более того, в одном конкретном исследовании было продемонстрировано, что более высокая распространенность ССЗ связана с женщинами в постменопаузе и что женщины более склонны к ишемической болезни сердца [44].

Чтобы еще больше подтвердить неясную связь между сопутствующими заболеваниями, полом и тяжестью течения COVID-19, было показано, что не было гендерных различий в распространенности сопутствующих заболеваний у умерших, включая наиболее распространенные заболевания АГ, СД, ССЗ и хронических заболеваний.

Заболевания легких [42]. Учитывая более выраженные симптомы ССЗ у женщин и то, что это одно из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний у пациентов с тяжелым течением COVID-19, несколько нелогично, что среди смертей от SARS-CoV-2 преобладают мужчины [41]. Альтернативная точка зрения может включать изучение гендерных различий в механизмах восстановления сердца после повреждения сердца, вызванного SARS-CoV-2. Прямое повреждение сердца из-за взаимодействия между SARS-CoV-2 и кардиомиоцитами, в дополнение к сопутствующему системному воспалению, является основным механизмом, с помощью которого вирус вызывает повреждение миокарда [19]. Поэтому важно выделить половой диморфизм, который также может существовать при восстановлении сердца после травмы. Действительно, было показано, что реакция восстановления после травмы различается у мужчин и женщин [50].

В моделях на животных у самок наблюдалась повышенная выживаемость в случае острой сердечной недостаточности [50]. Это связано с ограниченным ремоделированием сердца и более эффективным функциональным восстановлением. Уникально то, что у самок вырабатывались повышенные уровни репаративных лейкоцитов и эпоксиэйкозатриеновых кислот, которые оказывают антигипертензивное и противовоспалительное действие на кровеносные сосуды [50]. В совокупности такая женская реакция связана с более адекватной регуляцией воспаления и выживаемостью после травмы сердца. Таким образом, хотя пожилые женщины, как правило, имеют более высокую заболеваемость ССЗ по сравнению с мужчинами того же возраста, возможно, что снижение женской смертности, связанной с COVID-19, может быть частично связано с усиленным репаративным ответом после сердечно-сосудистого повреждения.

Хотя распространенность сопутствующих заболеваний была общей для обоих полов, одним из наиболее поразительных различий, которые действительно существовали, был исключительно повышенный уровень креатинина в образцах крови мужчин по сравнению с женщинами [42].

Высокие уровни креатинина были обнаружены у людей с тяжелыми случаями COVID-19, которые переходили в полиорганную недостаточность [51]. Повышенный уровень креатинина в сыворотке часто является следствием сопутствующих заболеваний, включая диабет, рак, хроническую почечную недостаточность и некоторые вирусы, которые в конечном итоге могут привести к острому повреждению почек (ОПП) у тяжелобольных и госпитализированных пациентов, включая пациентов с COVID-19 [53].

Однако данные также показывают, что существуют различия в тяжести заболевания и исходах в зависимости от пола и пола, независимо от возраста и профилей сопутствующих заболеваний [18, 42], что требует изучения механизмов, определяющих этот половой и гендерный диморфизм при COVID-19.

Гормональный, иммунный и воспалительный ответ при COVID-19 в зависимости от половой принадлежности. Половые различия относятся к биологическим характеристикам, включая гормональный, иммунный и воспалительный ответ на инфекцию, которые потенциально влияют на тяжесть и исходы инфекций COVID-19 [55].

По данным Haitao T. и соавторов эстрогены способствуют стимуляции как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, что может привести к более быстрому уничтожению патогенов, менее тяжелым симптомам у женщин и более сильному иммунному ответу на вакцины [37].

Кроме того, эстроген связан со снижением экспрессии рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), которые являются функциональными рецепторами для проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени [37].

С другой стороны, тестостерон связан с подавляющим действием на иммунную функцию, что может объяснить большую восприимчивость к инфекционным заболеваниям, наблюдаемую у мужчин [37, 54].

Более того, снижение уровня тестостерона у стареющих мужчин было связано с повышением уровня провоспалительных цитокинов и потенциально более высоким риском «цитокиновых бурь», которые могут способствовать ухудшению прогрессирования и тяжести COVID-19 у пожилых мужчин [37].

По мнению Takahashi T. и Iwasaki A. усиление провоспалительного ответа сочетается с преимущественной активацией Т-клеток, специфичных для пола, на ранней стадии инфекции COVID-19, которая устойчива даже у пожилых женщин и значительно снижается у мужчин с возрастом, что делает пожилых мужчин более подверженными риску инфекции COVID-19 [59].

Исследование Haitao T. и соавторов показало, что раннее повышение СРБ >15 мг/л было маркером тяжести заболевания, а уровень >200 мг/л был независимо связан с пятикратным увеличением вероятности смертности [59]. Мужчины с тяжелой формой

COVID-19 имели более высокие концентрации СРБ по сравнению с женщинами, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний [37].

Некоторые исследования показали, что терапия эстрогенами играет замечательную роль в развитии защитного иммунного ответа против COVID-19 [58]. Из-за возрастного снижения уровня половых гормонов у пожилых людей эти гормоны могут быть предложены в качестве терапевтических вариантов [29] и могут помочь уменьшить воспаление у пожилых пациентов с COVID-19 [21].

По данным Raimondi F. и соавторов биохимический профиль при поступлении (т.е. количество тромбоцитов, коагуляция, функция печени и почек, СРБ и ПКТ) предполагает тенденцию к более низкому воспалительному статусу и органному поражению у женщин [52].

По данным Green D. и соавторов предполагается роль эстрогена (т.е. 17β-эстрадиола или Е2) в определении функционального состояния сосудов и эндотелия. Предложенные механизмы включают образование NO и простациклина, стимулирование восстановления и регенерации эндотелия, противовоспалительные и антиоксидантные эффекты [35].

По данным Raimondi F. и соавторов женское население оказалось менее уязвимым к COVID-19, было мало факторов риска образа жизни (например, курение в анамнезе) и более низкий уровень васкулопатии и инфаркта миокарда [52].

По мнению Raimondi F. и соавторов более низкая тяжесть течения COVID-19 у женщин может быть обусловлена влиянием гендерных факторов как минимум на: (1) механизм проникновения вируса в клетки; (2) иммунную и воспалительную модуляцию во время инфекции; (3) эндотелий и сосудистую функцию. Кроме того, желудочно-кишечные симптомы при поступлении, которые непоследовательно коррелировали с исходом в предыдущих отчетах, чаще встречаются у женщин [52].

Этот результат может отражать более высокую экспрессию ACE2 в поперечной ободочной кишке у женщин. На самом деле, недавнее систематическое исследование Tukiainen T. и соавторов показало, что ACE2 демонстрирует заметные половые различия в уровнях экспрессии из-за различий в ускользании от инактивации X-хромосомы [60]. В случае с COVID-19 ферментная система, участвующая в этой разнополой предрасположенности, может быть представлена ACE2, который обеспечивает проникновение SARS-CoV-2 в клетки и подавляется вирусом [64].

ACE2 противодействует активности ангиотензина II, приводя к образованию ангиотензина-(1-7), который оказывает сосудорасширяющее, противовоспалительное, антифибротическое и замедляющее рост действие. Наблюдения на животных моделях продемонстрировали гормональную чувствительность к ACE2. На мышах было показано, что 17β-эстрадиол увеличивает экспрессию и активность ACE2, в то время как овариэктомия приводит к снижению активности. Наоборот, у самцов мышей с гипертензией экспрессия ACE2 в миокарде выше, чем у самок, и ее уровни снижаются после орхиэктомии [27].

Половые различия имеются и в иммунном ответе на вакцины, так, у женщин иммунный ответ на вакцинацию был выше, чем у мужчин, что способствует повышению эффективности вакцины, но они же чаще испытывают побочные эффекты [32], такие как лихорадка [20].

Поведенческие и социальные гендерные различия при COVID-19. COVID-19 считается высокопатогенным заболеванием и быстро распространился по всему миру отчасти из-за его быстрой воспроизводимости, оцениваемой в диапазоне от 2,24 (95% ДИ: 1,95–2,55) до 5,71 (95% ДИ: 4,24–7,54) [28], то есть человек может заразить от 2 до 4 человек [49].

В дополнение к этой высокой трансмиссивности инкубационный период составляет в среднем около 6,4 дня (от 2,1 до 11,1 дня) [28]. Поэтому ВОЗ объявила COVID-19 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [45].

Из-за быстрого распространения заболевания в соответствии с рекомендациями ВОЗ во многих странах были введены обязательные карантинные меры, такие как прекращение всех второстепенных действий, деятельность была ограничена основными потребностями, такими как покупка предметов снабжения или лекарств, посещение медицинских центров или финансовых учреждений и уход за уязвимыми людьми.

Первоначальная реакция общественного здравоохранения на пандемию потребовала фундаментальных изменений в индивидуальном поведении, таких как социальное дистанцирование и ношение масок [33, 39].

Исследование 21 649 участниц в США показало, что женщины чаще воспринимали COVID-19 как очень серьезную проблему со здоровьем, соглашались с ограничительными мерами государственной политики и соблюдали эти меры [33]. Более того, другое исследование показало, что представители этнических меньшинств, включая чернокожих, латиноамериканцев и/или азиатских пациентов, чаще сообщали о ношении маски по сравнению с белыми мужчинами [39].

Напротив, у мужчин в целом была более высокая распространенность рискованного поведения, включая курение и употребление алкоголя, они с большей вероятностью работали на работах с высоким риском, в том числе за рулем, что увеличивает риск заражения или проявляется позже, когда симптомы исчезают. хуже, что потенциально объясняет, по крайней мере частично, более высокую тяжесть инфекций у мужчин и последующие исходы [33].

Первоначальная вспышка спровоцировала информационную перегрузку СМИ, паническую покупку товаров первой необходимости, чувство социальной изоляции и симптомы, связанные с нарушением повседневных планов [40]. На начальном этапе карантина появились различные сопутствующие психические заболевания, включая стойкую депрессию, тревогу и панические атаки [25].

Взятые вместе эти результаты, важно учитывать потребности населения в целом, которым может потребоваться эмоциональная поддержка. Представленные данные обзорной статьи демонстрируют необходимость проведения дополнительных исследований по оценке данных с разбивкой по полу предполагаемого источника инфекции, сопутствующим заболеваниям, гормональному, иммунному и воспалительному статусу, а также поведенческим и социальным гендерным различиям, что позволит учитывать адекватное представительство обоих полов при исследовании рандомизированных клинических исследований половых различий в терапии COVID-19.