Получение полимерной формы темозоломида на основе высокозамещенного фосфата декстрана для локальной химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга



ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛИМЕРНОЙ ФОРМЫ ТЕМОЗОЛОМИДА НА ОСНОВЕ ВЫСОКОЗАМЕЩЕННОГО ФОСФАТА ДЕКСТРАНА ДЛfl ЛОКАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Н.К. fiркштович1, С.А. Беляев1, Н.В. Голуб1, Т.Л. fiркштович1, Ф.Н. Капуцкий1, Д.П. Веевник2, Ф.В. Олешкевич3, А.С. Федулов3

НИИ физико-химических проблем Белгосуниверситета1, г. Минск ЛПУ “9-я клиническая больницаˮ 2, г. Минск

Белорусский государственный медицинский университет3, г. Минск

Комбинированное лечение злокачественных опухолей головного мозга (ОГМ), включающее хирургическое вмешательство, химио-, гормоно-, иммунотерапию, а также рентгено-, радио- и лазеротерапию, не соответствует современным требованиям в нейроонкологии. Одним из возможных направлений, способствующих совершенствованию результатов лечения ОГМ, является применение методики локальной химиотерапии с использованием полимерных форм лекарственных веществ, обладающих пролонгированным действием непосредственно на этапе оперативного лечения. Определенный интерес вызывает использование в качестве полимеров-носителей модифицированных полисахаридов, благодаря удачному сочетанию их физико-химических (наличие ионогенных групп, высокая степень набухания) и медико-биологических свойств (биосовместимость, нетоксич-ность, способность рассасываться в тканях организма без воспалительной реакции, относительная ус- тойчивость в биологических средах). Одним из наиболее перспективных таких полисахаридов является высокозамещенный фосфат декстрана (ВЗФД), представляющий собой ограниченно набухающий гель.

Цель работы. Изучение закономерностей фосфорилирования декстрана в системе Н3РО4 / Р2О5 / Bu3РО4 / CCL4, получение фосфата декстрана с высокой степенью замещения и создание на его основе полимерной формы темозоломида (Temodal, Shering-Plough). Установлены зависимости накопления фосфорно-кислых групп от соотношения компонентов реакционной смеси и температуры, а также от времени проведения реакции. Изучено влияние количества фосфорно-кислых групп ВЗФД на степени набухания. Токсиколого-гигиенические исследования показали, что ВЗФД не обладает раздражающими и сенсибилизирующими свойствами, генотоксичностью, мутагенной и потенциальной канцерогенной активностью в отношении тестерных штаммов Salmonella typhimurium TA-100 (степень мутагенности 0 баллов).

Для создания полимерной формы темозоломида ЛВ вводили в рассчитанный объем геля фосфата декстрана, доводили рН до значений 7,2‒7,4 и лиофильно сушили. Проведенные медико-биологические испытания показали, что полимерная форма темозоломида на основе ВЗФД хорошо себя зарекомендовала в локальной химиотерапии, используемой на этапе оперативного лечения, и способствует удлинению безрецидивного периода у больных с наиболее злокачественными формами опухолей головного мозга.

Методика локальной химиотерапии была использована у 10 пациентов, оперированных в 2004‒2005 гг. Изучались гистоструктурные особенности опухолей, особенности неоваскуляризации, распространенности не-крозообразования, индекс митотической активности. Патогистологически у 4 больных диагностирована глиобластома (IV ст. злокачественности), у 4 отмечены анапластические астрацитомы с признаками дедифференцировки (III ст. злокачественности), у 1 ‒ распространенный глиоматоз и у 1 ‒ злокачественная лимфома. Во всех наблюдениях, в связи с диффузно распространенным ростом опухолей, они были удалены парциально либо субтотально (около 50‒70 % исходного объема соответственно). В послеоперационном периоде использовался метод клинико-неврологического обследования и наблюдения, лабораторное, нейроофтальмоло-гическое и отоневрологическое обследования, этапная нейровизуализация (КТ/MРТ головного мозга на 3-и, 10-е сут, через 1, 4, 6 мес или по показаниям), метод патогистологического/гистохимического исследования.

Было показано, что полимерная форма темозоломида на основе фосфата декстрана может способствовать удлинению безрецидивного периода у больных с наиболее злокачественными формами опухолей головного мозга.