Поражение сердца при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна (клиническое наблюдение)

Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией CC BY-NC-SA 4.0 («Attribution-NonCommercial-ShareAlike» / «Атрибуция-Не-коммерчески-Сохранение Условий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: by-nc-sa/4.0/

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License , which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Миодистрофия Дюшенна (МД) относится к орфанным прогрессирующим наследственным заболеваниям мышечной системы (в среднем, 13–33 случая на 100 000 родившихся) с рецессивным типом наследования, сцепленным с Х-хромосомой [1]. Мутация гена DMD приводит к дефициту белка дистрофина, отвечающего за соединение цитоскелета мышечного волокна с базальной пластинкой (внеклеточного матрикса) через белковый комплекс, что вызывает прогрессирующую гибель миофибрилл и замещение их жировой или соединительной тканью, приводя к псевдогипертрофии [1]. Одним из диагностических критериев МД является раннее значительное (в 50-100 раз) повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) к третьему году жизни. Биопсия мышцы выявляет патологические вариации калибра мышечных волокон, изолированные или групповые некрозы волокон с макрофагами, элементами дегенерации, часто с центральными ядрами, с нарастанием объёма жировой и соединительной ткани с прогрессированием заболевания. Диагноз подтверждают при отсутствии дистрофина при иммуногистохимическом окрашивании [2].

Примечательно, что ранний этап развития ребёнка обычно проходит без видимых отклонений, до 3-летнего возраста родители могут отметить замедление развития навыков стояния и ходьбы. Верифицируется диагноз МД чаще в возрасте 4,6 года [1], после 6 лет отмечается нарастание мышечной слабости, проксимальной атрофии, ретракции ахилловых сухожилий, кифосколиоза, использование маневра Гауэрса¹. Поражение мышц, зачастую симметрично [3]. Зависимость от инвалидной коляски наступает к 10 годам. Дисфункция гладкой мускулатуры пищеварительного тракта сопутствует 21%, мочевыводящих путей – 6% пациентам с 15 лет; сердечная недостаточность (СН) – 15% пациентам, достигшим 21,5 года [1]. У 60% пациентов с МД отмечается лёгкая умственная отсталость. К обязательным признакам МД относят снижение жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ), обусловленной бронхообструктивным синдромом [3]. Кардиомиопатию при МД связывают с прогрессирующим ухудшением проводимости в пейсмекерной зоне миокарда и дилатацией полостей сердца, приводим к нарушениям ритма и проводимости, тяжёлой СН [3, 4]. Типичным изменением на электрокардиограмме (ЭКГ) при МД считают отношение R/S более 1 в отведении V i , узкий глубокий зубец Q в левых грудных отведениях и RSR', либо зазубренный зубец R в V i [4].

Прогноз пациентов с МД крайне неблагоприятный, с летальным исходом на 2-3-м десятилетии жизни, при своевременной вентиляционной поддержке – на 4-м. Ведущей причиной смерти являются прогрессирующая дыхательная и СН, реже жизнеугрожающие аритмии [3].

Представляем клинический пример кардиомиопатии у пациента с МД, после получения информированного согласия на обследование и разрешение публикации персональной медицинской информации в обезличенной форме. Уникальность представленного случая миодистрофии Дюшенна в поздней неамбулаторной стадии определяется агрессивностью течения кардиомиопатии, обусловленной дефицитом белка дистрофина с критическим снижением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) со сроком дожития пациента до 22 лет, что, в принципе, встречается не так уж и часто, хотя современная медицина позволяет продлить течение заболевания даже до 30 и более лет [5].

Пациент Н., 19 лет находился на лечении в ГАУЗ «РКБ МЗ РТ» с 29.12.2015 г. по 12.01.2016 г., после экстренной госпитализации в отделение кардиологии с пребыванием в отделении реанимации и интенсивной терапии в связи с развитием острой декомпенсации СН. При поступлении жаловался на выраженную одышку инспираторного характера в покое, общую слабость, кашель с трудно отделяемой мокротой, отёки стоп и голеней. Ухудшение самочувствия отметил за месяц до госпитализации после перенесённой пневмонии.

Диагноз «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна» был выставлен пациенту Н. в 6-летнем возрасте. Мутация гена дистрофина идентифицирована в 19 экзоне (Xp21) (13.12.2006 г.). Пациент дважды в год проходит обследование, лечение, реабилитацию. Со слов матери, при эхокардиографии (ЭХОКГ) до 10 лет признаков дилатации сердца и снижения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) не выявлялось. Признаки СН стали появляться в течение последних 5 лет (рис. 1).

1997	Родился в срок, доношенным, беременность и роды без особенностей. Семейный анамнез: младший брат здоров, орфанных заболеваний в семье не отмечалось.
2000	2,5 года: Задержка моторного развития: начал ходить в 2,5 года. Нарушения походки по типу «утки», частые падения.
2003	6 лет: появились утомляемость, слабость в ногах, гипертрофия голеней. Постановка диагноза ПМДД, выявление мутации (Ген дистрофина, 19 экзон (Xp21)).
2007	10 лет: ЭХОКГ без признаков кардиомиопатии.
2009	12 лет: Перестал самостоятельно передвигаться.
2011	14 лет: Появление признаков СН.
2015	19 лет: госпитализация в отделение кардиологии в связи с декомпесацией ХСН.
2016	20 лет: повторная госпитализация в отделение кардиологии в связи с декомпесацией ХСН.
2019	22 лет: смерть.

Рисунок 1. Графическое представление клинического случая [собственные данные]

Figure 1. Graphical representation of a clinical case [own data]

Анамнез жизни. Пациент Н. – первый ребёнок в семье, родился в срок, доношенным. Со слов матери беременность и роды протекали без особенностей, осложнений, приёма медикаментов, вредных привычек. Раннее умственное и физическое развитие было без особенностей, однако ползать и вставать он начал с некоторым отставанием, а ходить в 2,5 года. Родители начали отмечать нарушения походки по типу «утки», в развалку, частые падения, а с 6 лет заметили проблемы с быстрой ходьбой и бегом, появление повышенной утомляемости при ходьбе, слабости в ногах, гипертрофию голеней. До 2-го класса посещал школу, а 12 лет перестал самостоятельно передвигаться и продолжил обучение на дому. Семья пациента Н. полная, благополучная. Медико-генетическая экспертиза не выявила у младшего сына (2,5 лет) признаков какого-либо заболевания нервно-мышечной системы. До пациента Н. орфанных заболеваний в семье (до третьего поколения) не отмечалось.

Пациент Н., 19 лет, диагноз: Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна

При осмотре пациента Н. состояние тяжёлое, заторможен, на вопросы отвечает медленно, положение – ортопноэ (рис. 2). Лицо обращено вниз, мимика вялая, акроцианоз. Сколиоз грудного отдела позвоночника. Мышцы бедра плохо развиты, икроножные – несколько увеличены в размерах. Голени, лодыжки и ступни уменьшены в размерах и повёрнуты внутрь, симметричная отёчность голеней и стоп. Руки слабые, вялые, пальцы прижаты к друг другу в неполный кулак. Частота дыхательных движений (ЧДД) 24 в минуту, пульс 110 ударов в минуту, артериальное давление (АД) 140/100 мм рт. ст., сатурация кислорода (SpO 2 ) 97% -днём, 95% – ночью. Тоны сердца ритмичные, глухие. В лёгких дыхание жёсткое, справа не проводится ниже 5-го, слева – ослабленное, в нижних отделах выслушиваются мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы. Живот безболезненный, передняя брюшная стенка при пальпации пастозная, печень пальпируется на 1 см ниже правой рёберной дуги, олигурия.

Рисунок 2. Пациент Н. Внешний вид спереди 29.12.2015 г. [собственные данные]

При ультразвуковом исследовании плевральных полостей визуализировалась гомогенная жидкость толщиной 90 мм в заднем правом синусе. На ЭКГ – синусовая тахикардия, характерный QRS комплекс в стандартных отведениях и высокие зубцы R в отведении V i ; зубцы Т уплощены в отведениях от конечностей (рис. 4).

Рисунок 4. ЭКГ пациента Н. от 29.12.2015 г. [собственные данные]

Figure 4. ECG of patient N. from 29.12.2015 [own data]

Figure 2. Patient N. Frontal view, 29.12.2015 [own data]

На рентгенограмме органов грудной клетки выраженный сколиоз грудной клетки, левосторонняя полисегментарная инфильтрация, выпот в правой плевральной полости и перикарде, увеличение левых камер сердца (рис. 3).

Рисунок 3. Рентгенограмма органов грудной клетки пациента Н. от 29.12.2015 г. [собственные данные]

Figure 3. Chest X-ray of patient N. from 29.12.2015[own data]

При ЭХОКГ (29.12.2015 г.): конечный диастолический размер (КДР) – 6,1 см, конечный систолический размер (КСР) – 5,5 см, толщина задней стенки ЛЖ – 0,9 см, толщина межжелудочковой перегородки – 0,8 см, правый желудочек – 3,2 см, левое предсердие – 5,1 см, ФВ ЛЖ по Симпсону – 20%, по Тейхольцу – 19%, давление в лёгочной артерии (ЛА) по трикуспидальной регургитации – 48 мм рт. ст., ширина нижней полой вены – 2,2 см, не коллабирует на вдохе. Диффузная гипокинезия миокарда ЛЖ с резким снижением его глобальной сократительной функции. Верхушечные тромбы в полости ЛЖ. Недостаточность аортального клапана 1 степени. Небольшой выпот в полости перикарда.

В общем анализе крови (30.12.2015 г.): лейкоциты – 16,4 х 109 /л (палочкоядерные нейтрофилы – 8, сегментоядерные – 62, моноциты – 10, лимфоциты – 20), СОЭ – 34 мм/ч. Общий анализ мочи (30.12.2015г.) без особенностей, протеинурии нет.

Биохимический анализ крови (29.12.2015 г.): калий – 4,0 ммоль/л, натрий – 139 ммоль/л, глюкоза – 4,0 ммоль/л, общий кальций – 2,3 ммоль/л, ионизированный кальций – 1,2 ммоль/л, фосфор – 1,38 ммоль/л, витамин D – 18 нг/мл, общий белок – 67 г/л, общий билирубин – 32,9 мкмоль/л, лактатдегидрогеназа – 330 Ед/л, гамма-глютамилтрансфераза – 143МЕ/л, креатинин – 31 мкмоль/л, мочевина – 2,8 ммоль/л, общий холестерин –

4,19 ммоль/л, аланинаминотрансфераза – 268 Ед/л, аспартатаминотрансфераза – 93Ед/л. Динамика КФК (норма 20-200 Eд/л) приведена на рисунке 5.

Рисунок 5. Динамика креатинфосфокиназы [собственные данные]

Figure 5. Dynamics of creatine phosphokinase [own data]

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выявило гепатомегалию (157 мм), почки без изменений, в надпочечниках патологические образования не визуализируются.

Таким образом, у пациента Н. с прогрессирующей МД, дилатационная кардиомиопатия с низкой ФВ ЛЖ и тромбами в области верхушки сердца осложнилась развитием острой декомпенсации хронической СН с застойной левосторонней, полисегментарной пневмонией, правосторонним гидротораксом и гидроперикардом.

Мультидисциплинарный подход при ведении пациента Н. включал консультации и согласованное мнение сосудистого хирурга (исключён тромбоз глубоких вен), невролога и пульмонолога. Проведённая терапия (антибактериальная, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, диуретики, антикоагулянты, антагонисты альдостерона, глюкокортикоиды) улучшили состояние: уменьшилась одышка, жидкость в плевральной полости при выписке не визуализировалась. Рекомендовано: преднизолон 15 мг в сутки, спиронолактон 50 мг в день, фуросемид 20 мг в день, бисопролол 1,25 мг в день, варфарин 1,5 мг вечером под контролем международного нормализованного отношения 2,5-3,5, периндоприл 1,25 мг утром, ивабрадин 7,5 мг 2 раза в день.

В апреле 2016 г. пациент Н. вновь доставлен в кардиологическое отделение ГАУЗ «РКБ МЗ РТ» с жалобами на общую слабость, низкое АД, сердцебиение, одышку смешанного характера при смене положения тела, кашель с трудно отделяемой светлой, пенистой мокротой. При поступлении: положение тела – ортопноэ, ЧДД 20 в минуту, АД 90/60 мм рт. ст., пульс 90 ударов в минуту, SpO ₂ - 98%, отёк лодыжек, стоп и голеней, олигурия. Тоны сердца ритмичные, дыхание ослаблено в нижних отделах, выслушиваются единичные влажные мелкопузырчатые хрипы.

По данным ЭХОКГ (16.04.2016 г.) наблюдается прогрессирование дилатации камер сердца, нарастание лёгочной гипертензии, снижение глобальной сократительной способности миокарда, увеличение предсердий правого – 5,1х4,0 см, левого –

5,4х4,3 см, расхождение листков перикарда по задней стенке 0,6 см, нижней – 1,4 см, боковой – 0,4 см, передней – 0,4 см, регургитация 2-3 степени на всех клапанах (табл. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

Данные литературы свидетельствуют о развитии дилатационной кардиомиопатии у 90% пациентов с МД по достижению 18-летия, при этом не всегда имеется корреляция тяжести поражения сердца со степенью слабости скелетной мускулатуры [3]. В приведённом случае признаками поражения сердца были синусовая тахикардия, характерные ЭКГ-изменения и снижение систолической функции ЛЖ, описываемые и ранее [6].

Лечение и продление жизни пациентов с МД является междисциплинарной задачей. Тактика хирурга-ортопеда направлена на мониторинг выраженности и прогрессирования сколиоза позвоночника, пульмонолога – функции внешнего дыхания для своевременного инициирования неинвазивной вентиляции. Важная роль отводится грамотному назначению преднизолона, так доза 0,75 мг/кг/сут способствует приросту мышечной массы при МД. В мультидисциплинарной команде для контроля выраженности остеопороза и функции надпочечников при постоянном использовании стероидов важная роль отводится эндокринологу, для проведения мероприятий по профилактике катаракты – офтальмологу, для оказания помощи при прогрессировании СН и аритмий – кардиологу [3].

Изучение молекулярных процессов, нарушенных из-за отсутствия дистрофина позволили получить обширные сведения о клеточной дисфункции, приводящей к прогрессирующему ухудшению состояния и преждевременной смерти пациентов. Стратегия симптоматического лечения включает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидов, кортикостероиды, направленного на продление и улучшение качества жизни пациентов с МД. Инновационная (генно-таргетная) терапия обращена на изменение экспрессии функционального генного продукта, который восстановит нормальную физиологию миоцитов, т.е. терапия, потенциально излечивающая мутации, вызывающие МД, позволяя прожить полноценную жизнь [3]. Так, аталурен позволяет транслирующей рибосоме считывать информацию с мРНК, содержащей преждевременный стоп-кодон, и синтезировать полноразмерный белок. Эффективность аталурена изучена в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях: PTC124-GD-007-DMD (ClinicalTrials.gov: NCT00592553) и PTC124-GD-020-DMD (ClinicalTrials.gov: NCT01826487) [7]. В исследовании STRIDE (307 мальчиков из 14 стран) сочетание аталурена со стандартной терапией отсрочило наступление терминальной стадии заболевания на 2,2 года (p=0,0006), потерю способности к передвижению на 4 года (p <0,0001) и снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких до 60% и 50% на 1,8 года (p=0,0021) и 2,3 года (p=0,0207) соответственно по сравнению с применением только стандартной терапии [7]. В 2023 г. FDA2 для лечения пациентов с миодистрофией Дюшенна старше

Таблица 1. Динамика эхокардиографических параметров [собственные данные] Table 1. Dynamics of echocardiographic parameters [own data]

Параметр	29.12.2015 г.	16.04.2016 г.
Конечный диастолический размер ЛЖ, см	6,1	7,0
Конечный систолический размер ЛЖ, см	5,5	5,8
Давление в ЛА по трикуспидальной регургитации, мм рт. ст.	48	56
ФВ ЛЖ по Тейхольцу, %	19	12

2 Food and Drug Administration, CША

68    ЕВРАЗИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 1, 2026

4-х лет с подтверждённой мутацией в гене DMD, независимо от способности к передвижению, одобрило однократную рекомбинантную векторную генную терапию на основе аденоассоци-ированного вируса макак-резусов серотипа 74 (rAAVrh74) для доставки в организм гена, приводящего к выработке микроди-строфина3, который содержит выбранные домены белка дистрофина, присутствующего в нормальных мышечных клетках – де-ландистроген моксепарвовек [8].

Одна из новых стратегией терапии миодистрофии Дюшенна – редактирование/функциональное восстановление гена дистрофина с помощью CRISPR/Cas9 изучается на доклинической фазе исследования [9]. Во 2 фазе клинических испытаний лечения миодистрофии Дюшенна находится модулятор продукции утро-фина4 (Эзутромид) [10].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Описанный клинический случай привлекает внимание педиатров, кардиологов к поражению сердца у пациента с прогрессирующей МД, находившемся на стандартной терапии. Ведущий вектор как в диагностике, так и в разработке новых стратегий ведения пациентов с МД для продления и улучшения качества их жизни направлен на генетические исследования.