Портрет пациента с портолегочной гипертензией

Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией CC BY-NC-SA 4.0 («Attribution-NonCommercial-ShareAlike» / «Атрибуция-Не-коммерчески-Сохранение Условий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: by-nc-sa/4.0/

UDC 616.12-008.331.1LBC 54.10

ORIGINAL ARTICLE

Я Check for updates

*Marianna K. Barkovskaya, Vera V. Kushnir, Zarina S. Valieva, Tamila V. Martynyuk

PROFILE OF PATIENTSWITH PORTOPULMONARY HYPERTENSION

E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology,

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology,

15-a Akademika Chazovа St., Moscow 121552, Russian Federation

Vera V. Kushnir , Cand. Of Sci (Med.), Researcher, Department of Ultrasound diagnostic methods, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0001-9175-8615

Zarina S. Valieva , Dr. of Sci. (Med.), Leading Research Fellow, Department of Pulmonary Hypertension and Heart Diseases, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Center of cardiology, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0001-8937-1796

Tamila V. Martynyuk , Dr. of Sci. (Med.), Head of the Department of pulmonary hypertension and heart diseases, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology; Professor, Department of Cardiology, Faculty of Continuing Professional Education, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation, ORCID: 0000-0002-9022-8097

Aim. Review of clinical, functional and hemodynamic status of patients with portopulmonary hypertension

Materials and methods. Clinical cases of 40 patients with portopulmonary hypertension, who hospitalized in the department of pulmonary hypertension and heart diseases of the National Medical Research Centre of cardiology named after academician E.I. Chazov of Ministry of Health in the period from 2015 to 2024 years. We have analyzed clinical, functional, hemodynamic parameters.

Results. 40% of patients were men, mean age 52.6±9.7 years. More often Reasons of portopulmonary hypertension of our patients were congenital portocaval shunts, virus or toxic cirros. The time from the diagnosis of portal hypertension to the start of PAH symptoms was 3±2.8 years. Median level NT-proBNP was 526.60 pkg/mL, D-dimer 0.44.35% and 55% of these patients belonged to the high and intermediate risk groups, respectively. The mean distance in the six-minute walk test was 406.8±109.2m, functional class II.

Conclusion. The occurrence of portal hypertension can be caused by various reasons. This diagnosis is more often found in middle-aged women. Further dynamic monitoring of these patients will improve their clinical status and determine their prognosis.

Ethical Compliance Information. The study was performed in accordance with the standards of Good Clinical Practice and the principles of the Declaration of Helsinki. Founding source. The work was carried out without attracting additional funding from third parties.

Conflict of Interest. Tamila V. Martynyuk is a member of the editorial board of Eurasian heart journal, but had nothing to do with the decision to publish this article. The article passed the peer review procedure adopted in the journal. The author did not declare any other conflicts of interest.

Authors' contributions. All authors confirm the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. The authors equally participated in the development of the methodology and content of the manuscript, obtaining and analyzing data, writing and editing the text of the article. CRediT author statement: Marianna K. Barkovskaya – conceptualization, methodology, validation, formal analysis, investigation, research, writing – original draft, writing – review &editing, visualization; Vera V. Kushnir – conceptualization, methodology, resources, supervision; Zarina S. Valieva – conceptualization, methodology, editing review, supervision; Tamila V. Martynyuk – conceptualization, methodology, editing review, visualization, supervision.

И MARIANNABARKOVSKAYA@GMAIL.COM

Received: 27.01.2025 | Revision Received: 27.02.2025 | Accepted: 28.04.2025

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License , which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

ВВЕДЕНИЕ

Портолегочная гипертензия (портоЛГ) определяется сочетанием легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и портальной гипертензии (ПГ). Следовательно, портоЛГ представляет собой тяжелое прогрессирующее заболевание, осложненное двумя основными признаками: перенапряжением правых отделов сердца вследствие легочной гипертензии и лежащим в ее основе хроническим заболеванием печени. Примерно у 20% больных с циррозом печени (ЦП) и ПГ имеется умеренное повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 25-35 мм рт. ст. Такое повышение ДЛА является пассивным, при этом имеется небольшое ремоделирование легочных артерий при повышении сердечного выброса или объема крови при нормальном, или повышенном уровне давления заклинивания в легочной артерии. У пациентов обычно появляется одышка, как ранний клинический признак. Кроме того, наблюдается тенденция к снижению оксигенации из-за диффузных перфузионных нарушений в результате внутрилегочных и внелегочных шунтов [1-2].

В 1998 г. портоЛГ была выделена в отдельную форму ЛАГ, и, согласно мнению экспертов, сохраняет свою позицию в классификации вплоть до настоящего времени [3].

Точную распространенность портоЛГ трудно определить. Ежегодная заболеваемость всеми типами ЛАГ составляет <10 пациентов на миллион населения, и пациенты с портоЛГ являются представляют редкую ассоциированную форму этой группы. Исторически считалось, что портоЛГ составляет 5-10% всех пациентов с ЛАГ. Подавляющее большинство случаев портоЛГ приходится на пациентов с ПГ, связанной с циррозом, нецирротические причины ПГ (включая тромбоз портальных вен, гранулематозные заболевания, аутоиммунные расстройства, лекарственные и токсические реакции, инфекции и врожденные аномалии) также вносят свой вклад в развитие портоЛГ [ 4-5 ] .

Для клинической картины портоЛГ характерны жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, с постепенным прогрессированием, также пациенты жалуются на утомляемость, слабость, головокружение. При декомпенсации возникают симптомы правожелудочковой сердечной недостаточности: отеки, венозный застой в системе нижней полой вены. Асцит и гидроторакс могут быть проявлениями и сердечной и печеночной недостаточности [4].

Среднее давление в легочной артерии более 35 мм рт. ст. исключает возможность трансплантации печени пациентам с хроническими, не поддающимися лечению заболеваниями печени, поскольку риск их смерти вскоре после трансплантации значительно выше, чем у пациентов с более низким легочным давлением. Поэтому снижение легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии у пациентов с портоЛГ является желательной целью по нескольким причинам: облегчение симптомов, замедление декомпенсации правых камер сердца и достижение критериев легочной гемодинамики, позволяющих рассматривать проведение трансплантации печени [ 1 ] .

Почти из всех регистрационных исследований, приведших к одобрению препаратов, специфичных для лечения легочной артериальной гипертензии, были исключены пациенты с портоЛГ (в основном из-за тяжести их состояния и плохого прогноза); поэтому опыт применения этих препаратов у этой конкретной группы пациентов ограничен небольшими сериями случаев и неконтролируемыми исследованиями. В идеале, препарат для пациентов с портоЛГ является селективным в отношении легочного прекапиллярного русла, не нарушает газообмен и, что наиболее важно, не гепатотоксичным [ 1 ] .

Пациентам с портоПГ наиболее часто назначаются ИФДЭ-5. В неконтролируемом исследовании при КПОС у пациентов с пор-тоПГ отмечалось снижение ЛСС и срДЛА через 3 года лечения, что у одного из 11 пациентов позволило успешно выполнить трансплантацию печени [ 2 ] .

В РКИ PATENT-I 11 пациентов с портоЛГ получали терапию риоцигуатом по 2,5 мг 3 раза в день, однако анализа эффективности и безопасности лечения в этой подгруппе не был проведен. Исследований по поводу назначения терапии селексипа-гом этой категории пациентов не проводилось[6].

В многоцентровом исследовании PORTICO были рандомизированы 85 пациентов с циррозом печени класса А или В по классификации Чайлд-Пью и портоЛГ. В завимости от группы пациентам был назначен прием мацитентана 10 мг (n=43) или плацебо (n=42) в течение 12-недельного двойного слепого периода, а затем 12-недельного открытого периода. Важно отметить, что из исследования были исключены пациенты с классом С по Чайлд-Пью или оценкой по шкале MELD 19 и более, поэтому эффект в этой группе пациентов не определен. В исследовании было показано, что лечение мацитентаном при портоЛГ значительно улучшает легочную гемодинамику после 12 недель лечения без ухудшения печеночной функции или портальной гипертензии [7].

В целом, лечение этой категории пациентов должно соответствовать тактике, принятой при других формах ЛАГ с учетом наличия заболеваний печени [3].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В рутинной работе экспертного центра на базе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова за период 20122024 гг. было выявлено 40 пациентов с установленным диагнозом портоЛГ в возрасте 52,6±9,7 года (40% мужчин). Проведен анализ клинико-демографической картины, этиологии портальной гипертензии, показателей функционального и гемодинамического статуса с определением профиля риска.

Диагноз легочной гипертензии, ассоциированной с портальной гипертензией устанавливался в соответствии с алгоритмом, предложенным в евразийских (2023 г.) и российских рекомендациях по лечению ЛГ (2024 г.).

Стратификация риска летальности в течение 1 года производилась согласно шкале оценки риска, предложенной в европейских рекомендациях ESC/ERS 2022 г., евразийских (2023 г.) и российских рекомендациях по лечению ЛГ (2024 г.) [2,6,8].

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.7.0 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера-Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При анализе этиологии портальной гипертензии пациентов с портоЛГ у 22-х (55%) пациентов выявлен цирроз печени, причиной которого является вирусный гепатит С у 7-ми (17,5%) пациентов, вирусный гепатит В у 2-х (5%) пациентов и сочетание гепатитов В+D у 1-й (2,5%) пациентки. У 4-х (10%) пациенток установлен диагноз первичный билиарный цирроз печени. 2е пациентов (5%) наблюдались с аутоиммунным заболеванием печени. Врожденные аномалии, в первую очередь мальформация Абернети, которые стали причиной портальной гипертензии выявлены у 10-ти (25%) пациентов. Также можно выделить 5 (12,5%) пациентов с хирургическими порто-кавальными шунтами, как лечение окклюзии воротной вены в исходе гнойного омфалита в неонатальном периоде. ПГ, как исход синдрома Бадда-Киари подтверждена у 2-х (5%) пациентов. Причиной токсического гепатита, который был диагностирован у 7-ми (17,5%) пациентов, являлись алкоголь или лекарственные средства (рис. 1).

гепатит С гепатит B+D хирургические шунты аутоимунные заболевания печени токсический гепатит

гепатит В

билиарный цирроз

врожденные аномалии синдром Бадда-Киари

Рисунок 1. Этиология портальной гипертензии у пациентов с портолегочной гипертензией [собственные данные] Figure 1. Reasons of portal hypertension in patients with portopulmonary hypertension [own data]

Время от момента установки диагноза портальная гипертензия до дебюта симптомов ЛАГ составило 3±2,8 года.

Данные лабораторного обследования представлены в таблице 1. По результатам клинического анализа крови средний уровень эритроцитов 4,8±0,7*10 12 /л, средний показатель гемоглобина 14,4±2,21 г/дл, медианы тромбоцитов 116 [86-159,5]*10 ⁹ /л и СОЭ 4,5[2-20] мм/час. По данным биохимического анализа крови медиана общего белка 70,5[64-78,6] г/л, общего билирубина 32,4 [23,8-48,7] мкмоль/л, АЛТ 23 [17-35,5] Ед/л, АСТ 37 [24,5-54] Ед/л. Медиана уровня NT-proBNP 526,6 [402,6-1135] пкг/мл, D-димер 0,4 [0,2-0,9].

Для оценки функционального статуса пациентам проведен тест 6-минутной ходьбы (ТШХ). 7-ми (17,5%) пациентам тестирование не выполнено, в связи с тяжестью состояния или сопутствующей патологией опорно-двигательного аппарата. Средняя дистанция в ТШХ составила 406,8±109,2 м, что соответствует II функциональному классу, SpO ₂ до теста 95,3±3,7%, SpO ₂ после 94,1±2,9%, одышка по Боргу 3,6±1,8 балла.

При анализе данных ЭхоКГ средняя площадь правого предсердия 24,69±6,66 см 2 , медианы переднезаднего размера ПЖ 3,5 [3,3–3,9] см, толщины передней стенки ПЖ 0,7 [0,6-0,8] см, трикуспидальная регургитация в среднем 2,0 степени, средний уровень систолического ДЛА в легочной артерии 86,6±20,6 мм рт. ст., ср. ДЛА 51,6±12,1 мм рт. ст., выпот в полости перикарда выявлен у 9 пациентов (22,5%), в 55,6% случаев следовое количество (табл. 2).

Таблица 1. Результаты лабораторных исследований пациентов с портоЛГ [собственные данные]

Table 1. Results of laboratory tests of patients with PoPAH [own data]

Показатели	Данные (n=40)
Гемоглобин, г/дл	14,4±2,2
Эритроциты, 10 12 /л	4,8±0,7
Тромбоциты, 10 9 /л	116 [86-159,5]
СОЭ, мм/час	4,5 [2,00-20,00]
Общий белок, г/л	70,5 [64-78,6]
Общий билирубин, мкмоль/л	32,4 [23,8-48,7]
АЛТ, ЕД/л	23 [17-35,5]
АСТ, ЕД/л	37 [24,5-54]
NT-proBNP, пкг/мл	526,6 [402,6-1135]
D-димер	0,4 [0,2-0,9]

При катетеризации правых отделов сердца: среднее значение систолического давления в легочной артерии 90,8±22,2 мм рт. ст., среднее давление в легочной артерии 53,0±13,7 мм рт. ст., среднее

Таблица 2. Данные эхокардиографии пациентов с портоЛГ [собственные данные] Table 2. Echocardiography data of patients with PoPAH [own data]

Показатели	Данные (n=40)
S ПП, см 2	24,7±6,7
ПЗР ПЖ, см	3,5 [3,3-3,9]
ТПС ПЖ, см	0,7 [0,6-0,8]
Трикуспидальная регургитация, степень	2 [2-3]
СДЛА, мм рт. ст.	86,6±20,6
Ср. давление в ЛА, мм рт. ст.	51,6±12,1
Плевральный выпот	22,5% (n=9)

Примечание/Note: S – площадь (S – area), ПП – правое предсердие (RA – right atrium), ПЗР – переднезадний размер (AP – anteroposterior dimension), ПЖ – правый желудочек (AP – anteroposterior dimension), ТПС – толщина передней стенки (AWT – anterior wall thickness), СДЛА – систолическое давление в легочной артерии (SPPA – systolic pressure in the pulmonary artery)

давление в правом предсердии 6,9±4,8 мм рт. ст., SvO 2 64,2±8,9%, сердечный выброс 4,4±1,2 л/мин, сердечный индекс 2,4±0,7 л/мин/ м ² , легочное сосудистое сопротивление 11 [9,6-12,9] Ед. Вуда.

Таблица 3. Данные катетеризации правых камер сердца у пациентов с портоЛГ [собственные данные] Table 3. Results right heart catheterization of patients with PoPAH [own data]
Показатели	Данные (n=25)
Систолическое ДЛА, мм рт. ст.	90,8±22,2
срДЛА, мм рт. ст.	53,0±13,7
Ср. давление в ПП, мм рт. ст.	6,9±4,8
ДЗЛА, мм рт. ст.	8,2±3,4
SvO 2 , %	64,2±8,9
Сердечный выброс, л/мин	4,4±1,2
Сердечный индекс, л/мин/м 2	2,4±0,7
ЛСС, ед. Вуда	11 [9,6-12,9]

Примечание/Note: ДЛА – давление в легочной артерии (PAP – pulmonary artery pressure), ПП – правое предсердие (RA – right atrium), ДЗЛА – давление заклинивание в легочной артерии (PAWP – pulmonary artery wedge pressure), ЛСС – легочное сосудистое сопротивление (PVR – pulmonary vascular resistance)

Таким образом, на момент постановки диагноза и инициации ЛАГ-специфической терапии, по результатам оценки с помощью шкалы определения риска, предложенной в европейских рекомендациях ESC/ERS 2022 г. и евразийских рекомендациях 2023 г. [2,6], 14 (35%) пациентов относились к группе высокого риска неблагоприятного прогноза, 22 (55%) – к группе промежуточного риска и лишь 4 (10%) пациента – к группе низкого риска.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время в разных странах мира создаются регистры пациентов с легочной гипертензией, что позволяет проводить статистический анализ демографических, этиологических и клинико-морфологических данных. Пациенты с портоЛГ не являются исключением [9].

По данным национального реестра Соединенного Королевства с января 2001 года по декабрь 2010 года зарегистрировано 110 пациентов с портолегочной гипертензией. Показатели выживаемости у данной группы пациентов составляли 85%, 60% и 35% в течение 1, 3 и 5 лет. Распространенность пор-тоЛГ составила 0,85:1 000 000 случаев. Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 53±12 лет, с одинаковым распределением по полу. Алкоголь (n=57) и гепатит С (n=10) были наиболее распространенными причинами портальной гипертензии. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 наиболее часто используемой ЛАГ-специфической терапией, они были назначены 63,6% (n=70) пациентов, антагонисты рецепторов эндо-телина использовались в 10% (n=11), в свою очередь аналоги простациклина в 12,7% (n=14). Анализ исходных характеристик не продемонстрировал значительного влияния тяжести портальной гипертензии или цирроза печени, функционального класса ВОЗ, сердечно-легочной гемодинамики на выживаемость [9].

По данным американского реестра REVEAL в период с марта 2006 года по декабрь 2009 год было зарегистрировано 174 случая портоЛГ. Средний возраст составлял 53±10 лет, 52% пациентов были женского пола. Функциональный класс 6% пациентов соответствовал IV. При сравнении данной группы с пациентами с идиопатической ЛАГ – 2х-летняя выживаемость от даты постановки диагноза 67% против 85%, 5-летняя выживаемость 40% против 64% у идиопатической ЛАГ. Однако, несмотря на худшие результаты выживаемости, гемодинамические параметры при диагностике были лучше у группы портоЛГ: среднее давление легочной артерии 49 мм рт., среднее давление правого предсердия 9 мм рт. ст. легочное сосудистое сопротивление 8 единиц по ВУД и сердечный выброс 5 л/мин [10].

В испанском реестре REHAP с января 1998 года по декабрь 2017 года зафиксировано 237 случаев портоЛГ. У пациентов с портоЛГ наиболее частым заболеванием печени был вирусный гепатит, наиболее частым симптомом при поступлении была одышка (91%), половина пациентов относилась к III-IV функциональному классу. 10% пациентов с портоЛГ находились на ИВЛ. При сравнении с пациентами с ИЛАГ (n=678), пациенты с портоЛГ были преимущественно мужчинами, средний возраст постановки диагноза был выше, также пациенты с портоЛГ имели более высокий функциональный класс. Однако биомаркеры сердечной недостаточности в группе портоЛГ были хуже. 5-летняя выживаемость с поправкой по возрасту и полу после постановки диагноза составила 49,3% для пациентов с портоЛГ и 68,7% для пациентов с идиопатической ЛАГ. Восьми (3,4%) пациентам проведена успешная трансплантация печени. Возраст, низкий функциональный статус и асцит являются предикторами неблагоприятного прогноза [ 11].

В Японии ЛАГ была включена в Национальный исследовательский проект по трудноизлечимым заболеваниям. В ходе проекта рассмотрены 36 пациентов, которым впервые установлен диагноз портоЛГ в период с 2012 по 2013 гг. Средний возраст на момент постановки диагноза 50,4±17,7 лет, период от появления симптомов до постановки диганоза составил 3,6±3,4 лет. Средняя дистанция в тест 6минутной ходьбы 336,5±15,9 метров. В 40% случаев пациентам назначалась стартовая однокомпонентная терапия ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа [12].

В российском регистре по данным, опубликованным в 2018г. на долю портоЛГ приходился лишь 1,8% больных, основными жалобами у пациентов были одышка и общая слабость. Средняя дистанция в тесте 6минутной ходьбы 451,7±24,14 метров, одышка по Боргу 2,9±0,94, функциональный класс 2,44±0,454. При анализе результатов эхокардиографии медианы площади правого предсердия 17 [16-25] см 2 , толщины передней стенки ПЖ 0,5±0,2 см, TAPSE 1,9 [1,7-2,2], уровня систолического ДЛА 75,0 [69-90] мм рт. ст. По данным КПОС – среднее значение систолического ДЛА 72,5±10,9 мм рт. ст., среднее ДЛА 48,0±8,9 мм рт. ст., среднее давление в ПП 5,0±2,1 мм рт. ст., Sv0 2 63,0±2,6%, сердечный выброс 4,3±0,9 л/мин, сердечный индекс 2,4±0,3 л/мин/м 2 , легочное сосудистое сопротивление 9,8±7,2 Ед. Вуда [13].

В нашем исследовании проведен анализ ключевых характеристик пациентов с ЛАГ, наблюдающихся в ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, которым был установлен диагноз портолегочная гипертензия. Большинство этих пациентов – женщины (60%), средний возраст 52,6±9,7 года. Основными причинами портоЛГ у этих пациентов являются врожденные портокавальные шунты (25%) и цирроз печени на фоне токсического (17,5%) или вирусного гепатитов (17,5%). Характерными отклонениями в лабораторных исследованиях стали тромбоцитопения и гипербилирубинемия. В среднем функциональный статус этой группы пациентов соответствовал II классу. 35% и 55% этих пациентов относились к группе высокого и промежуточного риска соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Портолегочная гипертензия – редкое, полиэтиологическое заболевание. Согласно нашим результатам и данным иностранных регистров, портоЛГ чаще диагностируется у пациентов среднего возраста, несколько чаще у женщин. Лидирующие позиции в генезе портоЛГ по-прежнему у вирусного или токсического цирроза печени, однако в нашем исследовании большая доля пациентов с врождёнными шунтами портокавальной системы. Больше половины пациентов относятся к промежуточному риску летальности.

Дальнейшее включение пациентов с портоЛГ в национальные регистры, диагностическая настороженность в плане ЛАГ у пациентов с циррозом и портокавальными шунтами, динамическая оценка эффективности ЛАГ-специфической терапии позволит улучшит качество жизни и прогноз у пациентов с портолегочной гипертензией.