Послеоперационные инфекции у онкологических больных

Инфекции – одна из главных причин заболеваемости и смертности онкологических больных, наряду с опухолевым заболеванием. По нашим данным, наиболее часто у онкологических больных диагностируют раневые инфекции и пневмонии (30–35% от общего числа инфекций каждая) и инфекции мочевыводящих путей (ИМП) (20–25%), осложняющие длительную катетеризацию мочевых путей у 70–80% больных. Фебрильные нейтропении составляют менее 10% от общего числа инфекций. Все эти инфекции могут сопровождать бактериемия или сепсис, общая частота которого приближается к 10% [1].

Основные очаги инфекции зависят от локализации и распространенности опухоли, а также вида хирургического вмешательства и используемых медицинских устройств (таблица 1) [2].

Спектр возбудителей инфекционных осложнений у онкологических больных включает грамотрицательные, грамположитель-ные аэробные бактерии и дрожжеподобные грибы в соотношении 55%: 38%: 7%. Мультирезистентные (MDR) микроорганизмы составляют ~60% среди E. coli, свыше 80% среди K. pneumoniae, ~ 30% среди P. aeruginosa, 12% среди S. aureus, 80–90% среди коагулазо-негативных стафилококков (КНС), 3–5% среди энтерококков (неопубликованные данные). Спектр микроорганизмов даже в однопрофильных стационарах значительно отличается. Большинство инфекций у больных солидными опухолями вызываются собственной резидентной микрофлорой. Заселение госпитальными микроорганизмами возникает после госпитализации, особенно при пролонгированной массивной антибиотикотерапии.

Таблица 2. Основные микроорганизмы в зависимости от очага инфекции [2]
Очаг инфекции	Основные микроорганизмы
Кровоток	Коагулазонегативный стафилококк (КНС), золотистый стафилококк, энтерококки, стрептококки, энтеробактерии, синегнойная палочка, кандиды
ЦНС (включая послеоперационные инфекции и инфекции шунта)	КНС, золотистый стафилококк, кишечные грамотрицательные палочки, пневмококк, гемофильная палочка, анаэробы полости рта, Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans
Респираторный тракт (верхние дыхательные пути, абсцесс легкого, эмпиема)	Пневмококк, гемофильная палочка, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, КНС, S.aureus, анаэробы полости рта (пептококки, пептострептококки, фузобактерии и т.д.)
Желчные пути	Кишечные грамотрицательные палочки, энтерококки, кишечные анаэробы, кандиды
Брюшная полость и малый таз	Кишечные грамотрицательные палочки, энтерококки, кишечные анаэробы (бактероиды, клостридии), кандиды
Катетер-ассоциированные инфекции	КНС, золотистый стафилококк, Bacillus spp., Corynebacterium jeikeium, P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, кишечные грамотрицательные палочки, микобактерии (быстрорастущие), кандиды
Кожа и кожные структуры	Золотистый стафилококк, стрептококки, синегнойная палочка, кишечные грамотрицательные палочки, анаэробы

Таблица 3. Стартовая эмпирическая терапия острой госпитальной ИМП легкой и средней степени тяжести [10,11]
Препарат	Дозы и режимы применения
Цефуроксим	1,5 г 3 раза в сутки
Цефотаксим	1 г 4 раза в сутки или 2 г 3 раза в сутки
Тикарциллин+клавулановая кислота	3,2 г 4–6 раз в сутки
Левофлоксацин1	500 мг 1 раз в сутки внутривенно капельно или 750 мг 1 раз в сутки внутрь
Ципрофлоксацин1	500 мг 2 раза в сутки
Офлоксацин1	400 мг 2 раза в сутки

Хирургическая раневая инфекция и катетер-ассоцииро-ванная инфекция, как правило, вызываются микроорганизмами, колонизирующими поверхность кожи (КНС, золотистыми стафилококками, стрептококками, Bacillus spp., Corynebacterium spp.), однако такие оппортунистические патогены, как Acinetobacter spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Candida spp., в настоящее время являются значимыми патогенами и вызывают нозокомиальные инфекции [3]. Основные микроорганизмы, встречающиеся в очагах инфекции, поражающих различные органы/ системы, представлены в таблице 2.

РАНЕВЫЕ ИНФЕКЦИИ (РИ)

Микробная контаминация операционной раны является неизбежной даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики. К концу операции в 80–90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой, чаще всего Staphylococcus aureus, КНС, Enterococcus spp. и Escherichia coli. В исследованиях, в которых изучалось количественное содержание микроорганизмов в тканях в зоне операции, было показано, что при контаминации, превышающей 105 микроорганизмов на 1г ткани, риск РИ значительно возрастает. Кроме того, значение имеют свойства микроорганизмов: их способность вызывать инвазию, продуцировать токсины (характерно для грамотрицательных микроорганизмов), прикрепляться и выживать в тканях хозяина (характерно для грамположи-тельных микроорганизмов) [3,4].

Возникновению экзогенной РИ у онкологического больного способствуют снижение иммунитета, масштабы оперативного вмешательства (длительность и объем операции), применение значительного количества инструментальных методов исследования и лечения и многое другое. Показано, что само по себе наличие онкологического заболевания является независимым фактором риска развития РИ: риск послеоперационных инфекций у онкологических больных в 3 раза превышает таковой у больных без онкологического заболевания (74,1% против 25,9%) [5,6].

При выборе антимикробной терапии в случае поверхностных РИ руководствуются результатами посева и антибиоти-кограммой. При глубоких раневых инфекциях, в том числе интра-абдоминальных инфекциях (ИАИ), эмпирическая терапия включает цефалоспорины III–IV поколения (цефтазидим, цефепим) в комбинации с метронидазолом, защищенные пенициллины (пиперациллин+тазобактам, тикарциллин+кла-вулановая кислота); при тяжелом состоянии больного, при перитоните – карбапенемы (меропенем, имипенем+циласта-тин) в монотерапии либо в комбинации с ванкомицином или линезолидом (последний – только при выделении ванкоми-цин-резистентных энтерококков [VRE]). При ИАИ средней тяжести, если в посеве выделяются БЛРС-продуцирующие кишечные палочки и клебсиеллы возможно использование эртапенема 1 г 1 раз в сутки. Обязательно дренирование очага инфекции [4].

Увеличение числа РИ наблюдают у больных, получавших предоперационную лучевую терапию (ЛТ). Операция при недостаточном восстановлении лейкоцитов и нейтрофилов после курса химиотерапии также способствует развитию РИ. Повышенной частотой РИ сопровождается применение бева-цизумаба [1].

Назальное носительство золотистого стафилококка медперсоналом и больными увеличивает частоту вызванных им РИ. Профилактика заключается в 5-дневной предоперационной обработке носовых ходов больного и медперсонала мазью мупироцина при выделении у них из носа S. aureus.

Больные с диссекцией лимфатических узлов имеют пожизненный риск развития стафилококковых/стрептококко-вых инфекций кожи в зонах нарушения лимфооттока. Даже минимальная травма кожи может приводить к развитию целлюлита/флегмоны, поэтому необходимо избегать венепункций, измерения артериального давления и проведения других рутинных процедур на пораженной конечности [7]. При рожистом воспалении (возбудитель – Streptococcus pyogenes, стрептококки групп A, C, G) препаратами выбора являются пенициллины (амоксициллин+клавулановая кислота 625 мг 3 раза в сутки внутрь или 1,0 г 2 раза в сутки внутрь). Альтернативой может быть азитромицин 500 мг 1 раз в сутки внутрь, цефазолин 1 г 3–4 раза в сутки внутримышечно. Длительность лечения – не менее 10 дней. При 3 рецидивах и более показана круглогодичная профилактика бензатин-бензилпенициллином в дозе 1,2–2,4 млн. ед. каждые 4 недели на протяжении 2–3 лет [1, 8].

ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ (ИМП)

Уроинфекции у онкологических больных, за небольшим исключением, являются госпитальными. Клиническая картина ИМП может варьировать от пиелонефрита и уросепсиса до бессимптомной бактериурии. Посев мочи позволит скорректировать антибактериальное лечение, если оно было назначено эмпирически, и проводить этиотропную терапию [9–11].

Для стартовой эмпирической терапии госпитальной ИМП рекомендуются фторхинолоны, защищенные пенициллины, цефалоспорины II–III поколения и аминогликозиды, однако нефротоксичность последних не позволяет рекомендовать их для лечения ИМП у онкологических больных. Резистентность E. coli и других энтеробактерий, синегнойной палочки к фторхинолонам (особенно к ципрофлоксацину) может достигать 50–90% (что существенно выше заявленной в Федеральных Клинических рекомендациях 20% [9]). Варианты лечения острой осложненной (госпитальной) ИМП отражены в табл. 3. При неэффективности начальной антимикробной терапии необходима смена антибиотиков (табл. 4) [10, 11].

Длительность лечения осложненной ИМП составляет 7–14 суток (иногда до 21 суток). При обструкции мочевых путей в сочетании с инфекцией мочевых путей необходимо экстренное дренирование [10, 11].

ПНЕВМОНИИ

Риск послеоперационных пневмоний особенно высок в торакальной онкологии, в частности у больных раком легкого, у которых легочные инфекции нередко имеются до операции и связаны с частичной обструкцией бронхиального дерева, что приводит к ателектазу и постобструктивному пневмониту. Изредка инфекция может прогрессировать с образованием абсцессов и даже эмпиемы. В небольшом числе случаев инфекция возникает в пределах зоны некроза опухоли. Эти инфекции преимущественно являются полимикробными и вызываются стафилококками, грамотрицательными палочками, анаэробами. Помимо длительной терапии антибиотиками широкого спектра действия с целью улучшения дренажной функции необходимы воздействия, позволяющие преодолеть обструкцию, как-то: противоопухолевая химиотерапия, лучевая терапия, постановка стента [12].

Среди больных раком пищевода, которым проводятся расширенные и комбинированные операции, частота развития послеоперационной пневмонии достигает 36%, что в зна- чительной степени обусловлено не только объемом операции, но и общим ослабленным состоянием больного в связи с нарушением питания [13].

Риск послеоперационных пневмоний у больных с другими локализациями опухоли возрастает при необходимости длительного пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Пребывание больного в ОРИТ (в течение 7–14 сут) способствует развитию пневмонии у 16–23% больных, а у пациентов, находящихся на ИВЛ, риск развития ассоциированной с вентиляцией пневмонии (ВАП) в течение 5 дней превышает 68%. При лечении ВАП учитывают вероятность инфицирования мультирезистентными стафилококками, синегнойными палочками, мульти- и панрезистентными ацинетобактерами, клебсиеллами и другими энтеробактериями, что как правило подтверждается результатами посевов мокроты [12,14,15].

Послеоперационная пневмония иногда развивается и у послеоперационных больных, переведенных в профильное отделение после кратковременного (1–2 суток) пребывания в ОРИТ или вообще не госпитализировававшихся в ОРИТ. В этом случае вероятность инфицирования высокорезистентной микрофлорой существенно ниже. До 70% подобных больных получают эмпирическую терапию. При наличии мокроты производят ее посев, по результатам которого назначают этиотропную терапию.

Алгоритм лечения послеоперационных пневмоний представлен в таблице 5 [1, 12].

ИНФЕКЦИИ КРОВОТОКА (ИК)

ИК чаще всего связаны с наличием и длительным стоянием внутрисосудистых катетеров. Катетер-ассоциированные ИК, как правило, отвечают на лечение парентеральными антибиотиками без удаления катетера, если нет признаков туннельной инфекции. Наличие туннельной или перипор-тальной инфекции, септические эмболы, гипотензия, связанная с использованием катетера – показания для его удаления. Для эффективного лечения бактериемии, вызванной золотистым стафилококком, P. aeruginosa, A. baumannii, C. jeikeium, VRE или любой фунгемии обязательно необходимо удаление инфицированного катетера [16].

Терапия катетер-ассоциированных ИК, как правило, этиотропная. Для лечения ИК, вызванных золотистым стафилококком, рекомендованы ванкомицин 1,0г 2 раза в сутки и даптомицин в дозе 8–10 мг/кг в сутки. Лечение ИК, вызванных грамотрицательными бактериями, в значительной степени зависит от результатов антибиотикограммы.

Если возбудитель не выявлен, но имеется клиническая картина сепсиса, лечение начинают с комбинированной терапии карбапенемами (имипенем+циластатин или меропенем) и препаратами, активными в отношении грамположительных бактерий (ванкомицином или линезолидом с антимикоти-ками или без них) [1].

При лечении кандидемии при среднетяжелом или тяжелом состоянии пациента, недавнем применении азольных антими-котиков используются эхинокандины (каспофунгин 70 мг/сут в 1-й день, далее 50 мг/cут, анидулафунгин 200 мг в 1 сутки, далее 100 мг в сутки, микафунгин 100 мг в сутки), при нетяжелом, стабильном состоянии пациентов и отсутствии применения азольных антимикотиков – флуконазол внутривенно 12 мг/кг в сутки в 1-й день, далее 6 мг/кг в сутки [17]. При выделении из крови Candida parapsilosis также может применяться вориконазол внутривенно 400 мг (6 мг/кг) 2 раза в сутки в 1-й день, далее 4 мг/кг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно. Длительность лечения кандидемии, а также ИК, вызванной S.aureus,– не менее 14 дней после отрицательного посева крови, других ИК – в зависимости от эффективности схемы лечения и состояния больного, но не менее 7 дней.

АНТИБИОТИК-АССОЦИИРОВАННАЯ ДИАРЕЯ (ААД)

Острая диарея у онкологических больных может быть вызвана патогенной кишечной микрофлорой (энтеротокси-генные кишечные палочки, Salmonella spp., Shigella spp., S. aureus, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica), однако в послеоперационном периоде на фоне и после введения антибиотиков наиболее частой причиной диареи является проведение антимикробной терапии, а ее возбудителем является спорообразующая анаэробная бактерия – Clostridium difficile [18]. Наиболее тяжелым проявлением ААД является псевдомембранозный колит.

Если причина диареи – колит, вызванный Clostridium difficile, то применение лоперамида ведет к усугублению процесса,

Таблица 4. Терапия осложненной (госпитальной) инфекции мочевых путей при неэффективности стартовой терапии (2-я линия), либо при тяжелом течении инфекции (1-я линия) [10,11]

Препарат                           Дозы и режимы применения

При ухудшении состояния и подозрении или выявлении инфекции, вызванной P. aeruginosa

Цефепим1                              2 г 2–3 раза в сутки

Цефтазидим1                           2 г 2–3 раза в сутки

При тяжелом течении инфекции, уросепсисе либо ухудшении состояния при неизвестной этиологии инфекции мочевых путей

Имипенем+циластатин                 500 мг 4 раза в сутки

Меропенем                             1 г 3 раза в сутки

Дорипенем                             0,5г 3 раза в сутки

При отсутствии эффекта от стартовой терапии в стационаре, где распространены БЛРС-продуценты, либо при выявлении кишечной палочки или клебсиеллы, продуцирующей БЛРС

Эртапенем2                               1 г 1 раз в сутки

Таблица 5. Режимы лечения больных пневмонией в онкологическом стационаре
Показания	Отягощающие факторы	Препараты и режимы
Госпитальная, в том числе, послеоперационная пневмония (вне ОРИТ)	Без отягощающих факторов, молодой и средний возраст, состояние средней тяжести Сопутствующая патология, пожилой возраст и/или недавнее пребывание в стационаре (в течение 3 мес до госпитализации), тяжелое состояние	Цефалоспорины III поколения: •    цефтриаксон 1–2 г 1 раз в сутки •    цефотаксим 1 г 4 раза в сутки или 2 г 3 раза в сутки Защищенные полусинтетические пенициллины: •    тикарциллин+клавулановая кислота 3,2 г 4–6 раз/сут •    ампициллин+сульбактам 3,0 г 3–4 раза в сутки Фторхинолоны: •    левофлоксацин 500–750 мг 1 раз в сутки Цефалоспорин IV поколения: •    цефепим 2 г 2 раза в сутки Защищенные полусинтетические пенициллины: •    пиперациллин+тазобактам 4,5 г 3 раза в сутки При тяжелом состоянии – карбапенемы1: •    имипенем+циластатин 0,5 г 4 р/cут •    меропенем 1 г 3 раза в сутки
Пневмония, возникшая у больного в ОРИТ, вентилятор-ассоциированная пневмония	Тяжелое состояние больного, наличие множества входных ворот инфекции (катетеры, дренажи), ИВЛ, сопутствующая патология, высокий риск инфицирования MDR-микрофлорой	Карбапенемы1: •    имипенем+циластатин 0,5 г 4 р/cут •    меропенем 1 г 3 раза в сутки •    дорипенем 0,5–1,0г 3 раза в сутки В комбинации с антиграм(+) препаратами: •    ванкомицин 1,0 г 2 раза в сутки •    линезолид 600 мг 2 раза в сутки При выделении карбапенем-резистентных, MDR-Acinetobacter, MDR- Klebsiella pneumoniae – используются в виде 2–3 компонентных комбинаций с карбапенемами: •    тигециклин 100 мг – 1-я доза, далее 50 мг 2 раза в сут •    полимиксин B1,5–2,5 мг/кг/сут в/венно за 2 введения (либо колистин 1–2 млн. ед 3 р/сут ингаляционно) •    амикацин 15 мг/кг cутки

1При улучшении состояния больного проводится деэскалация в виде перехода на антибиотики, имеющие более узкий спектр действия или переход с комбинации на монотерапию.

поэтому до его назначения необходимо провести исследование кала на токсины А и В C. difficile.

Прекращение приема антибиотиков эффективно лишь у 15% больных. Терапия вызванного C. difficile колита включает отмену проводимого антибактериального лечения (если это возможно), назначение метронидазола внутрь 500 мг 3–4 раза в сутки при диарее легкой и средней степени выраженности или ванкомицина внутрь в дозе 0,5 г 4 раза в сутки. В тяжелых случаях применяют метронидазол внутривенно в тех же дозах одновременно с приемом ванкомицина внутрь. Длительность терапии – 10–14 дней. При рецидиве вновь назначают ванкомицин или метронидазол с добавлением энтерола 2 капс. 2–4

раза в сутки. Длительность терапии энтеролом – не менее 14 дней. В скором времени для лечения рецидивирующих клостридиальных колитов можно будет применять новый препарат из группы макролидов – фидаксомицин, который в настоящее время находится в III фазе клинических испытаний.

Использование антибиотиков с целью элиминации условно-патогенных микроорганизмов также может быть сопряжено с усугублением дисбактериоза, поэтому для коррекции нарушенного баланса кишечной микрофлоры рекомендуются пробиотики (бифидум-бактерин, лактобактерин, Бифи-форм, Линекс, Максилак и др.) [18].