Постоперационный мониторинг простатоспецифического антигена (PSA) после лечения высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU)

• ¹ Вв едение. Рак предстательной железы (РПЖ) в Российской Федерации относится к числу самых быстрорастущих злокачественных новообразований. Так, в 2011 г. больные с РПЖ составили 44% от числа всех пациентов с впервые выявленным диагнозом опухоли предстательной железы [1]. В настоящее время среди возможных вариантов лечения этой нозологии весомое значение приобретают малоинвазивные куративные методики, одна из них высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая аблация простаты (HIFU — High Intensity Focused Ultrasound) [2, 3] . Этот метод является современным, высокотехнологичным, эффективным, сравнительно безопасным и легко воспроизводимым вариантом лечения РПЖ, с низким уровнем осложнений и смертности [4–6]. В мировой периодической печати имеются публикации, в которых анализируется его эффективность, определяются показания к применению [7, 8], о днако не в полной мере отражены результаты постоперационного мониторин-

• Ответственный автор — Попков Владимир Михайлович.

Адрес: 410012, г. Саратов, Б. Казачья, 112.

Тел.: (8452) 511532.

га простатоспецифического антигена (PSA) и оценка эффективности лечения РПЖ с помощью HIFU аблации [9, 10].

Цель исследования : оценить эффективность лечения рака простаты с использованием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука на основании лабораторного анализа послеоперационного уровня простатоспецифического антигена.

Методы. Объектом исследования явились 110 пациентов с морфологически доказанным при биопсии локализованным и местнораспространенным РПЖ, находившихся на лечении в клинике урологии клинической больницы им. С. Р. Миротворцева СГМУ в период с февраля 2009 г. по март 2012 г., которым проведено 110 сеансов первичного оперативного лечения рака простаты методом HIFU аблации. Средний возраст пациентов составил 66,3±5,83 года; минимальный возраст 52 года, максимальный 84 года. В наиболее зрелом, социально активном возрасте (до 60 лет) находились 37 пациентов (33,6%), в пожилом и старческом — 73 (66,4%).

Группировка пациентов по возрасту проведена на основании периодизации, рекомендован- ной VII Всесоюзной научной конференцией по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии (табл. 1).

Критерии включения пациентов в исследование. Показания: 1) РПЖ локализованных стадий Т1-Т2N0M0 у пациентов с невозможностью выполнения радикальной простатэктомии (тяжелый ин-теркуррентный фон, возраст больного и т.п.) или в случае отказа больного от «открытого» оперативного вмешательства по тем или иным причинам; 2) местнораспространенный РПЖ стадии Т3аNхM0.

Доля больных с локализованной формой составила 77,2% (n=85), с местнораспространенной формой 22,8% (n=25) (рисунок).

Градация больных в зависимости от распространенности РПЖ

Распределение пациентов по стадиям заболевания представлено в табл. 2.

По степени онкологического риска (по D»Аmico А. V. et al., 2003) больные распределились следующим образом (табл. 3):

Противопоказания к данному методу лечения: утолщенная стенка прямой кишки (более 6 мм при трансректальном ультразвуковом сканировании), наличие ректоуретральных фистул, прорастание опухолью стенки прямой кишки, наличие инородных тел между простатой и прямой кишкой (металлические клипсы и др.), объем ампулы прямой кишки менее 50 см3, отсутствие прямой кишки, наличие при ТРУ-ЗИ гиперэхогенных образований с акустической дорожкой в простате более 5 мм.

Всем больным проводилось клиническое обследование, включавшее: сбор анамнеза; исследование общих анализов крови и мочи, уровня сывороточного PSA, биохимического анализа крови; исследование простаты (пальцевое, трансректальное ультразвуковое сканирование, магнитно-резонансная томография), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Для определения распространенности опухолевого процесса и исключения отдаленного метастазирования проводили сцинтиграфию скелета и рентгенографическое исследование легких. При необходимости выполнялась КТ или МРТ брюшной полости и/или малого таза.

Для верификации диагноза выполнялась трансректальная мультифокальная биопсия простаты. В ходе морфологического исследования биопсийного материала также производилась оценка степени дифференцировки опухолевых клеток. Наиболее часто встречались умеренно-дифференцированные опухоли (85,4%). Распределение пациентов в зависимости от указанного параметра представлено в табл. 4.

Распределение больных по возрастным группам

Таблица 1

Возрастные группы	Возраст (годы)	Количество больных
		Абс.	%
2-й период зрелого возраста	36–60	37	33,6
Пожилой возраст	61–74	64	58,2
Старческий возраст	75–95	9	8,2
Итого		110	100

Таблица 2

Распределение пациентов РПЖ в зависимости от стадии опухолевого процесса

Распространенность РПЖ	Стадия (TNM)		Кол-во больных
			абс.	%
		T1аN0M0	4	3,7
	T1N0M0	T1вN0M0	3	2,7
Локализованный		T1сN0M0	6	5,4
		T2аN0M0	11	10
	T2N0M0	T2вN0M0	19	17,3
		T2сN0M0	42	38,2
Местнораспространенный	T3аNхM0		25	22,7
Всего	Все стадии		110	100

Таблица 3

Распределение пациентов РПЖ в зависимости от степени онкологического риска

Распространенность РПЖ	Стадия (TNM)	Степень онкориска	Кол-во больных
			абс.	%
Локализованный	T1-2N0M0	Низкий риск (PSA < 10 нг/мл, Глисон < 6)	12	11
		Умеренный риск (PSA 10-20 нг/мл, Глисон 6-7)	54	49
		Высокий риск (PSA > 20 нг/мл, Глисон > 8)	19	17,3
Местнораспространенный Всего	T3аNхM0 Все стадии		25 110	22,7 100

Таблица 4

Распределение пациентов в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки опухоли	Балл по Gleason	Стадия РПЖ						Итого
		T1N0M0		T2N0M0		T3аNхM0
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
высокодифференцированная	5 и менее	4	3,6	3	3,0	0	0	7	6,4
умеренно-дифференцированная	от 6 до 7	9	8,2	69	63,0	16	14,5	94	85,4
низкодифференцированная	более 7	0	0	0	0	9	8,2	9	8,2

Объем предстательной железы до лечения составлял от 22,1 до 62,3 см3, в среднем 48,3 см3. Важность оценки объёма и размеров предстательной железы связано со следующими фактами. Чем меньше исходный объём предстательной железы, тем более радикальным будет выполняемое лечение. Максимальная высота действия фокусированных УЗ-лучей составляет 26 мм. В связи с этим принципиально важен даже не столько объём, сколько переднезадний размер простаты. Последний определялся у всех пациентов. Перед лечением обязательно определяли толщину стенки прямой кишки. Одним из противопоказаний к проведению HIFU является толщина стенки прямой кишки более 0,8 см из-за высокого риска повреждения стенки прямой кишки. Дооперационный уровень PSA у больных со стадией Т1-Т2 варьировал от 5,1 до 26,3 нг/мл, при местнораспространенном процессе колебался от 14,1 до 59 нг/мл.

Методика проведения HIFU аблации простаты . Сущность оперативного пособия заключается в воздействии на ткань предстательной железы сфокусированными ультразвуковыми волнами частотой 3 МГц. Операция выполняется в положении больного на правом боку под спинальной анестезией на специально оборудованном столе. Через прямую кишку устанавливается датчик, излучающий высокоинтенсивные, конвергирующие ультразвуковые волны. Сфокусированные ультразвуковые волны, генерируемые трансдуктором, абсорбируются на площади мишени, оказывая механическое (кавитация) термическое воздействия и не повреждая тканей вне зоны излучения. В определенной точке, где происходит фокусирование лучей, возникает повышение локальной температуры (от 85 до 100°С), что приводит к деструкции клетки и появлению эффекта кавитации. За счет термического воздействия на ткань (аблация) в течение нескольких секунд происходит коагуляционный некроз участка ткани с четкими границами. Зона разрушения при каждом воздействии составляет до 26 мм по высоте и 1,7

мм в диаметре. Контроль расстояния между датчиком и стенкой прямой кишки в реальном времени в комбинации с автоматической коррекцией расположения фокальной точки позволяет обеспечить безопасное и точное позиционирование.

Путем поэтапного воздействия на всю простату достигается некроз железы с последующим замещением его соединительной тканью, что позволяет ликвидировать патологический процесс.

Концентрацию PSA в крови изменяли всем пациентам через каждые 1,5 месяца в течение шести месяцев после операции независимо от вида последней (в том числе после повторной HIFU), в дальнейшем через каждые 3 месяца до года и далее через 6 месяцев. В целях диагностики местного рецидива рака простаты и оценки состояния ткани простаты после лечения выполняли МРТ, ТРУЗИ, ЦДК и другие методы исследования. Ориентировались на рекомендации международного консенсуса: неудовлетворительным результатом считали уровень PSA в крови более 0,5 нг/мл спустя 3 месяца после лечения. Ориентировались также на уровень PSA до лечения и степень онкологического риска.

Полученные данные обрабатывали с использованием пакета прикладных программ Statistica-6. Для оценки достоверности различий между рядами вариант использовали параметрические (критерий Стьюдента) и непараметрические (критерии серии Вальда-Вольфовица) статистические критерии достоверности. При этом различия считали достоверными при 95%-м пороге вероятности (р<0,05).

Результаты. В зависимости от стадии онкологического процесса и степени онкологического риска общая динамика концентрации PSA после лечения HIFU значимо отличалась (р<0,05–0,01) (табл. 5, 6). Медиана nadir PSA составляла 0,5 нг/мл к 2–3 месяцам после лечения.

У пациентов с локализованной формой рака также существенно различались (р<0,05–0,01) показате- ли динамики PSA (в том числе влияющие на дальнейший прогноз течения заболевания) в зависимости от онкологического риска (табл. 7).

У пациентов с низким онкологическим риском (концентрация PSA ≤10 нг/мл, Глисон ≤6–21 человек) была изначально более низкая концентрация PSA, в дальнейшем концентрация PSA быстрее достигала уровня nadir (в среднем в течение 9, 10 и 12 недель соответственно). В этой группе больных было большее количество негативных биопсий (80,9%) после первого сеанса HIFU по сравнению с группами больных раком простаты с умеренным (концентрация PSA 10–20 нг/мл, Глисон 6–7–43 человека) и высоким онкологическим риском (концентрация PSA >20 нг/мл, Глисон ≥8–19 человек), в которых оно составляло соответственно 74,4 и 75%. Повторные сеансы HIFU пациентам из группы низкого онкологического риска делали реже (19,1% случаев по сравнению с 20,1 и 25% пациентов из групп умеренного и высокого онкологического риска соответственно). Общий процент негативных биопсий приблизительно одинаковый в группе со средним и высоким онкологическим риском. В конечном итоге общий процент от- рицательных биопсий наибольший в группе с низким онкологическим риском, меньше в среднем и ещё меньше в высоком.

У пациентов с местнораспространённой и распространенной формой рака простаты прослеживалась чёткая зависимость концентрации PSA от распространённости процесса (табл. 4). Характерно, что в группе больных с местнораспространённым процессом и меньшим объемом поражения с АД (стадия Т3а — 27 человек) nadir PSA был существенно ниже (0,25 нг/мл), чем в группах больных с большим объёмом поражения (стадия Т3b — 10 человек, Т4–2 человека) при местнораспространённом процессе (0,8 нг/ мл) и при диссеминированном поражении (2,5 нг/мл, N+M+ — 15 человек). Время достижения nadir PSA существенно не отличалось и не зависело от объёма поражения и распространённости злокачественного процесса, составляя в среднем 12–16 недель. В группе больных с местнораспространенным раком простаты и меньшим объёмом поражения (стадия Т3а) чаще получали негативные результаты контрольной биопсии (в 66,7% наблюдений по сравнению с 58,3% при стадии Т3b). Больным с местнораспространён-

Таблица 5

Общая динамика концентрации PSA после лечения с использованием HIFU у пациентов с раком простаты, не получавших андрогенную депривацию (АД)

Учетные показатели	Уровень PSA, месяцы
	До HIFU	1,5	3	4,5	6	9	12	18	24	30	36
Низкий риск	6,1	0,5	0,1	0,15	0,2	0,2	0,45	0,6	0,7	0,7	0,8
Средний риск	7,5	0,7	0,4	0,5	0,5	0,5	0,55	0,8	1,0	1,0	1,0
Высокий риск без АД	10,2	0,7	0,5	0,5	0,55	0,55	0,6	0,9	1,0	1,1	1,2
Т3а без АД	14,7	1,5	0,9	1,0	1,2	1,5	2,0	2,2	2,0	2,4	2,0
Медиана PSA	6,9	0,7	0,5	0,5	0,55	0,55	0,6	0,8	0,9	0,9	1,0

Таблица 6

Общая динамика концентрации PSA после лечения с использованием HIFU у пациентов с раком простаты, получавших андрогенную депривацию

Учетные показатели	Уровень PSA, месяцы
	До HIFU	1,5	3	4,5	6	9	12	18	24	30	36
Высокий риск с АД	4,5	2,5	0,4	0,2	0,1	0,15	0,2	0,2	0,9	0,8	0,7
Т3а с АД	7,5	3,5	0,7	0,3	0,25	0,3	0,5	0,8	0,85	1,0	0,9
Медиана PSA	5,5	3,0	0,6	0,3	0,2	0,25	0,4	0,6	0,85	1,0	0,9

Таблица 7

Динамика PSA у пациентов с локализованным раком простаты, не получавших андрогенную депривацию, в зависимости от группы онкологического риска

Учетные показатели	Степень онкологического риска по D»Amico et al., 2003
	Низкий риск	Средний риск	Высокий риск
Медиана исходной концентрации PSA, нг/мл	6,1	7,5	10,2
Медиана nadir PSA, нг/мл	0,3	0,5	0,5
Медиана времени достижения nadir PSA, недели	9	10	12
Медиана PSA в настоящее время, нг/мл	0,6	0,8	1,8
Негативные биопсии после одного сеанса HIFU, %	80,9	74,4	75
Повторные сеансы HIFU, % больных	19,1	20,1	25
Общая доля негативных биопсий после двух сеансов HIFU, %	90,4	83,7	83,3
Сроки наблюдения средний/максимальный, мес.		18/36

Таблица 8

Динамика PSA у пациентов, получавших андрогенную депривацию, в зависимости от стадии

Учетные показатели	Высокий риск с АД	T3а
Медиана исходной концентрации PSA, нг/мл	4,5	7,5
Медиана nadir PSA, нг/мл	0,1	0,25
Медина PSA в настоящее время, нг/мл	1,0	1,25
Медиана времени достижения nadir PSA, недели	14	16
Негативные биопсии после одного сеанса HIFU, %	71,4	66,7
Повторные сеансы HIFU, % больных	—	18,5
Общий процент негативных биопсий после двух сеансов HIFU	—	77,8
Сроки наблюдения средний/максимальный, мес.	21/36

Таблица 9

Диагностические возможности измерения концентрации PSA в выявлении рецидива рака простаты в зависимости от распространённости первичной опухоли

Стадия рака простаты	Число больных	Чувствительность, %	Специфи-чность, %	ПЦПР	ПЦОР
Локализованный	85	86,5	53,4	0,87	0,86
Местнораспространённый	25	87,3	61,8	0,91	0,84
Общая	110	86,7	58,9	0,9	0,84

П р и м еч а н и е : ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата, ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата.

ными формами проводили андрогенную депривацию, что объясняет более низкие исходные уровни PSA (табл. 8).

Диагностическая ценность PSA отлеживалась по сравнению с результатами контрольной биопсии не ранее чем через 6 месяцев после HIFU. Это связано с временем достижения nadir и с неинформатив-ностью ранее проводимых биопсий (табл. 9).

Таким образом, мониторинг концентрации PSA представляет собой основной метод оценки эффективности HIFU терапии, который обладает весьма высокой чувствительностью. К сожалению, недостаточная специфичность обусловливает гипердиагностику, которая может вести к избыточному обследованию многих пациентов, в том числе с использованием высокотехнологичных, дорогих и/или инвазивных диагностических методов.

Обсуждение. У пациентов локализованным раком простаты в зависимости от онкологического риска существенно различались показатели динамики ПСА, в том числе влияющие на дальнейший прогноз течения заболевания. У пациентов с низким онкологическим риском была изначально более низкая концентрация ПСА, в дальнейшем концентрация ПСА быстрее достигала уровня nadir. Так, у больных, которые не получали сопутствующей гормональной терапии, стабильный уровень ПСА отмечался в 89%. Наименьшее снижение уровня ПСА менее чем 0,5 нг/мл мы отмечали у 70% больных локализованных стадий. Стабильный уровень ПСА в течение пяти лет нами отмечен у 78% больных. В случаях применения гормональной терапии прослеживалась зависимость концентрации ПСА от распространённости процесса. Время достижения nadir ПСА существенно не отличалось и не зависело от объёма поражения и распространённости злокачественного процесса, составляя 12–24 недель. На наш взгляд, это обстоятельство связано с применением гормональной терапии у большинства больных.

Заключение. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что уровень nadir PSA к трем месяцам является важным прогностическим фактором наличия рецидива у больных, не получавших гормональной терапии; у пациентов, получавших андрогенную депривацию, информативность nadir PSA существенно ниже.