Повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии цитостатиками с помощью гибридного нестероидного противовоспалительного соединения – азотнокислой соли диклофенакгидроксамовой кислоты

В статье исследуются возможности повышения противоопухолевого действия цитостатика циклофосфана (ЦФ). В комплексной терапии опухолевых заболеваний наряду с основными противоопухолевыми препаратами часто используют нестероидные противовоспалительные соединения (НСПВС) в качестве ингибиторов циклооксигеназ (COX-1 и COX-2), являющихся двумя изоформами фермента простагландин-Н синтазы (PGHS). Они вовлечены во все основные события канцерогенеза. Гем-содержащий фермент PGHS обладает двумя активностями: циклооксигеназной (COX) и пероксидазной (PO). Большинство НСПВС являются ингибиторами COX-активности и не влияют на PO-активность, вызывая при их длительном использовании побочные эффекты. В работе исследуется синтезированное в ИПХФ РАН гибридное НСПВС – азотнокислая соль диклофенакгидроксамовой кислоты (ДГК∙HNO 3). Соединение сочетает в своей структуре типичный НСПВС – диклофенак (ингибитор COX-активности), гидроксаматную группировку, хелатирующую металлы (ингибир PO-активности) и за счет солевой формы с азотной кислотой, являющееся донором оксида азота. Исходя из проведенных ранее экспериментов (7), была поставлена задача – исследовать влияние на противоопухолевую активность комбинации ЦФ с ДГК∙HNO 3. Было показано, что при использовании терапевтической дозы ЦФ хемосенсибилизирующий эффект комбинации ЦФ с ДГК∙HNO 3 приводит к 100% излечиванию животных с лейкемией Р-388. Методом ЭПР исследованы изменения сигнала ЭПР активной формы цитохрома P-450 в образцах печени после введения животным ДГК∙HNO 3. Показано, что введение ДГК∙HNO 3 приводит к образованию неактивных нитрозольных комплексов цитохрома P-450-NO и снижению сигнала ЭПР цитохрома Р-450 в течение 5 часов после введения препарата. Появление комплексов P-450-NO связывают с образующимся при восстановлении азотной кислоты оксидом азота. Высказывается предположение, что вызываемое образующимся оксидом азота пролонгированное ингибирование цитохрома Р-450 в первые часы после введения препарата ответственно за усиление химиотерапевтического действия ЦФ. В заключении делается вывод, что использование гибридного НСПВС, обладающего разными типами активности, может приводить к значительному усилению противоопухолевого действия цитостатиков, вплоть до 100% излечивания животных.