Повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии цитостатиками с помощью гибридного нестероидного противовоспалительного соединения – азотнокислой соли диклофенакгидроксамовой кислоты
Автор: Богатыренко Татьяна Николаевна, Коновалова Нина Петровна, Сипягин Алексей Михайлович, Богатыренко Виктор Родионович, Куроптева Зоя Вениаминовна, Байдер Лариса Михайловна, Сашенкова Татьяна Евгеньевна, Федоров Борис Сергеевич
Журнал: Science for Education Today @sciforedu
Рубрика: Биологические, химические, медицинские науки
Статья в выпуске: 5 (15), 2013 года.
Бесплатный доступ
В статье исследуются возможности повышения противоопухолевого действия цитостатика циклофосфана (ЦФ). В комплексной терапии опухолевых заболеваний наряду с основными противоопухолевыми препаратами часто используют нестероидные противовоспалительные соединения (НСПВС) в качестве ингибиторов циклооксигеназ (COX-1 и COX-2), являющихся двумя изоформами фермента простагландин-Н синтазы (PGHS). Они вовлечены во все основные события канцерогенеза. Гем-содержащий фермент PGHS обладает двумя активностями: циклооксигеназной (COX) и пероксидазной (PO). Большинство НСПВС являются ингибиторами COX-активности и не влияют на PO-активность, вызывая при их длительном использовании побочные эффекты. В работе исследуется синтезированное в ИПХФ РАН гибридное НСПВС – азотнокислая соль диклофенакгидроксамовой кислоты (ДГК∙HNO 3). Соединение сочетает в своей структуре типичный НСПВС – диклофенак (ингибитор COX-активности), гидроксаматную группировку, хелатирующую металлы (ингибир PO-активности) и за счет солевой формы с азотной кислотой, являющееся донором оксида азота. Исходя из проведенных ранее экспериментов (7), была поставлена задача – исследовать влияние на противоопухолевую активность комбинации ЦФ с ДГК∙HNO 3. Было показано, что при использовании терапевтической дозы ЦФ хемосенсибилизирующий эффект комбинации ЦФ с ДГК∙HNO 3 приводит к 100% излечиванию животных с лейкемией Р-388. Методом ЭПР исследованы изменения сигнала ЭПР активной формы цитохрома P-450 в образцах печени после введения животным ДГК∙HNO 3. Показано, что введение ДГК∙HNO 3 приводит к образованию неактивных нитрозольных комплексов цитохрома P-450-NO и снижению сигнала ЭПР цитохрома Р-450 в течение 5 часов после введения препарата. Появление комплексов P-450-NO связывают с образующимся при восстановлении азотной кислоты оксидом азота. Высказывается предположение, что вызываемое образующимся оксидом азота пролонгированное ингибирование цитохрома Р-450 в первые часы после введения препарата ответственно за усиление химиотерапевтического действия ЦФ. В заключении делается вывод, что использование гибридного НСПВС, обладающего разными типами активности, может приводить к значительному усилению противоопухолевого действия цитостатиков, вплоть до 100% излечивания животных.
Циклофосфан, нестероидные противовоспалительные соединения, гидроксамовые кислоты, оксид азота, цитохром p-450, лимфолейкоз p-388, эпр-спектроскопия
Короткий адрес: https://sciup.org/147137493
IDR: 147137493 | УДК: 616-085.
Intensification of anti-cancer chemo-therapy effect of cyclophosphamid by using a hybrid anti-inflammatory drug – nitrate salt of diclofenac hydroxamic acid
We investigate hybrid non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), nitrate salt of diclofenac hydroxamic acid (DHA HNO 3), synthesized at the Institute of Problems of Chemical Physics (IPCP), Russian Academy of Sciences. The compound contains a typical anti-inflammatory drug NSAID, an inhibitor of cyclooxygenase (COX) activity, the hydroxaxamic group, an inhibitor of peroxydase (PO) activity, and is a donor of the nitric oxide (NO) formed in the process of HNO 3 reduction. In the present study we suggest to investigate a combined action of cytostatic cyclophosphamid (CP) and DHA HNO 3 on anti-cancer activity. We show that chemosensibilization effect of combined PC and DHA HNO 3, with therapeutic doses of PC, leads to 100 % healing of animals with leukemia P-388. Using ESR technique, we investigate the ESR signal of the active form of cyt P-450 in mouse liver samples after application of DHA HNO 3. We find that application of DHA HNO 3 leads to formation of nitrosyl cyt P-450-NO complexes, resulting in a decrease in the ESR signal of cyt P-450 within the five hours after application. The formation of P-450-NO complexes is related to nitric oxide formation in the process of HNO 3 reduction. We suggest that due to the formation of NO, the prolonged inhibition effect of cyt P-450 results in the enforced chemo-therapeutic activity of CP within the first few hours of application. We conclude that the application of the hybrid nitrate salt of diclofenac hydroxamic acid DHA HNO 3 can lead to the enforced chemo-therapeutic effect of CP and 100 % healing of animals.
Список литературы Повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии цитостатиками с помощью гибридного нестероидного противовоспалительного соединения – азотнокислой соли диклофенакгидроксамовой кислоты
- Кудрявцев И. А., Мясищева Н. В. Циклооксигеназа-1 и -2 как мишени в химиотерапии и химиопрофилактике опухолей животных и человека.//Российский биотерапевтический журнал. -2008. -Т. 7. -№ 3. -С. 48-56.
- Chubb A. J., Fitzgerald D. J., Nolan K. B., Moman E.//J. Biochemistry. -2006. -Vol. 45. -p. 811-820.
- Ruba S. Deeb, Cynthia Cheung, Tal Nuriel, Brian D. Lamon, Rita K. Upmacis, Steven S. Gross and David P.Hajjar. Physical Evidence for Substrate Binding in Preventing Cyclooxygenase Inactivation under Nitraive Stress//J. Am. Chem.Soc. -2010. -Vol. 132. -№ 11. -p. 3914-3922.
- Rowlison S. W., Grews B. C., Godwin D. C. et. al. Spatial reguirements for 15-(R)-hydroxy-5Z, 8Z, 11Z, 13E-eicosatetraenoic acid synthesis within the cyclooxygenase active site of murine COX-2. Why acetylated COX-1 does not synthesire 15-(R)-HETE.//J. Biol. Chem. -2000. -275., Issue 9. -p. 6589-6591.
- Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. -М.: Вузовская книга. -2004. -с. 357.
- Susanna S. C. Tam, Daniel H. S. Lee, Elizabeth Y. Wang, Donald G. Munree and Catherine Y. Lay. Tepoxalin a Novel Dual Inhibiter of the Prostaglandin -H Synthase Cyclooxygenase and Peroxidaze Activitess//J. of Biological Chemistry. -1995. -Vol. 270. -N 23. -p. 13948-13955.
- Богатыренко Т. Н., Куроптева З. В., Сашенкова Т. Е., Байдер Л. М., Коновалова Н. П. Использование гидроксамовых кислот и нитрата натрия для усиления противоопухолевого действия циклофосфана//Вопросы онкологии. -2013. -Т. 59. -№ 1. -с. 94-98.
- Богатыренко Т.Н., Куроптева З.В., Байдер Л.М. и др. О возможности образования оксида азота при биотрансформации гидроксамовых кислот//Изв. РАН, Сер. Химическая. -2011, -№ 6. -с. 137-140.
- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ/сост. Трещалина Е. М., Жукова О. С., Герасимова Г. К. и др., 2000. -М., -с. 319-325.
- Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США/под ред. Софриной З. П., Сыркина А. Б., Голдина А., Клейна А., 2008. -М. -с. 503.
- Корман Д. Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. -М.: Практическая медицина. -2008. -с. 503.
