Повышенный уровень Са125 (МUC16) при метастатическом раке желудка - мощный фактор негативного прогноза выживаемости

CA125 был открыт в 1981 году, когда Bast RC et al. [1] обнаружили моноклональное антитело ОС125, которое селективно определялось на поверхности клеток яичников. Далее было определено, что этот антиген может обнаруживаться в сыворотке большинства больных раком яичников [2]. Однако точная биохимическая характеристика СА125 была неизвестна до 2001 года, когда Yin BW [3] секвенировали первый клеточный клон ДНК и определили, что он соответствует экстарцеллюлярному домену нового муцинового протеина, который они назвали MUC16.

Дальнейшие исследования показали, что эктопическая экспрессия MUC16 может отвечать за резистент- ность к цитостатикам, например, цисплатину, и подавляет процесс апоптоза [4,5], хотя точный механизм до сих пор неизвестен. Также показано, что С-концевой пептид MUC16 взаимодействует с Sгс-семейством киназ, и это ведет к дерегуляции В-катенина и Е-кадгерина [6], что может способствовать развитию отдаленных метастазов.

В целом, муцины, кодируемые MUC генами, представляют собой гликопротеины и могут быть подразделены на 4 категории: образующие муцинозные структуры (MUC 2, -5АС, -5В, -6, и -19), образующие немуцинозные структуры (MUC7, -8, и -9), трансмембранные (MUC1, -ЗА, -ЗВ, -4, -12, -13, -14, -15, -16, -17, -20, и -21) и неклассифи-цируемые (MUC 11) [7]. Трансмембранные муцины обнаруживаются на апикальных отделах эпителиальных клеток и подслизистой оболочки респираторного и гастроинтестинального тракта [8]. Также исследования показали, что мезотелий (брюшина, плевра. перикард) сам может является существенным источником СА125 [9,10,11].

Гиперэкспрессия муцинов выявляется в злокачественных опухолях ЖКТ, и считается, что она может быть ответственна за рост и выживаемость опухолевых клеток [12], а также за подавление противоопухолевого иммунитета [13]. В частности, MUC16 показал способность оказывать негативное влияние на формирование иммунного ответа против клеток рака яичников путем прямого подавления функции NK-клеток [14,15].

Таблица 1. Характеристика больных, вошедших в оценку

Материалы и методы

Из представленных данных очевидно, что большинство больных имели синхронные метастазы, в основном в печень и брюшину, диссеминация распространялась на 1–2 зоны (включая и первичную опухоль), чаще всего при аденокарциноме, подавляющее большинство с низко-и недифференцированной формами. Части больных (28%) при достижении хорошего клинического эффекта было выполнено паллиативное удаление первичной опухоли.

Повышенным уровнем СА125 считался уровень выше 37 МЕ/мл. Повышенный уровень отмечался у 39 больных (52%), максимально до 7871 Ме/мл.

В качестве химиотерапии I линии применялась монотерапия у 4 больных (у двоих — капецитабин, у одного — паклитаксел еженедельно и у одного — иринотекан), двухкомпонентные режимы использованы у 44 больных (у 39 — FOLFOX/САРОХ, цисплатин + капецитабин/5-ФУ, у 5 — FOLFIRI), трехкомпонентные режимы — у 27 больных (24 FLOT, 3 FOLFIRINOX). Применение неплатиновых режимов в основном было обусловлено ранним прогрессированием после адъювантной химиотерапии. Трастузумаб при HER2/neu 3+ был использован у 3 больных. Распределение режимов химиотерапии в группах больных с повышенным и нормальным СА 125 представлено в табл. 2.

Результаты

При оценке влияния уровня СА125 на время до прогрессирования и общую выживаемость были получены следующие результаты (рис. 1 и 2).

Оказалось, что повышенный уровень СА125 значимо негативно влиял как на медиану времени до прогрессирования (3,5 мес. (ДИ 2,87–9,53) против 6,2 мес.,

Таблица 2. Режимы химиотерапии в группах больных

	СА 125 норма (n=36)	СА 125 повышен (n=39)	р
Монотерапия	4 (11%)	1 (2,5%)	0,8
|Дублеты	20 (55,5%)	22 (56,4%)	1
Триплеты	12 (33,3%)	16 (38,4%)	0,63

Таким образом, больные в группах получали сходную по интенсивности химиотерапию, в основном двух- и трехкомпонентную.

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась с использованием программ IВМ SPSS Statistics v. 23. Различия в частоте встречаемости оценивались тестом Фишера, время до прогрессирования и общая выживаемость по методу Каплана–Майера, многофакторный анализ и соотношение рисков регрессией Кокса.

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ

Рисунки 1, 2. Время до прогрессирования и общая выживаемость больных в зависимости от уровня СА125.

р=0,001, (ДИ 2,02–4,9), так и общую выживаемость (5,1 мес. (ДИ 6,07–28,1) против 17,1 мес. (ДИ 3,5–6,67), р=0,001).

Мы провели оценку влияния интенсивности химиотерапии (дублеты или триплеты) в группе больных с повышенным уровнем СА125. Оказалось, что триплетные режимы (FLОТ и FOLFIRINOX) демонстрировали несколько лучшее время до прогрессирования (4,0 против 2,7 мес.) и выживаемость (6,7 мес. против 4,0 мec.) по сравнению с дублетами, однако различия были статистически не достоверными (р=0,29).

При оценке числа больных, получавших 2 и более линии химиотерапии, было показано, что у больных с нормальным (при первичном диагнозе) уровне СА125 химиотерапию II линии получали 18 из 36 больных (50%), в то время как с повышенным уровнем маркера — 11 из 39 (28%), р=0,06.

С учетом того, что повышение СА125 может быть связано с метастазами в брюшину, мы оценили чувствительность и специфичность уровня СА125 для диагностики канцероматоза.

При наличии метастазов в брюшину уровень СА125 был повышен в 62% случаев. При отсутствии —у 39,4% больных. Таким образом, уровень СА125 не продемонстрировал ни чувствительности, ни специфичности в отношении диагностики метастазов в брюшину. Это говорит о том, что основным источником маркера являлась первичная опухоль и метастазы, но не результат связывания MUC16 с мезотелином.

Обсуждение

Значимость СА125 как фактора негативного прогноза в основном изучалась при раке яичников. В качестве попыток преодоления негативного влияния СА125 (МUС16) были разработаны несколько стратегий, направленных на связывание в сыворотке СА125 или индукцию иммунного ответа.