Поздние осложнения противоопухолевой терапии. Фертильность. Решение проблемы

Ежегодно наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными опухолями. В 2023 г. на территории Российской Федерации впервые выявлены 674587 случаев злокачественных новообразований (в том числе 307909 и 366678 у пациентов мужского и женского пола, соответственно). Прирост данного показателя по сравнению с 2022 г. составил 8,0%. Более 80% контингента больных формируется из пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы (19,1%). Среди больных, наблюдавшихся 5 лет и более, больший удельный вес составляют пациенты с опухолями молочной железы (20,8%) [1].

Мировая статистика свидетельствует о том, что ожидаемая продолжительность жизни женщин выше, и тенденция выявляемости злокачественных заболеваний женских репродуктивных органов увеличивает этот показатель [2].

Достижения современной онкологии приводит к значимому и устойчивому повышению показателей выживаемости пациентов. Не только продолжительность жиз- ни, но и качество жизни становится крайне актуальной проблемой. Однако выигрыш часто достигается за счет высокой токсичности терапии и сохранение фертильности пациентов перед началом такого лечения требует повышенного внимания. На сегодняшний день несколько исследований показали неоптимальную реализацию данных рекомендаций. Сохранение фертильности и наступление здоровой беременности должны быть основными компонентами комплексного подхода к лечению молодых женщин и требуют междисциплинарного взаимодействия, основанного на тесном сотрудничестве онкологов и репро-дуктологов [3].

Узнав о наличии тяжелого заболевания, пациенты часто находятся в состоянии выраженного психологического стресса, принятие взвешенных решений происходит с большими трудностями. Пациенты мало осведомлены о базовых вопросах связи фертильности и противоопухолевого лечения [4]. Именно в компетенции врача-онколога направить пациента на консультацию репродукто-лога [5].

К основным современным методам сохранения фертильности относят [6]:

• •    применение агонистов ГнРГ;

• •    криоконсервация зрелых ооцитов, полученных с помощью протоколов стимуляции овуляции или в естественном цикле;

• •    криоконсервация незрелых ооцитов, культивируемых IVM (лабораторное дозревание ооцитов);

• •    криоконсервация эмбрионов (при наличии партнера-мужчины);

• •    криоконсервация части кортикального слоя яичника и аутотрансплантация его после завершения лечения. Онкологический диагноз значительно влияет на отношение к материнству молодых женщин [7]. При этом мнения партнеров-мужчин играют второстепенную роль в принятии решений о сохранении фертильности. Только при выборе варианта криоконсервации эмбрионов, партнеры имеют право голоса, так как используется их генетический материал [7].

ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНА

В настоящее время использование агонистов гонадо-тропин-рилизинг гормона (аГнРГ) одновременно с химиотерапией является единственным доступным фармакологическим методом сохранения функции яичников [8]. В гипоталамусе ГнРГ может активировать рецепторы ГнРГ для стимуляции секреции ФСГ и ЛГ [9]. Аналоги ГнРГ также действуют на эти рецепторы и приводят к высвобождению значительного количества гонадотропинов, впоследствии десенсибилизируя рецепторы ГнРГ (эффект вспышки) приблизительно через 3 недели от начала терапии. Хотя механизм, посредством которого аналоги ГнРГ способствуют подавлению функции яичников и потенциальному сохранению фертильности, до конца не ясен [10].

Было проведено пять дополнительных исследований для изучения защитного эффекта гозерелина [11]. Последнее из них, (POEMS)/S0230, проведено в 2015 году, а окончательные результаты были опубликованы в 2019 году. Более 200 пациенток с гормон-отрицательным раком молочной железы были случайным образом распределены на химиотерапию с гозерелином или без него. Основной целью было определить частоту наступления преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) и достижение постменопаузального уровня ФСГ через 2 года после терапии. Частота ПНЯ была намного ниже в группе гозерелина — 8% и 22% в группе, получавшей только химиотерапию (OR 0,30; p = 0,04). Кроме того, более высокий процент женщин достиг беременности в группе гозерелина (21 %) по сравнению с группой химиотерапии (11%, p = 0,03). Таким образом, авторы исследования (POEMS)/S0230 пришли к выводу, что гозерелин предотвращает наступление ранней менопаузы и увеличивает вероятность беременности после проведения химиотерапии. (POEMS)/SWOG S0230 выявило значительно более высокую частоту беременностей в группе ГнРГ (23,1% против 12,2%, p = 0,04) через 5 лет наблюдения.

Это единственное исследование, в котором частота наступления беременности явилась вторичной конечной точки [12,13]. 330 больных раком молочной железы были включены в Китайское исследование. Все пациенты получали неоадъювантную или адъювантную химиотерапию с или без аГнРГ. Первичной целью был показатель ПНЯ через 1 год после химиотерапии. ПНЯ устанавливалась по уровню антимюллерова гормона (АМГ) менее 0,5 нг/мл. Вторичные конечные точки — общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Авторы продемонстрировали значительно более низкую встречаемость ПНЯ в группе использования аГнРГ по сравнению с группой без их применения (10,3% против 44,5%, p < 0,001). Также, показатель восстановления АМГ был лучше в группе аГнРГ (15 из 25 против 6 из 44; p < 0,001). При медиане наблюдения 49 месяцев не выявлено существенных различий в 4-летней общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования между 2 группами. Анализ подгрупп показал, что у пациентов моложе 35 лет выживаемость без прогрессирования более длительная в группе аГнРГ по сравнению с группой химиотерапии (93% против 62%; p = 0,004). Ограничением этого исследования явилось то, что в исследовании не рассматривалась фертильность как конечная точка, поскольку авторы не рекомендовали беременность в первые 3 года после постановки диагноза из-за высокого риска рецидива [14]. Существуют противоречивые данные относительно применения аГнРГ для сохранения фертильности. Поэтому только совместное использование аГнРГ и других методов сохранения фертильности при проведении химиотерапии имеет наибольшую эффективность [15].

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ТКАНИ ЯИЧНИКА

Криоконсервация ткани яичников является одним из доступных методов восстановления функции яичников у пациентов после гонадотоксичного лечения. Его широкое распространение и множественные исследования и упоминания в мировой литературе привели к тому, что Американское общество репродуктивной медицины недавно обозначило его как «больше не экспериментальный» [16]. Преимуществом криоконсервации ткани яичников и последующая ее трансплантация могут восстановить не только возможность беременности у пациентки, но и естественную эндокринную функцию [17]. Забор проводится лапароскопическим доступом в рамках отдельной операции или в момент хирургического этапа лечения основного онкологического заболевания. Часть кортикального слоя передается непосредственно в операционной эмбриологу, а другая часть — для патоморфологического исследования в рамках онкологической диагностики. Ткань яичника с опухолевыми структурами не может использоваться для последующей трансплантации, но безопасно может быть применена для выделения незрелых ооцитов для методики IVM [18]. Опасения по поводу вероятной передачи злокачественных клеток плоду обоснованы лишь в казуи- стически редких случаях [18]. По данным систематического обзора, опубликованного в 2022 г., в мировой литературе сообщается о 61 случае плацентарных и 24 случаях фетальных метастазов [19]. Практически все случаи касались гестационной меланомы и рака легкого. Две трети случаев выявлены в третьем триместре, средний возраст выявления заболевания у новорожденного был 5 месяцев. Выживаемость матери после родов не превышала 1 месяца, а вероятность новорожденного с приобретенным онкологическим заболеванием дожить до одного года жизни составляла 51,1 %. Несмотря на крайне неблагоприятные прогнозы, 72 случая в мире за весь период публикаций указывают на исключительную редкость данной патологии [18].

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ООЦИТОВ

Криоконсервация ооцитов — это еще одна стратегия сохранения фертильности у женщин. Этот процесс требует применения контролируемой овариальной стимуляции (КОС) и получения до 20 яйцеклеток. Протоколы стимуляции овуляции гонадотропинами с использованием летрозола существенно снижают пиковые уровни эстрадиола без сопутствующего негативного влияния на созревание ооцитов, что увеличивает безопасность применения в случаях эстроген-чувствительных типов онкологических заболеваний [20]. Также появились данные о использовании протоколов стимуляции с применением тамоксифена, преследуя ту же цель. Эффективность КОС не различалось между протоколами с использованием тамоксифена и летрозола или только гонадотропина [21]. Однако результаты крупных исследований в клинической практике показывают, что частота имплантации и наступления беременности может быть ниже при использовании замороженных яйцеклеток по сравнению с криоконсервацией эмбрионов [22].

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ЭМБРИОНОВ

Для женщин, у которых есть партнер-мужчина или тот, кто готов предоставить донорский биологический материал, криоконсервация эмбрионов — это технология, которая обеспечивает предсказуемую вероятность успеха последующей реализации репродуктивной функции, основанную на количестве и качестве сохраненных эмбрионов [23]. Этот процесс также включает в себя стимуляцию овуляции гонадотропинами и забор ооцитов, которые затем оплодотворяются in vitro, культивируются в течение 2–7 дней и криоконсервируются. При выборе данного варианта сохранения фертильности следует информировать пациента о том, что генетический материал партнера в дальнейшем может использоваться только при его согласии. Как и в случае криоконсервации яйцеклеток, частота наступления беременности после криоконсервации эмбрионов снижается с возрастом женщины [24]. Преимуществом данного метода является преимплантаци-онное генетическое тестирование эмбрионов, что снижает вероятность передачи ребенку значимых мутаций.

Выводы. На сегодняшний день лидируют не только новые методы эффективного лечения онкологических пациентов. Позитивные тенденции к сохранению качества жизни таких больных занимают значимое место в исследованиях и подходах к лечению. Только комплексное взаимодействие специалистов может обеспечить хороший результат [25]. Своевременная оценка факторов, которые могут повлиять на фертильность, консультирование по вопросам влияния лечения на репродуктивную функцию является необходимым в настоящее время и входит в задачи врача-онколога при первичной постановке диагноза. Выбор метода сохранения фертильности остается за репродуктологом и уверенно входит в этапы подготовки к качественному оказанию помощи при злокачественных заболеваниях.