Позитронная эмиссионная томография в онкогинекологии

Физические основы ПЭТ и радиофармацевтические препараты

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) – технология радионуклидной визуализации – основана в 70-х гг. прошлого столетия, а с 80-х гг. стала доступна для клинической медицины. Метод основан на явлении спонтанного излучения позитрона, характерного для неустойчивых ядер некоторых ультракороткоживущих изотопов (11С, 13N, 15O, 18F, 82Rb), в которых количество протонов превышает количество нейтронов. При переходе в устойчивое состояние происходит излучение позитрона, свободный пробег которого заканчивается стол- кновением с электроном – частицей, имеющей одинаковую с ним массу, но противоположный заряд, и их аннигиляцией. Длина траектории свободного пробега позитрона не превышает 8 мм (в среднем – 3–4 мм) и зависит от энергии изотопа и плотности среды. При взаимодействии позитрона с электроном происходит аннигиляция с образованием двух равных по энергии (511 кэВ) и противоположно направленных гамма-квантов. Регистрирующая система позитронного эмиссионного томографа установлена в форме колец и позволяет с высокой точностью определять координаты источника излучения по совпадению сигналов. Сигналы, СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2013. № 2 (56)

вызванные одновременным взаимодействием гамма-квантов с двумя расположенными друг напротив друга детекторами, свидетельствуют о расположении точка аннигиляции на линии, соединяющей детекторы. Взаимодействие гамма-кванта с кристаллом детектора ПЭ-томографа вызывает свечение – сцинтилляцию, которая усиливается расположенными за кристаллами фотоумножителями и превращается в электромагнитный импульс при помощи системы преобразователей. Электромагнитный импульс записывается электронновычислительным комплексом ПЭ-томографа в виде синограммы – графика, отображающего число зарегистрированных событий для каждой линии совпадений. Далее производится компьютерная обработка синограммы, результатом которой является трехмерное отображение распределения радиофармацевтического препарата (РФП) в исследуемых органах и тканях.

Радиофармацевтические препараты, используемые при выполнении ПЭТ, являются естественными питательными веществами для клеток живого организма, их метаболитами или синтетическими аналогами, а включение в их состав радионуклидов не влияет на биохимические свойства. Радиофармацевтические препараты, использующиеся для ПЭТ исследований в онкологии, предназначены для оценки перфузии и обмена веществ в злокачественных клетках: 15О-вода – для регистрации коро-вотока в опухоли, 18F-фтордезоксиглюкоза является маркером углеводного обмена, 11С-L-метионин и 18F-этилтирозин – отражают трансмембранный транспорт аминокислот и белковый обмен, 18F-L-тимидин – синтез нуклеиновых кислот, который служит индикатором пролиферации атипичных клеток, 18F-мизонидазол – степень гипоксии опухолевого очага. Злокачественные опухоли и метастазы при ПЭТ визуализируются на фоне здоровых тканей как «горячие» очаги. В доброкачественных новообразованиях, так же как и неизмененных тканях, повышенного накопления вышеперечисленных РФП не наблюдается. Наиболее широко в онкологической практике применяется аналог глюкозы – 18F-фтордезоксиглюкоза (18F-ФДГ). В основе захвата 18F-ФДГ опухолевой тканью лежит более интенсивный гликолиз в опухолевых клетках по сравнению с интактной тканью, обусловленный увеличением числа переносчиков глюкозы в клеточной мембране и активностью основных фермен- тов гликолитического каскада. Продолжительный период полураспада радионуклида 18F (109 мин) и длительная ретенция 18F-ФДГ в тканях позволяют проводить исследования всего тела («Whole body»), которое состоит в последовательном сканировании одинаковых по размеру анатомических зон, с последующим соединением их в единое изображение всего тела. Методика дает возможность определять распространенность злокачественного процесса и имеет большое значение в корректном стадирова-нии опухолей, выборе адекватного метода лечения. Проведение ПЭТ с 18F-ФДГ с этой целью возможно при любой локализации опухоли.

Основными показаниями для ПЭТ-диагностики с 18F-ФДГ служат: диагностика первичных опухолей различных локализаций, определение распространенности метастатического поражения, планирование лучевой терапии, прогнозирование течения заболевания, оценка эффективности противоопухолевого лечения. Динамика стандартного уровня поглощения изотопа (SUV – отношение аккумуляции РФП в опухолевом очаге к общей введенной в организм пациента активности) определяет эффективность проведенного лечения.

Подготовка пациента к исследованию

Обязательным условием при подготовке к ПЭТ является голодание в течение не менее 6 ч, т.к. высокий уровень инсулина, вызванный употреблением пищи, приводит к гиперфиксации 18F-ФДГ в мышечной и жировой ткани, что ухудшает качество сцинтиграфического изображения и делает его непригодным для интерпретации. Перед исследованием пациенту разрешается употреблять только воду или не содержащие углеводы напитки (чай или кофе) для обеспечения гидратации и увеличения диуреза. Непосредственно перед инъекцией 18F-ФДГ необходимо измерить уровень глюкозы крови, который не должен превышать 11 ммоль/л. При гипергликемии существенно снижется аккумуляция 18F-ФДГ в опухолевом очаге, что приводит к ложноотрицательным результатам исследования.

Физиологическое распределение 18F-ФДГ в органах и тканях человека. Анализ ложноположительных результатов

Физиологический захват 18F-ФДГ наблюдается в коре головного мозга, миокарде левого желудочка, лимфоидной ткани кольца Вальдейера и кишечника, а также в мочевом пузыре. В меньшей степени физиологическая гиперфиксация отмечается в печени, костном мозге и почках. Проблема визуализации новообразований органов таза, в первую очередь, связана с экскрецией 18F-ФДГ почками и, как следствие, высоким накоплением РФП в мочевом пузыре. Поэтому некоторые исследователи для улучшения визуализации первичного очага предлагают использовать катетеризацию мочевого пузыря во время исследования, а также прием мочегонных препаратов для быстрого выведения РФП [1].

Гиперфиксация 18F-ФДГ может наблюдаться в доброкачественных новообразованиях, а именно в эпителиальных доброкачественных опухолях (серозных и муцинозных цистаденомах), в дермоидных кистах, в кистах желтого тела, в тератомах, в шванномах, при эндометриозе и воспалении внутренних половых органов [14, 37]. Кроме того, в различные фазы менструального цикла (в овуляцию и период менструации) у некоторых пациенток регистрируется высокое накопление РФП в теле матки [6, 23]. Повышенная аккумуляция РФП в яичниках в норме отмечается в середине менструального цикла [14, 23].

Женские половые гормоны (эстрогены и прогестерон) оказывают непосредственное влияние на пролиферацию и дифференцировку клеток влагалищного эпителия и эндометрия в различные фазы менструального цикла. В первой половине цикла, благодаря стимулирующему действию гормонов на активность фермента гликоген-синтетазы, в клетках эндометрия активизируются процессы образования гликогена. Для второй половины цикла, наоборот, характерен гликогенолиз, приводящий к значительному уменьшению запасов гликогена к моменту окончания цикла. Дисбаланс синтеза и распада гликогена проявляется гиперфиксацией 18F-ФДГ в теле матки и наблюдается у пациенток с различными нарушениями менструального цикла [17]. Кроме того, умеренный гиперметаболизм глюкозы в теле матки может наблюдаться у женщин в постменопаузе или у пациенток детородного возраста, принимающих пероральные контрацептивные препараты.

Рак шейки матки

Учитывая, что кольпоскопия обладает высокой точностью в диагностике первичного опухолевого узла при раке шейки матки, привлечение дорогостоящих лучевых технологий не всегда оправдано. Этим фактом объясняется немногочисленность литературных сведений в отношении диагностической точности ПЭТ при определении первичного опухолевого очага. В исследовании K. Grit et al. [13] продемонстрирована высокая аккумуляция 18F-ФДГ в первичной опухоли, причем показатели метаболической активности при различных гистологических типах рака существенно не различались: при плоскоклеточном раке SUV составил 7,9 ± 5,7, при аденокарциноме – 8,2 ± 5,7. T.C. Yen et al. [44], в свою очередь, отметили тесную взаимосвязь между интенсивностью захвата 18F-ФДГ первичной опухолью, степенью дифференцировки рака шейки матки и экспрессией в опухолевых клетках рецепторов GLUT I. Уровень аккумуляции 18F-ФДГ в первичном очаге определяет прогноз заболевания. Так, в работе H.J. Jang et al. [18] сообщается, что высокая метаболическая активность опухоли отрицательно влияет на продолжительность жизни больных плоскоклеточным раком шейки матки.

ПЭТ с 18F-ФДГ обладает высокой информативностью в отношении диагностики рецидива заболевания. По данным разных авторов, чувствительность и специфичность метода составляют 80–90,3 % и 76,1–100 % соответственно. При этом чувствительность компьютерной томографии достигает 47 %. Позитронная эмиссионная томография с 18F-ФДГ с точностью 94 % позволяет определить локализацию опухолевого процесса у больных с высоким титром SCC-антигена и отрицательными результатами компьютерной или магнитно-резонансной томографии [7].

В многочисленных исследованиях отмечена исключительно высокая диагностическая эффективность ПЭТ с 18F-ФДГ по сравнению с традиционными лучевыми методами и технологиями в оценке распространенности рака шейки матки. Чувствительность ПЭТ, по данным многоцентровых исследований, варьирует в пределах 83–100 %, специфичность – 89–100 % [35]. Между тем чувствительность КТ и МРТ, по данным тех же авторов, составляет всего 50–73 %. T.Z. Wong et al. [43] установлена диагностическая точность ПЭТ, близкая к 100 %, при оценке распространенности опухолевого процесса, при рестадировании заболевания чувствительность метода составила 82 % и специфичность – 97 %. W. Park et al. [26], сопоставляя результаты МРТ с данными ПЭТ, отметили преимущество последней в определении метастатического поражения тазовых лимфатических узлов. Метаанализ результатов 15 исследований, посвященных изучению диагностической точности ПЭТ с 18F-ФДГ при стадировании рака шейки матки, показал чувствительность 84 % и специфичность 95 % при диагностике метастазов в забрюшинных лимфатических узлах и 79 % и 99 % – при поражении лимфоузлов таза [15].

Методика отсроченного сканирования через 3–4 ч после инъекции 18F-ФДГ позволяет улучшить диагностическую точность ПЭТ при диагностике первичного опухолевого очага, местного рецидива заболевания и метастатического поражения тазовых, подвздошных и забрюшинных лимфатических узлов [20, 24]. На основании результатов ПЭТ с 18F-ФДГ, выполненной по методике отсроченного сканирования, тактика лечения была изменена у 30 % больных [45].

Как известно, прогноз онкологического заболевания в первую очередь определяется его стадией и чувствительностью опухоли к лучевой или химиотерапии [3]. Учитывая высокую диагностическую точность ПЭТ с 18F-ФДГ при стадировании и оценке эффективности лечения, метод обладает большим прогностическим значением. Трехлетняя выживаемость больных раком шейки матки IIIB стадии (по классификации FIGO) при отсутствии по данным ПЭТ лимфогенной и гематогенной диссеминации опухоли составила 73 %. Вовлечение в процесс тазовых лимфатических узлов приводило к уменьшению выживаемости до 58 %, метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов – до 29 % [32]. P.W. Grisgby et al. [12] сообщают о высокой 5-летней выживаемости (80 %) больных раком шейки матки с полным метаболическим ответом на лучевую или химиотерапию по данным ПЭТ с 18F-ФДГ.

Для выбора тактики лечения у больных с рецидивом рака шейки матки T.C. Yen et al. [45] предложили использовать ПЭТ с 18F-ФДГ в совокупности с разработанной авторами системой стратификации риска, основанной на трех прогностически неблагоприятных факторах: лучевая терапия в анамнезе, титр SCC-антигена выше 4 нг/мл и наличие клинических симптомов заболевания. По мнению авторов ПЭТ, с 18F-ФДГ следует выполнять пациенткам с индексом риска 1 и 2, так как именно у данной категории лиц возможно осуществление радикальной схемы лечения.

Гипоксия является прогностически неблагоприятным фактором, уменьшающим чувствительность опухоли к лучевому лечению. Внедрение в клиническую практику новых РФП для оценки оксигенации опухоли: 18F-мизонидазола и 62Cu-диацетил-би-N4-метилтиосемикарбазона позволит расширить диагностические возможности ПЭТ. F. Dehdashty et al. [9] сообщают об успешных результатах ПЭТ с 62Cu-диацетил-би-N4-метилтиосемикарбазоном в прогнозировании продолжительности жизни больных раком шейки матки.

Радиофармацевтические препараты, меченные 11C: 11C–холин, 11C-метионин и 11C–ацетат, не нашли широкого применения в онкогинекологии в связи с их низкой тумороспецифичностью. Немногочисленные публикации, посвященные этому вопросу, свидетельствуют о сопоставимой чувствительности ПЭТ 18F-ФДГ и меченных 11C РФП [22, 38].

Рак эндометрия

Анализ литературных источников, касающихся проблемы ПЭТ диагностики рака эндометрия свидетельствует о высокой эффективности метода при стадировании заболевания, ранней диагностике рецидивов и оценке результатов лечения. Установлено, что ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет с чувствительностью 96 % диагностировать рецидив рака эндометрия, в том числе у женщин без клиникоинструментальных признаков заболевания [2]. Доказано диагностическое превосходство ПЭТ с 18F-ФДГ (точность – 93 %) над традиционными методами лучевой визуализации (точность – 85 %) и биохимическими показателями рецидива рака тела матки (точность – 83 %). На основании данных ПЭТ у одной трети больных изменяется схема лечения заболевания, а отрицательные результаты исследования увеличивают безрецидивный период [29].

В разделе, посвященном злокачественным новообразованиям тела матки, следует упомянуть и о саркоме матки, которая является редким заболеванием, составляя 5 % от всех злокачественных новообразований данной локализации. Литературные сведения, касающиеся ПЭТ диагностики саркомы матки, весьма немногочисленны. N. Umesaki et al. отметили высокий уровень аккумуляции 18F-ФДГ в опухолевом узле [40]. Этой же группой авторов был сделан вывод о высокой точности ПЭТ с 18F-ФДГ, сопоставимой с МРТ [41]. В практической работе отделения ПЭТ ФГУ РНЦРХТ было лишь одно наблюдение пациентки с миосаркомой тела матки.

В заключение следует отметить, что ПЭТ с 18F-ФДГ является чувствительным методом диагностики первичного опухолевого очага при раке эндометрия, с высокой точностью позволяет оценить метастатическую диссеминацию, установить рецидив опухоли, способствуя прогнозированию течения заболевания и выбору оптимального способа лечения.

Рак яичников

К настоящему времени накоплен определенный опыт диагностического применения ПЭТ с 18F-ФДГ у больных раком яичников, однако результаты многочисленных исследований неоднозначны. Положительная прогностическая ценность метода при первичной диагностике и оценке распространенности опухоли составляет 86 %, отрицательная прогностическая ценность – 76 % [16]. Показатели чувствительности и диагностической точности ПЭТ с 18F-ФДГ достигают 96 % и 90 % соответственно [30, 31].

Среди причин ложноотрицательных результатов при определении первичного очага и распространенности опухолевого процесса в первую очередь следует указать кистозный тип аденокарциномы. Отличительной чертой метастазирования рака яичников является множественный мелкоочаговый карциноматоз брюшины. Очаги, по размеру не достигающие 5 мм, не доступны ПЭТ визуализации, что существенно уменьшает диагностический вклад метода в определение метастатического поражения брюшины по сравнению с лапароскопией [28]. Тем не менее, по данным многих авторов, очаги размером более 5 мм успешно диагностируются 18F-ФДГ-ПЭТ [11, 33, 39]. При аналитическом сопоставлении результатов диагностической лапароскопии и ПЭТ с 18F-ФДГ показана высокая положительная прогностическая точность последней в определении метастатического поражения брюшины, равная 93 % [19].

Многочисленные исследования продемонстрировали объективные доказательства диагностического преимущества ПЭТ с 18F-ФДГ над традиционными методами лучевой визуализации для подтверждения рецидива рака яичников, особенно у лиц с высоким титром онкомаркера СА-125. Чувствительность ПЭТ в диагностике рецидива составила 83–91 %, тогда как чувствительность КТ и МРТ находилась в пределах

45–91 %. Аналогичная тенденция отмечена в отношении показателя специфичности, для ПЭТ с 18F-ФДГ он составил 66–93 %, для традиционных методов лучевой диагностики – 46–84 % [10, 25, 34, 36].

Позитронная эмиссионная томография не нашла широкого применения для оценки эффективности лечения рака яичников, литературные сведения, касающиеся этого вопроса, немногочисленны [30]. Исследование M. Picchio et al. [27] продемонстрировало существенный вклад ПЭТ в определение остаточной жизнеспособной опухолевой ткани после полихимиотерапии.

Таким образом, ПЭТ с 18F-ФДГ предоставляет надежную информацию, касающуюся диагностики первичного рака, метастатической диссеми-нации, выявления и локализации рецидива рака яичников.

Рак вульвы и рак влагалища

Литературные сведения, касающихся проблемы ПЭТ диагностики рака влагалища и рака вульвы, немногочисленны. В них продемонстрирована высокая эффективность метода в определении локализованного и местнораспространенного рака, в стадировании опухолевого процесса, в выборе стратегии противоопухолевого лечения и оценке его эффективности. D.E. Cohn et al. [8] продемонстрировали высокие показатели чувствительности – 80 %, специфичности – 90 %, положительной и отрицательной прогностической ценности – 80 % и 90 % при применении ПЭТ 18F-ФДГ. Кроме того, убедительно показан диагностический вклад метода в определение экстранодальных метастазов [5]. А. Viswanathan et al. [42] опубликованы результаты шестилетнего наблюдения (2002–2008 гг.) за 57 больными раком вульвы. Авторами установлена высокая положительная прогностическая ценность ПЭТ с 18F-ФДГ при плоскоклеточном раке (95 %), а в случае аденокарциномы вульвы ценность метода оказалась ниже (71 %). Указано, что высокая диагностическая точность ПЭТ с 18F-ФДГ в оценке распространенности рака вульвы способствовала изменению тактики лечения более чем у половины пациенток в сторону увеличения объема оперативного вмешательства, назначения комбинированного лечения или отказа от операции в пользу лучевой терапии. W.T. Lamoreaux et al. [21], сопоставляя результаты КТ с данными ПЭТ, отметили преимущество последней в определении локализованного и местнораспространенного рака влагалища – 100 % против 43 %. Тем не менее ПЭТ с 18F-ФДГ для ранней диагностики злокачественного поражения регионарных лимфатических узлов при раке влагалища оказалась неэффективной [4]. Причиной ложнонегативных результатов могут служить малые размеры патологических новообразований, а также их низкая метаболическая активность.

Подводя итог, следует отметить значимый вклад ПЭТ в определение метастатической диссемина-ции, диагностику рецидива опухоли, выбор стратегии и тактики лечебных мероприятий и оценку их эффективности.