Практические аспекты современной противоопухолевой терапии местно-распространенного и метастатического билиарного рака

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БИЛИАРНОГО РАКА

Рак желчного пузыря и холангиокарцинома представляют собой группу опухолей гепатобилиарной системы, развивающихся из эпителия желчных протоков или пузыря, и характеризующихся высокой смертностью и низкой эффективностью стандартных методов хирургического и консервативного лечения.

Частота встречаемости рака желчного пузыря составляет 3 на 100 000 населения (в мире), преимущественно у женщин в возрасте от 50 до 60 лет. Пятилетняя выживаемость не превышает 5%, однако для пациентов с ранней стадией заболевания может достигать 75%. Около 1/3 всех случаев рака желчного пузыря выявляется при холецистэктомии по поводу желчекаменной болезни. К факторам риска относятся единичные и множественные полипы желчного пузыря размером более 10 мм, желчекаменная болезнь (особенно при конкрементах более 3 cм), возраст старше 50 лет, наличие K-RAS мутации [1].

Рак желчных протоков развивается как во внутрипече-ночных, так и во внепеченочных желчных протоках. Частота встречаемости заболевания выше в группе пациентов в возрасте от 50 до 70 лет, а также у мужчин. Опухоли внепеченочных желчных протоков делятся на опухоли Клатцкина (Klatskin tumors — опухоли места слияния левого и правого желчных протоков) и опухоли дистального желчного протока [2]. Рак внутрипеченочных билиарных протоков подразделяется на опухоли мелких желчных протоков, ассоциированных с хроническими гепатитами и циррозом печени, и на опухоли крупных протоков, связанных с хроническим холелитиазом и билиарной интраэпителиальной неоплазией [3].

В западных странах заболеваемость холангиокарци-номой постепенно возрастает (2 на 100 тысяч населения). К предрасполагающим факторам относятся хроническое воспаление желчных протоков, развивающееся на фоне первичного склерозирующего холангита, а также гепатиты различной (чаще вирусной) этиологии [4]. В странах Азии важными факторами риска остаются паразитарные инфекции.

В РФ на данный период времени существуют объективные трудности анализа заболеваемости раком желчного пузыря и холангиокарциномой. Это связано с тем, что рак внутрипеченочных желчных протоков не выделяют в группу заболеваний отдельно от опухолей печени. Тем не менее, абсолютное число впервые установленных диагнозов рака печени и внутрипеченочных протоков за 2017 год составило 5092 у мужчин и 3704 у женщин, а рака желчного пузыря и внепеченочных протоков — 1382 у мужчин и 2514 у женщин. Среднегодовой темп прироста заболеваемости на 100 тысяч населения за 2017 год составил 5,99% для опухолей печени и внутрипеченочной холангиокарцино-мы и 2,65% для рака желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков [5].

Основным фактором риска развития билиарного рака считается хроническое воспаление любой этиологии. Воспалительные реакции приводят к активации путей канцерогенеза. Чрезмерное высвобождение цитокинов клеточным микроокружением желчных путей ведет к развитию оксидативного стресса, увеличению количества свободных радикалов, ингибированию репарации ДНК и накоплению генетических аберраций. Другими возможными предрасполагающими факторами являются ожирение, сахарный диабет, стеатогепатоз, хронический холелитиаз, злоупотребление алкоголем, курение. Важное значение имеют различные нарушения структуры (мутации) и/или регуляции генома, характеризующиеся чрезмерной активацией факторов клеточного роста и ингибированием сигналов апоптоза [6]. Наиболее часто в опухолях мелких желчных протоков (внутрипеченоч-ный холангио-целлюлярный рак, ХЦР) обнаруживаются мутации генов BRAF, IDH1 / 2, BAP1, FGFR2 , в то время как для опухолей внепеченочных желчных протоков более характерны KRAS и SMAD4 мутации [7].

В большинстве случаев билиарный рак диагностируются на распространенной стадии, когда радикальное оперативное вмешательство уже невозможно. Медиана общей выживаемости (ОВ) данной группы пациентов не превышает 12 месяцев. В настоящем обзоре представлены современные возможности локальной и системной терапии данной группы заболеваний, а также ее перспективы.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО БИЛИАРНОГО РАКА

В отсутствие высокоэффективных препаратов роль адъювантной терапии билиарного рака остается до конца не ясной, а ряд проведенных клинических исследований дает противоречивые результаты (таблица 1). Систематический обзор 20 исследований по адъювантной терапии, проведенных с 1960 по 2010 годы, показал ее преимущество для подгруппы пациентов с позитивными краями резекции (R1, р=0,002) и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (N+, р=0,004) [8].

Единственное крупное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование BILCAP показало эффективность адъювантной терапии билиарного рака [12]. Все включенные в анализ пациенты (447 больных) получали адъювантную химиотерапии в режиме капецитабин 1250 мг/м2 дважды в день (всего 8 циклов) или плацебо. При первичном анализе выявлено увеличение медианы ОВ с 36,4 до 51,1 месяца в группе адъювантного лечения (HR 0,8, p =0,097). Анализ per-protocol (включающий пациентов, которым лечение было завершено согласно всем требованиям протокола) продемонстрировал значимые различия в отношении медианы ОВ: 52,7 месяца в группе химиотерапии против 36,1 месяца (р=0,028) для плацебо. Наибольший выигрыш наблюдался в группе больных с R0 резекцией (HR 0,73) и с опухолью дистальных желчных протоков (HR 0,70). Двухлетняя выживаемость составила 80% в группе больных со статусом лимфатических узлов N0 и 50% при N+. Медиана безрецидивной выживаемости (мБРВ) в группе пациентов, получивших капецитабин, составила 24,6 месяца против 17,6 месяцев в группе наблюдения (p =0,036).

В другом многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы PRODIGE 12-ACCORD, включившем 196 больных с местно-распространенным ХЦР, ран-

Таблица 1. Исследования по адъювантной терапии рака желчного пузыря и холангиокарциномы

Исследование	Схема лечения в исследуемой группе	Число пациентов	Нозологии	5-летняя общая выживаемость	5-летняя безрецидивная выживаемость
Takada T. [9]	Митомицин С + 5ФУ	508	РПЖ, РЖП, ХЦР	РЖП 16,4 мес. vs. 14,1 мес ХЦР 26,7% vs. 24,1%	РЖП 20,3% vs. 11,6%
Ebata T. [10]	Гемцитабин	225	ХЦР	62,3 мес. vs. 63,8 мес.	36 мес. vs. 39,3 мес
Edeline J. [11]	GEMOX	196	ХЦР	75,8 мес vs. 50,8 мес	30,4 мес. vs. 18,5 мес
Primrose JN [12]	Капецитабин	447	РЖП	51,1 мес vs. 36,4 мес per-protocol мОВ: 52,7 мес против 36,1 мес	24,6 мес. vs. 17,6 мес.
Т.H. Kim [13]	ЛТ на ПО и РЛУ + 5ФУ	168	Внепеченочный ХЦР	36,5% vs. 28,2%	5-летняя мВБП 32,1% vs. 26,1%
Ben-Josef E. [14]	GemCap → Сар+ ЛТ на ПО и РЛУ	79	РЖП и внеХЦР	мОВ при R0–35 мес, при R1–34 мес.	мВБП 26 мес при R0 и 23 мес при R1

Примечания: мОВ — медиана общей выживаемости, мБРВ — медиана безрецидивной выживаемости, РЖП — рак желчного пузыря, РПЖ — рак поджелудочной железы, ХЦР — холангиоцеллюлярный рак, внеХЦР — внепеченочная холангиокарцинома, ЛТ — лучевая терапия, ПО — первичная опухоль, РЛУ — регионарные лимфатические узлы, 5ФУ — 5-фторурацил, GemCap — Гемцитабин + Капецитабин, Сар — капецитабин, GemOx — Гемцитабин + Оксалиплатин, R1 — опухолевые клетки по краю резекции (микроскопически), R0 — отсутствие опухолевых клеток по краю резекции.

домизированных (1:1) в течение 3 месяцев после резекции R0 или R1 в группу адъювантной химиотерапии GEMOX в течение 12 циклов (группа A) или наблюдения (группа B), не было выявлено значительной разницы в мБРВ между двумя группами (30,4 месяца против 18,5 месяцев в группе А и B, соответственно; HR 0,88; p = 0,48). Достоверных различий в выживаемости не отмечено: медиана ОВ в группе А составила 75,8 месяцев против 50,8 месяцев в группе В; HR 1,08; p= 0,74. Дополнительный анализ показал, что резекция R1, N+ или Nx статус, тромбоз воротной вены, повышение СА 19–9 и микрососудистая инвазия связаны с ухудшением медианы БРВ [11].

Ожидаются результаты исследования III фазы ACTICCA-1 по изучению эффективности адъювантной терапии у пациентов с раком желчного пузыря и желчных протоков в режиме Гемцитабин + Цисплатин на протяжении 24 недель по сравнению с группой наблюдения.

Комбинации послеоперационной лучевой терапии и химиотерапии показали удовлетворительную переносимость (табл. 1), однако требуются проспективные рандомизированные исследования III фазы для подтверждения эффективности и безопасности данного вида лечения.

ЛОКОРЕГИОНАРНАЯ ТЕРАПИЯ

Для лечения нерезектабельного местнораспространенного рака билиарного тракта изучались трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), трансартериальная эмболизация (ТАРЭ) с использованием иттрия-90 и внутриартериальная химиотерапия (табл. 2). Крупных рандомизированных исследований, которые позволили бы выделить группу пациентов с максимальной пользой от локального метода воздействия, проведено не было. Большинство данных получено на основании небольших исследований в рамках одного или нескольких медицинских центров или на основе ретроспективных мета-анализов.

Статистически значимых различий при ТАХЭ в сравнении со стандартной лекарственной терапией на данный момент не представлено, однако изучение данной методики продолжается. Среди нежелательных явлений чаще всего встречаются абдоминальные боли; риск развития холангитов относительно низок, но сопряжен с декомпенсацией функции печени при фоновом циррозе [17].

ТАРЭ, или радиоэмболизация питающих опухоль сосудов микросферами, содержащих иттрий-90, может быть рассмотрена как одна из опций лечения нерезектабель-ной холангиокарциномы. Преимуществом данного вида лечения является возможность локального воздействия высокими дозами облучения с минимальным повреждением здоровой ткани печени. Серьезные нежелательные явления были представлены язвенным поражением, развивающимся вследствие миграции микросфер, плевральным выпотом и асцитом [18]. На данный момент ТАРЭ находится в процессе изучения, так как все представленные исследования имели разный дизайн и различные по параметрам группы пациентов.

Долгие годы изучаются возможности трансартериальной регионарной химиотерапии (или химиоперфузии), которая позволила бы локально воздействовать на опухолевый очаг при минимизации системных побочных явлений. К сожалению, отсутствие достоверно значимых результатов применения трансартериальной химиотерапии в первую очередь обусловлено тем, что все исследования содержат малые выборки пациентов, нет единого стандарта проведения внутриартериальной химиотерапии, а в комбинации используются различные режимы системного лечения.

Таблица 2. Локорегионарная терапия ХЦР

Исследование	Метод	N пациентов	Локальный контроль	мОВ	мВБП
J.H. Kim [15]	РЧА	17	ОО 88%	38,5 мес. 1-, 3-, и 5-OS 85%, 51%, и 15%	32,2 мес.
Kuhlmann JB [16]	DEB-ТАХЭ микросферы + 200 мг иринотекан), ТАХЭ с митомицин С + липидол, vs. ХТ GEMOX (n=31)	72	ОО DEB-ТАХЭ 66 %	DEB-ТАХЭ 11,7 мес, ТАХЭ 5,7 мес. ХТ 11,0 мес.	DEB-ТАХЭ 3,9 мес, ТАХЭ 1,8 мес. ХТ 6,2 мес.
Hyder O [17]	ТАХЭ с липидолом, DEB-ТАХЭ, ТАРЭ с Y-90.	198	ЧО — 25,5 %, СЗ 61,5%	13,2 мес. во всех группах 1-, 3- и 5-OВ: 54,0, 22,2, и 16,2%	Н. д.
Al-Adra DP1 [18]	ТАРЭ с Y-90 Мета-анализ 12 исследований	298	ЧО у 28%, СЗ у 54 %	15,5 мес. (7,0–22,2 мес.)	Н. д.
Konstantinidis IT [19]	ТХП + ХТ vs. ХТ	104	ОО 59% vs. 39%, р = 0,11	30,8 мес. vs. 18,4 мес. (р <.001)	Н. д.

Примечания: ОО — объективный ответ, ЧО — частичный ответ, СЗ — стабилизация заболевания, ОВ — общая выживаемость, мОВ — медиана общей выживаемости, мВБП — медиана выживаемости без прогрессирования, ТХП — трансартериальная химиоперфузия, ТАРЭ c Y-90- трансартериальная радиоэмболизация с иттрием-90, ХТ — системная химиотерапия, ТАХЭ — трансартериальная химиоэмболизация, РЧА — радиочастотная аблация.

Таблица 3. Первая линия химиотерапии ХЦР

Исследование	Схема лечения	N пациентов	Общая выживаемость; медиана, мес.	Выживаемость до прогрессирования; медиана, мес.
Valle J, [23]	ГемЦис vs Гемцитабин	410	11,7 мес vs. 8,1 мес	8 меc. vs. 5 мес.
Morizane C, [24]	ГемЦис vs. Гемцитабин + S-1	354	13,4 мес. vs. 15,1 мес	5,8 мес. vs. 6,8 мес.
Kim S. T. [25]	GEMOX vs. XELOX	222	10,4 мес. vs. 10,6 мес.	5,3 мес. vs. 5,8 мес.

* GEMOX — Гемцитабин + Оксалиплатин в стандартных дозировках, XELOX капецитабин + оксалиплатин в стандартных дозировках

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙХОЛАНГИОКАРЦИНОМЫ

Первая линия терапии

Возможности системной терапии метастатического билиарного рака достаточно ограничены: в таблице 3 представлены результаты основных исследований. В 2010 году были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы ABC-02, включившее 410 пациентов, часть из которых получала комбинированную терапию в режиме Гемцитабин + Цисплатин против монотерапии Гемцитабином: медиана ОВ в группе комбинированного лечения составила 11,7 месяцев против 8,1 месяцев группы монотерапии (HR 0,64, p<0,001, [23]), медиана ВБП составила 8 меcяцев против 5 месяцев (p < 0,001). Применение комбинации химиопрепаратов позволило достичь более высокого контроля за опухолевым ростом (81,4% против 71,8%, р=0,049). Профиль токсичности комбинированного режима лечения сопоставим с монотерапией гемцитабином, вследствие чего комбинация гемцитабина и цисплатина была принята как стандарт первой линии терапии данной группы опухолей большинством национальных клинических рекомендаций.

В крупном азиатском рандомизированном исследовании III фазы (354 пациент) сравнивалась эффективность стандартного режима ГемЦис в сравнении с комбинацией гемцитабина и S-1 [24]. Статистически значимых различий между группами в медиане ВБП и ОВ достигнуто не было (табл. 3). Однако данный режим был одобрен в Азии как альтернатива стандартной первой линии химиотерапии в связи с отсутствием необходимости использования активной гидратационной терапии.

Другое рандомизированное исследование 3 фазы сравнивало химиотерапию GEMOX против XELOX [25]. Наиболее частыми побочными эффектами терапии 3–4 степени были нейтропения и тромбоцитопения. В отсутствие достоверных различий между сравниваемыми группами в мВБП, 6-месячной ВБП (44,5% для группы GEMOX и 46,7% —для XELOX), частоте объективных эффектов и медиане ОВ, авторы полагают, что режим XELOX можно рассматривать как эффективный и хорошо переносимый альтернативный вариант терапии первой линии билиарного рака.

Для российской популяции пациентов преимущественно используется стандартная схема лечения ГемЦис, однако следует учитывать, что для ослабленных больных с функциональным статусом ECOG 2 балла необходимо рассматривать вариант монотерапии гемцитабином или фторпиримидинами.

Вторая линия химиотерапии

Проведено множество исследований в попытке выделить максимально эффективный режим для лечения метастатического рака билиарного тракта, однако ни один из них не показал достоверного увеличения общей выживаемости (табл. 4). Первое позитивное исследование было представлено на конгрессе ASCO в 2019 году. Результаты рандомизированного исследования III фазы АВС-06 (табл. 4), включившего 162 пациентов, показали,

Таблица 4. Вторая линия химиотерапии ХЦР

Исследование	Количество пациентов, n	Режимы химиотерапии	Частота ОО	Общая выживаемость; медиана, мес	Выживаемость без прогрессирования; медиана, мес
Brieau B. [26]	196	FOLFIRI против FOLFOX против сунитиниб против 5ФУ + цисплатин против Капецита-бин/5ФУ	ЧО 11,8% СЗ 37%	6,7 мес. различия в группах статистически незначимые	3,2 мес
Lamarca A [27]	43	Гемцитабин + S1	9,8%	7,0 мес.	2,6 мес.
Fornaro L [28]	174	Мультицентровой анализ различных режимов	10,2%	6,3 мес.	3,1 мес.
Lamarca A [29]	162	FOLFOX против ноптимальной поддерживающей терапии		6,2 мес. против 5,3 мес.

Примечания: ОО — объективный ответ, ЧО — частичный ответ, СЗ — стабилизация заболевания что режим FOLFOX может быть оптимальным вариантом выбора терапии билиарного рака 2 линии при прогрессировании на режиме ГемЦис. Медиана ОВ в группе FOLFOX (6,2 месяца) была достоверно лучше (HR 0,69, p=0,031), чем в группе оптимальной поддерживающей терапии (5,3 месяца), 6-месячная выживаемость составила 50,6% против 35,5%, 12-месячная выживаемость — 25,9% против 11,4%, соответственно. В этом исследовании пациенты стратифицировались с учетом распространенности заболевания (местно-распространенный или метастатический билиарный рак), чувствительности к препаратам платины, уровня сывороточного альбумина (35 г/л против ≥ 35 г/л), и все группы пациентов получили преимущества от проводимого лечения.

Ранее проведенный крупный мета-анализ ряда клинических исследований 2 линии лечения билиарного рака показал, что преждевременное прекращение 1 линии химиотерапии, канцероматоз брюшины, низкий статус ECOG и прогрессирование после радикального хирургического лечения являются неблагоприятными прогностическими факторами (р<0,005, [31]).

Таким образом, вторая линия химиотерапии для пациентов с распространенной холангиокарциномой и раком желчного пузыря подбирается исходя из соматического статуса пациентов: при удовлетворительном соматическом статусе, возможно рассмотрение комбинированной терапии, в первую очередь по схеме FOLFOX, у ослабленных больных возможно применение монотерапии гемцитабином или фторпиримидинами, если они не использовались раньше. Для пациентов с длительным (6 месяцев и более) объективным ответом от начала 1 линии терапии можно рассмотреть возможность реиндукции в качестве опции 2 линии.

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯТЕРАПИЯ

Для восстановления пассажа желчи на фоне опухолевой стриктуры, помимо эндоскопического билиарного стентирования может быть использована эндоскопическая фотодинамическая терапия (ФДТ) — метод, обладающий локальным противоопухолевым эффектом [20]. Суть процедуры заключается в том, что фотосенсибилизаторы, накапливающиеся преимущественно в опухолевых клетках, могут быть активированы пучком световых волн определенной длины, что приводит к высвобождению свободных радикалов с последующим некрозом опухоли. В одном из исследований, посвященных применению ФДТ, были проанализированы результаты лечения 96 пациентов, 36 из которых получили комбинированное лечение с использованием ФДТ и системной терапии, 34 пациента — ФДТ и 26 пациентов — химиотерапию. Медиана ОВ в группе комбинированного лечения была выше, чем в группе фотодинамической терапии, однако различия не достигли статистической значимости (20 месяцев против 15 месяцев, р= 0,724, [21]). В группе пациентов, получивших только

ФДТ, была отмечена тенденция к увеличению медианы ОВ в сравнении с больными, получившими только ХТ (15 месяцев против 10 месяцев, р = 0,054). Частота развития острых холангитов в группе комбинированного лечения, изолированной ФДТ и ХТ составила 55,6%, 44,1% и 30,8%, соответственно. Кожная токсичность на фоне ФДТ наблюдалась лишь у 7,3% всех пациентов.

В крупном исследование PHOTOSTENT-02 было проведено сравнение эндобилиарного стентирования в комбинации с фотодинамической терапией или без нее. В анализ было включено 96 пациентов с функциональным статусом ECOG 0–3, 46% из которых получили комбинированное лечение с использованием эндобилиарного стентирования и ФДТ [22]. Медиана ОВ и медиана ВБП оказалась ниже в группе комбинированной терапии в сравнении с группой эндобилиарного стентирования: медиана ОВ составила 6,2 месяца против 9,8 месяцев, HR 1,56, p=0,048, а медиана ВБП — 3,4 мес. против 4,3 мес. (HR 1,43, p= 0,010).

Пока накоплено недостаточно достоверных данных, позволяющих выделить группу пациентов, которые получат максимальный выигрыш от ФДТ, приводящей к улучшению выживаемости и качества жизни определенной группы больных при удовлетворительной переносимости. Кроме того, ФТД может быть проведена повторно, что делает ее многообещающим терапевтическим подходом для неоперабельной холангиокарциномы внепеченочных протоков, доступной для прямого воздействия. Доступность ФДТ ограничена специализированными центрами, имеющими опыт применения метода. Также требуется проведение крупных рандомизированных исследований, которые изучили бы использование ФДТ в комбинации с системной терапией.

МЕСТО ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО БИЛИАРНОГО РАКА

Учитывая достаточно низкую эффективность стандартной химиотерапии в лечении диссеминированного рака билиарного тракта, все больше внимания уделяется молекулярно-генетическому тестированию опухолевого материала и обнаружению возможных таргетных мишеней (табл. 5). Использование полного экзомного секвенирования позволило выявить целый ряд мутаций, встречающихся с той или иной частотой у пациентов с холангиоцеллю-лярным раком и раком желчного пузыря [31]. Накопление генетических и эпигенетических изменений в онкогенах и генах-супрессорах опухоли, приводит к злокачественной трансформации и дисрегуляции ключевых внутриклеточных сигнальных путей [33].

При внутрипеченочной холангиокарциноме чаще всего выявляются мутации в генах изоцитратдегидрогеназ ( IDH , 1 и 2 типа), рецептора фактора роста фибробластов 2 ( FGFR2 ) и генах, вовлеченных в ремоделирование хроматина ( ARID1A , PBRM1 и BRCA -ассоциированный белок 1 BAP1 [32]). Интересно, что дикий тип KRAS совместно

Таблица 5. Таргетная терапия билиарного рака

Исследование	Схема терапии	Объективные эффекты	Общая выживаемость, медиана	Выживаемость до прогрессирования, медиана
Ferraro D [39]	ГемЦис + панитумумаб при wtKRAS	46%	8 мес	11,9
Lee, J. [38]	ГемОкс + эрлотиниб vs. ГемОкс	30% против 16%	5,8 мес. против 4,2 мес.	9,5 мес. в обеих группах
Vogel A [40]	ГемЦис + панитумумаб при wtKRAS против ГемЦис		5,4 мес. против 7,3 мес. p =0,22	12,8 мес. против 20,1 мес. p =0,18
Malka D [41]	ГемОкс + цетуксимаб	18% против 17%	6,1 мес. против 5,5 мес.	12,4 мес. против 11 мес.
Iyer R. V [42]	Гемцитабин + капецитабин + бевацизумаб	ЧО 24% СЗ 48%	8,1 мес.	10,2 мес.
Larsen F. O [43]	Иринотекан + гемцитабин + капецитабин + бевацизумаб 2 линия	6%	3,6 мес.	6,4 мес.
Lubner, S. J. [44]	Бевацизумаб + эрлотиниб	11%	4,4 мес.	9 мес.
Moehler M [45]	Гемцитабин + сорафениб vs. Гемцитабин	14% против 10%	3,0 мес. против 4,9 мес.	8,4 мес. против 11,2 мес.
Neuzillet C [46]	Сунитиниб во 2 линии	ЧО 15% СЗ 71%	5,2 мес.	9,6 мес.
Santoro A [47]	Вандетаниб vs. Вандетаниб + Гемцитабин vs. Гемцитабин	2% против 11% против 7%	105 дн. против 114 дн. против 148 дн.	228 дн. против 284 дн. против 307 дн.

Примечания: ЧО — частичный ответ, СЗ — стабилизация заболевания с мутацией IDH1/2 ассоциирован с более высокой медианой ОВ: 28,2 месяца по сравнению с 11,6 месяцами для дикого типа (р= 0,025). Для внепеченочных опухолей наиболее характерны мутации PI3KCA и BRAF [34], которые являются перспективной мишенью для дальнейшего изучения [35]. Терапия ингибиторами BRAF+MEK, а также комбинацией BRAF+MEK+anti-EGFR –ингибиторами в ряде случаев у пациентов с выявленной мутацией гена BRAF позволило

Таблица 6. Исследования по молекулярно-направленной терапии билиарного рака

Мишень	Номер исследования
FGFR	NCT02265341 (Понатиниб), NCT02318329 (FRA144), NCT01752920 (ARQ087)
EGFR	NCT02609958 (Варлатиниб), NCT02451553 (Афатиниб), NCT01206049 (Панитумумаб)
VEGFR-PDGFR-BRAF	NCT00238212 (Сорафениб)
VEGFR	NCT02520141 (Рамуцирумаб)
Мультикиназный ингибитор	NCT01718327 (Сунитиниб)
ROS1 -ALK	NCT026638909 (Церитиниб)
BRAF	NCT02428712 (PLX8394), NCT02012231
IDH	NCT02073994 (AG-120), NCT02989857

Примечания: EGFR — эпидермальный фактор роста, FGFR — фактор роста фибробластов, PDGFR — тромбоцитарный фактор роста, VEGFR — фактор роста эндотелия сосудов, IDH — изоцитрат дегидрогеназа, ALK — киназа анапластической лимфомы.

значительно улучшить контроль над опухолью и увеличить выживаемость [54].

Для рака желчного пузыря характерно выявление гиперэкспрессии Her2/neu [36]. Известно, что раковые клетки с BRCA -мутациями является важной терапевтической мишенью для PARP -ингибиторов. Мутации генов дефицита гомологичной рекомбинации ДНК были выявлены у 28,9% пациентов с опухолями билиарного тракта, что делает PARP -ингибиторы возможной опцией лечения данной группы заболеваний [37].

Мутация IDH1 встречается примерно у 15% больных с вну-трипеченочной холангиокарциномой (механизм канцерогенеза — внутриклеточное накопление 2-гидроксиглутарата, являющегося канцерогеном). Ивосидениб (AG-120) является пероральным ингибитором внутриклеточной изоцитратдегидрогеназы 1 типа. В рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании 3 фазы во 2 линии лечения внутри-печеночной холангиокарциномы с мутацией IDH1 препарат улучшил медиану ВБП по сравнению с плацебо: 2,7 месяца против 1,4 месяцев. Показатели ВБП для ивосидениба к 6 и 12 месяцам составляли 32,0% и 21,9%. Медиана ОВ у пациентов, получавших ивосидениб (10,8 мес) имела тенденцию к достоверному преимуществу над группой плацебо (9,7 месяца) [53]. Значительная часть пациентов — 67% — из группы плацебо была переведена при прогрессировании на активное лечение ивосиденибом, что, очевидно, нивелировало преимущество ингибитора белка IDH1 .

Необходимы дальнейшие исследования для более глубокого понимания молекулярно-генетических особенностей данной группы опухолей и выявления значимых таргетных мишеней (табл. 5,6).

МЕСТО ИММУНОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БИЛИАРНОГО РАКА

Перспективной опцией в лечении опухолей билиарного тракта является иммунотерапия. Подобно многим злокачественным заболеваниям при холангиокарциноме сигнальный путь B7-H1/PD-1 также используется в уклонении опухолевых клеток от надзора иммунной системы организма человека. В азиатском исследовании (31 пациент, холангиокарцинома) была проанализирована взаимосвязь между уровнем экспрессии B7-H1, клинической стадией заболевания и степенью дифференцировки опухоли [49]. В работе было показано, что уровни экспрессии B7-H1 и PD-1 были повышены в опухолевой ткани по сравнению с окружающими здоровыми тканями. Кроме того, была обнаружена прямая корреляция между уровнем опухолевой экспрессии B7-H1, дифференцировкой опухоли и стадией pTNM, а также обратная корреляция с лимфоцитарной инфильтрацией опухолевой ткани CD8+ Т-лимфоцитами, но не с CD4+ Т-лимфоцитами.

В тоже время в исследовании Fontugne и соавторов (N = 99 пациентов) повышенный уровень опухолевой экспрессии PD-L1 наблюдался только у 9% больных [50]. PD-L1-положительные опухоли (уровень экспрессии PD-L1 варьировал от 0 до 30%) были представлены внутри-печеночными холангиокарциномами в 5 случаях (9%) и опухолью Клатцкина в 4 случаях (10%). В работе было выявлено наличие взаимосвязи между высоким уровнем экспрессии PD-1 и низкой степенью опухолевой дифференцировки (р = 0,05). Высокий уровень экспрессии PD–L1 как в опухолевой ткани, так и в клетках микроокружения был связан с высокой лимфоцитарной инфильтрацией опухоли (р = 0,01).

Промежуточные результаты исследования Ib фазы KEYNOTE-028 по изучению пембролизумаба у больных с PD-L1-позитивным билиарным раком продемонстрировали возможность достижения частичного ответа у 17% пациентов, стабилизации заболевания достигнута у 17% во второй линии лечения при удовлетворительном профиле токсичности [51].

Активно изучается эффективность комбинации 5-ФУ и оксалиплатина (FOLFOX-6) в сочетании с пембролизума-бом в расширенной когорте пациентов с билиарным раком (II фаза). Другое текущее исследование II фазы подразумевает сравнение комбинации ГемЦис и ниволумаба против ниволумаба в комбинации с ипилимумабом, результаты ожидаются в конце 2019 года [52]. В таблице 7 приведе-

Таблица 7. Текущие исследования по использованию иммунотерапии у больных холангиокарциномой

Препарат Мишень Фаза Номер исследования Пембролизумаб+ ГКСФ PD1 II NCT02703714 Пембролизумаб PD1 II NCT02628067 Пембролизумаб PD1 I/II NCT02268825 Ниволумаб против ипилимумаба PD1+CTLA4 II NCT02834013 ны идущие клинические исследования иммунотерапии билиарного рака.

В отсутствии перспективных схем терапии, пациентам можно рекомендовать определение статуса MSI для рассмотрения возможности назначения пембролизума-ба согласно результатам, полученным в исследовании Keynote-158 [53]. Из 22 пациентов с холангиоцеллюлярным раком, у 2 был достигнут полный ответ, у 7 — частичный ответ. Медиана ОВ у пациентов, получающих пембро-лизумаб, составила 24,3 месяца, в то время как медиана выживаемости без прогрессирования — 4,2 месяца.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак билиарной системы представляет собой гетерогенную группу опухолей с ограниченным количеством возможных терапевтических опций. Адъювантная химиотерапия билиарного рака уже введена в стандарты клинической практики. Результаты клинических исследований лекарственной терапии у пациентов с неоперабельной холангиокарциномой не показали существенного увеличения выживаемости; лишь небольшая группа пациентов получает значимую клиническую пользу от стандартного противоопухолевого лечения. Вторая линии химиотерапии оправдана у пациентов в удовлетворительном объективном состоянии и при сохранной функции печени.

Сегодня уже очевидна необходимость более широкого направленного поиска таргетируемых молекулярно-генетических нарушений, таких как мутации BRAF , IDH1 , c-MET, транслокации FGFR1–3 , RET, ALK , NTRK и микросателлитной нестабильности. Пока это возможно только в клинических исследованиях или off-label. Первые успехи молекулярно-направленного лечения метастатической холангио-карциномы определяют необходимость более глубокого понимания биологических и генетических особенностей опухолей билиарного тракта.