Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации гемоглобина ниже нормального значения (обычно 120 г/л) или более чем на 20 г/л от исходного значения и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и её лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации гемоглобина в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени — концентрация гемоглобина от 80 до 99 г/л, тяжёлая анемия — ниже 80 г/л.

Согласно Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v. 5.0 выделяют 5 степеней тяжести анемии (табл. 1).

Таблица 1. Классификация анемии по критериям CTCAE v. 5.0

Степень тяжести (grade)	Уровень Hb (г/л)	Комментарии
1	<100г/л	–
2	80–100г/л	–
3	<80г/л	Показана гемотрансфузия
4	Жизнеугрожающее состояние, необходимо срочное медицинское вмешательство	–
5	Смерть	–

Клиническая значимость анемии определяется:

отрицательным влиянием на качество жизни онкологических больных с развитием слабости;

отрицательным влиянием на продолжительность жизни при большинстве типов опухолей;

снижением эффективности противоопухолевого лечения (отдельных цитотоксических препаратов и ЛТ).

• 1.    ДИАГНОСТИКА

  1.1.    Анамнез

При сборе анамнеза у больных с анемией необходимо оценить:

• •    Возможность наследственной анемии или гемоглобинопатии;

• •    Характер и длительность предшествующей противоопухолевой терапии (вид лекарственной терапии, количество курсов, миелотоксичность, включение препаратов платины);

• •    Наличие острого или хронического кровотечения;

• •    Хронические воспалительные заболевания почек;

• •    Наличие аутоиммунных заболеваний.

1.2.    Лабораторные показатели

• •    Общий анализ крови с определением концентрации гемоглобина (Hb), количества эритроцитов и ретикулоцитов, гематокрита (Hct), среднего объёма эритроцита (MCV), среднего содержания Hb в эритроците (MCH), средней концентрации Hb в эритроците (MCHC), среднего содержания Hb в ретикулоците;

• •    Исследование костного мозга — по показаниям;

• •    Оценка показателей обмена железа: содержание сывороточного ферритина с поправкой на содержание С-реактивного белка (повышение ферритина как белка острой фазы при воспалении), насыщение сывороточного трансферрина железом, содержание в крови фолатов и витамина В12;

• •    Оценка возможности скрытого кровотечения из ЖКТ (пробы на скрытую кровь в кале, эндоскопическое исследование), почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин.) с нарушением продукции эндогенного эритропоэтина;

• •    Проба Кумбса (при хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, аутоиммунных заболеваниях в анамнезе);

• •    Определение концентрации эндогенного эритропоэтина (при подозрении на миело-диспластический синдром).

• 2.    ЛЕЧЕНИЕ

  2.1.    Гемотрансфузии

  Традиционным методом коррекции сниженного Hb и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с острой кровопотерей (обширные операции), являются заместительные трансфузии эритромассы. Однако для лечения анемии, связанной с опухолевым процессом (распад опухоли, интоксикация) и противоопухолевым лечением, гемотрансфузии не являются безопасным и эффективным методом. Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота — 1:1000), трансфузионными поражениями лёгких (частота — 1:5000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота — 1:10000), передачей вирусов гепатита В (частота — 1:30000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота — 1:1000000). Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время у доноров не тестируются. Наряду с вышесказанным, иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безреци-дивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря). Повышение концентрации Hb после гемотрансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этим ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии у онкологических больных и использовать альтернативные методики коррекции Hb.

2.2.    Лекарственная терапия 2.2.1.    Эритропоэз-стимулирующие препараты 2.2.1.1.    Показания

• 2.2.1.2.    Противопоказания

Диагностику анемии и выявление причин необходимо проводить до проведения заместительных трансфузий эритроцитов (если нет экстренных показаний) или назначения эритропоэстимулирующих препаратов (ЭСП) и препаратов железа. Алгоритм диагностики анемии у онкологического больного представлен на рис. 1.

Согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 03.06.2013 г. № 348Н, гемотрансфузии при снижении концентрации Hb <70–80 г/л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита ≤25%. При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения Hb и не поддающихся патогенетической терапии.

Альтернативным методом коррекции АЗН является назначение ЭСП в монотерапии или в комбинации с препаратами железа. Их применение показано при симптомной анемии и Hb <100 г/л и всем пациентам с анемией тяжелой степени. В случае отсутствия эффекта (увеличение Hb менее, чем на 10 г/л при исходном уровне Hb <100 г/л) лечение ЭСП должно быть прекращено через 8 недель. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание Hb без переливания донорских эритроцитов. Результаты контролируемых исследований показали, что применение ЭСП при АЗН, а также при анемии, вызванной ХТ, повышает концентрацию Hb в 60–70% случаев и сопровождается существенным снижением потребности в заместительных гемотранс- фузиях (относительный риск 0,64; 95% ДИ 0,6–0,68). У больных с солидными опухолями и больных, получающих платиносодержащую ХТ, применение ЭСП более эффективно, чем при других типах опухолей и других видах ХТ. В ряде исследований продемонстрировано улучшение качества жизни при применении ЭСП. Однако в других исследованиях различия в показателях качества жизни признаны незначимыми.

Применение ЭСП повышает вероятность венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), относительный риск которых увеличивается на 67% по сравнению с плацебо (ОР 1,67; 95% ДИ: 1,35–2,06). Однако назначение эритропоэтинов не требует дополнительной профилактики ВТЭО. Влияние ЭСП на выживаемость онкологических больных изучается, однако результаты исследований неоднозначны. Данные трёх мета-анализов показали негативное влияние ЭСП на общую выживаемость, а результаты двух других мета-анализов подобного влияния не выявили. Однако во всех мета-анализах не было выявлено значимого негативного влияния ЭСП у больных, получающих ХТ. В связи с этим большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у больных, не получающих ХТ или ХЛТ, за исключением пациентов с миелодиспластическим синдромом.

• •    Известная гиперчувствительность к ЭСП или их компонентам;

• •    Неконтролируемая АГ;

• •    Высокий риск тромбоэмболических осложнений (тромбоз в анамнезе, обширное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация или ограничение активности, лечение талидомидом или леналидомидом в комбинации с доксорубицином и ГКС; данные о роли профилактического использования антикоагулянтов или аспирина отсутствуют);

• •    Хроническая почечная недостаточность (возможны случаи истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антиэритропоэтиновыми антителами; случаев истинной эритроцитарной аплазии среди онкологических больных не описано).

• 2.2.1.3.    Осложнения

• •    Редкие аллергические реакции, включая удушье, кожную сыпь и крапивницу;

• •    Артралгии;

• •    Периферические отёки;

• •    Незначительная и преходящая боль в месте инъекции.

• 2.2.2.    Препараты железа

Рекомендуемые дозы ЭСП и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих Х Т, представлены в табл. 2.

У части больных на фоне терапии ЭСП быстро развивается абсолютный или функциональный дефицит железа, в связи с чем необходимо исходное и периодическое измерение насыщения железом сывороточного трансферрина, содержания сывороточного ферритина и С-реактивного белка. Показателями нарушения обмена железа являются содержание сывороточного ферритина <100 нг/мл и насыщения железом сывороточного трансферрина <20%. Cодержание сывороточного ферритина <100 нг/мл у онкологического больного свидетельствует об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа; предпочтительны в/в лекарственные формы, т. к. при приёме внутрь железо плохо всасывается. Более высокое содержание сывороточного ферритина (100–800 нг/мл) и насыщение железом сывороточного трансферрина <20% свидетельствует о функциональном дефиците железа.

У больных с анемией и дефицитом железа парентеральное введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации Hb, чем без применения железосодержащих препаратов или при назначении препаратов железа внутрь. Поддержка препаратами железа уменьшает также число больных, нуждающихся в трансфузиях эритроцитов.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых цитостатиков (антрациклины, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемые дозы и режим введения препаратов железа представлены в табл. 3.

В табл. 4 представлена сводная информация о лекарственных препаратах, рекомендуемых для лечения анемии у онкологических больных.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы эритропоэз-стимулирующих препаратов и принципы их коррекции у взрослых онкологических больных, получающих химиотерапию

Параметры	Эпоэтин альфа-1	Эпоэтин бета-1	Эпоэтин тета-1	Дарбэпоэтин альфа-1
Начальная доза	150 МЕ/кг ×3 раза в нед. 12 000 ME ×3 раза в нед. 40 000 МЕ ×1 раз в нед.	30 000 МЕ ×1 раз в нед.	20 000 МЕ ×1 раз в нед.	2,25 мкг/кг ×1 раз в нед. 500 мкг ×1 раз в нед.
Снижение дозы при достижении целевого уровня гемо-глобина2	25–50% дозы
Остановка в лечении	При Нb > 130 г/л следует приостановить введение препарата до снижения Hb до уровня < 120 г/л
Отмена препарата	Окончание ХТ или отсутствие эффекта после 8 недель лечения (сохраняется потребность в гемотрансфузиях)

¹ Все эритропоэтины вводятся п /к.

² Достижение уровня Hb 120 г /л или увеличение уровня Hb более, чем на 20 г /л за 2 нед.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы внутривенного введения препаратов железа

Препарат	Способ введения и дозировка	Тест-доза
Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс1	•    В/в струйно: до 200 мг × 3 раза в нед., или в/в капельно до 200 мг × 3 раза в нед., минимальное время 30 мин., или •    В/в капельно: 7 мг/кг, однократная доза — не более 500 мг железа; минимальное время введения — 3,5 часа не чаще 1 раза в неделю.	Нет
Железа карбокси-мальтоза1	•    В/в струйно 15 мг/кг или •    В/в капельно 20мг/кг в максимальной однократной дозе в неделю до 1000 мг железа; минимальное время введения — 15 мин.	Нет
Железа [III] гидроксид декстран1	Зависит от точного типа декстрана, см. инструкцию по применению. Минимальное время инфузии 240–360 мин. (4–6 ч.)	В/в медленно (в течение 1–2 мин.) 25 мг или 0,5 мл препарата; время ожидания — 15 мин., при отсутствии нежелательных явлений возможно введение полной дозы с рекомендованной скоростью
Железа [III] гидроксид олигоизомаль-тозат1	•    До 500 мг внутривенно струйно до 3 раз в неделю со скоростью до 250 мг железа/мин. •    В/в капельно 20 мг/кг строго в течение 30 мин; после введения фиксированной дозы 1000 мг через 4 недели повторная оценка необходимости дальнейшего применения по уровню Hb	Нет

¹ Препараты железа не должны вводиться в дни введения противоопухолевых препаратов.

Таблица 4. Препараты, рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных

Группа	Препарат, начальная доза
Эритропоэз-стимулирующие препараты	Эпоэтин альфа 150 МЕ/кг × 3 раза в нед. п/к 12 000 МЕ × 3 раза в нед. п/к 40 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к Эпоэтин бета 30 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к Эпоэтин тета 20 000 МЕ × 1 раз в нед. п/к Дарбэпоэтин альфа 2,25 мкг/кг × 1 раз в нед. п/к 500 мкг × 1 раз в 3 нед. п/к
Препараты железа	Железа [III] гидроксидисахарозный комплекс в/в струйно до 200 мг × 3 раза в нед., или в/в капельно до 200 мг × 3 раза в нед., минимальное время 30 мин., или в/в капельно 7 мг железа на кг массы тела, в однократной дозе не более 500 мг железа × 1 раз в неделю, в/в инфузия не менее 3,5 часов и не чаще 1 раза в неделю. Железа карбоксимальтозат в/в струйно: 15 мг/кг или в/в капельно 20 мг/кг в максимально в однократной дозе 1000 мг в неделю; минимальное время введения–15 мин. Железа [III] гидроксид декстран зависит от точного типа декстрана, см. инструкцию по применению. Минимальное время инфузии 240–360 мин. (4–6 ч.) Железа [III] гидроксид олигоизомальтозат до 500 мг × 3 раз в нед. в/в струйно со скоростью до 250 мг железа/мин.; в/в капельно 20 мг/кг строго в течение более 30 мин.; после введения фиксированной дозы 1000 мг через 4 недели–повторная оценка необходимости дальнейшего применения по уровне Hb.

Группа	Препарат, начальная доза
Витамины	Цианкобаламин (Витамин В12) 0,5 мг/мл–1,0 мл, п/к через день Фолиевая кислота 2 мг/сут. внутрь

I            Гемоглобин ≤120 г/л или снижение на ≥20 г/л от базового уровня I

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ АНЕМИИ

• •    общий анализ крови с определением концентрации Hb, гематокрита (Hct), количества эритроцитов и ретикулоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания Hb в эритроците (MCH) и средней концентрации Hb в эритроците (MCHC); кровотечение (кал на скрытую кровь, эндоскопическое обследование);

• •    гемолиз (проба Кумбса, ДВС-панель, гаптаглобин, непрямой билирубин, ЛДГ);

• •    алиментарная анемия (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, витамин В12, фолиевая кислота);

• •    наследственность (семейный анамнез);

• •    почечная дисфункция (клубочковая фильтрация);

• •    миелосупрессия, вызванная противоопухолевой терапией (ЛТ, ХТ);

• •    метастатическое поражение костного мозга

ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОМИНИРУЮЩЕЙ ПРИЧИНЫ

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм обследования онкологического больного с анемией.

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения анемии у онкологических больных.