Практические рекомендации по лекарcтвенному лечению мелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Классификация TNM мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) (8-е издание, 2017 г.) представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация TNM мелкоклеточного рака легкого

Стадия	T	N	M
Оккультная	Tx	N0	M0
0	Tis	N0	M0
IA	T1	N0	M0
IA1	T1mi T1a	N0	M0
IA2	T1b	N0	M0
IA3	T1c	N0	M0
IB	T2a	N0	M0
IIA	T2b	N0	M0
IIB	T1a-c, 2a, b	N1	M0
	T3	N0	M0
IIIA	T1a-c, 2a, b	N2	M0
	T3	N1	M0
	T4	N0–1	M0
IIIB	T1a-c, 2a, b	N3	M0
	T3, T4	N2	M0
IIIC	T3, T4	N3	M0

Стадия	T	N	M
IV	Любое T	Любое N	M1
IVA	Любое T	Любое N	M1a, M1b
IVB	Любое T	Любое N	M1c

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз МРЛ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает в себя пальпацию всех групп периферических лимфатических узлов, аускультацию грудной клетки, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдаленных метастазов;

определение cтатуса курения;

общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, электролитов, общего кальция, ЛДГ, креатинина, глюкозы;

R-графию органов грудной клетки; КТ органов грудной клетки с контрастированием — предпочтительно;

УЗИ органов брюшной полости с включением в обследование надпочечников; КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием — предпочтительно; ФБС с биопсией первичного очага с последующим морфологическим исследованием; биопсию метастатического очага — по показаниям;

ИГХ исследование биопсийного материала;

КТ/МРТ (предпочтительно) головного мозга;

ПЭТ/КТ — в случае предположения локализованного МРЛ;

в случае предположения локализованного процесса — эндоскопическая биопсия лимфатических узлов средостения;

торакоцентез с цитологическим исследованием экссудата — при гидротораксе; оценку ФВД;

радиоизотопное исследование скелета +R-графию зон накопления РФП;

одностороннюю биопсию костного мозга в случае нейтропении или тромбоцитопении.

3.    ЛЕЧЕНИЕ 3.1.    Локальная стадия болезни (I–III, любое Т, любое N, M0;

за исключением, Т3–4 в связи с множественными отдельными узловыми образованиями в легком либо значительным увеличением лимфатических узлов средостения, превышающим поля стандартного облучения)

При клиническом стадировании I–IIA (Т1–2N0M0) необходимо хирургическое стадиро-вание состояния лимфатических узлов средостения: медиастиноскопия, медиастинотомия, трансбронхиальная или транспищеводная биопсия, видео-ассистированная торакоскопия. В случае подтверждения после эндоскопической биопсии метастатического характера поражения лимфатических узлов средостения дальнейшее хирургическое стадирование не требуется.

• •  T1–2N0 (при морфологическом подтверждении N0) — хирургическое лечение

• —    при подтверждении после операции N0 — ХТ (4 цикла) ± профилактическое облучение головного мозга;

• —    при выявлении после операции N+ — ХЛТ (с 4 циклами ХТ) ± профилактическое облучение головного мозга.

• •  T1–2N0 (при отсутствии или невозможности морфологического подтверждения N0)

или T3–4N0М0, T1–4N1–3M0:

• —    общее состояние по шкале ECOG 0–2 балла — ХЛТ (синхронная или последовательная) с 4–6 циклами ХТ +профилактическое облучение головного мозга;

• —    общее состояние по шкале ECOG 3 балла (связано с опухолевым процессом) — ХТ 4–6 циклов ± последовательная ЛТ;

• —    общее состояние по шкале ECOG 3–4 балла (не связано с опухолевым процессом) — симптоматическая терапия

Рекомендуемые режимы терапии при локальной стадии МРЛ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые режимы терапии при локальной стадии МРЛ

Цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день+ этопозид 120 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3–4 нед.

Цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день+ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3–4 нед.

Карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1-й день+ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3–4 нед.

Цисплатин 25 мг/м2 в/в/в 1–3-й дни+ этопозид 100 мг/м2 в/в/в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3–4 нед

В случае синхронной ХЛТ (цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день+ этопозид 120 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.) ЛТ должна быть начата как можно раньше, одновременно с 1-м или 2-м курсом ХТ. Объёмы облучения определяются в соответствии с данными предварительно проведенных КТ или ПЭТ/КТ и включают визуальную первичную опухоль и вовлеченные группы лимфоузлов. В случае последовательного лечения с ХТ на 1-м этапе в объём облучения включаются остаточная опухоль и те зоны лимфоузлов, которые были вовлечены в процесс до начала ХТ. Дозы при радикальном облучении в традиционном режиме составляют 60–66 Гр по 2 Гр за фракцию либо по 1,5 Гр дважды в сутки до суммарной дозы 45 Гр.

Оценка эффекта осуществляется после 2–3 циклов терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.

После завершения 4 циклов ХТ проводится профилактическое облучение головного мозга. Оптимальная схема — 25 Гр за 10 фракций, при возможности — с исключением зоны гиппокампа для предотвращения мнестических нарушений.

• 3.2 . Распространенная стадия болезни (IV)

  • 3.2.1.    Без метастазов в головном мозге и симптомов со стороны метастатических очагов

    • 3.2.1.1.    Общее состояние по шкале ECOG 0–2 балла или 3–4 балла вследствие опухолевого процесса — ХТ (4–6 циклов). При достижении полного (или близкого к полному) рентгенологического ответа возможно проведение облучения первичной опухоли и зон вовлеченных лимфоузлов, РОД 3 Гр, СОД 30 Гр. В некоторых случаях применяется методика в ускоренном режиме (по 1,5 Гр дважды в сутки с интервалом 6 часов до 51–54 Гр). Профилактическое облучение головного мозга не показано в случае выполнения МРТ головного мозга каждые 3 месяца. При невозможности регулярного выполнения МРТ допустима профилактическая ЛТ головного мозга.

    • 3.2.1.2.    Общее состояние 3–4 (по другим причинам) — симптоматическая терапия.

  • 3.2.2.    Симптомы со стороны метастатических очагов

    • 3.2.2.1.    Синдром сдавления верхней полой вены, одышка вследствие ателектаза легкого, метастазы в костях: ХТ (4–6 циклов) ± паллиативная ЛТ с целью купирования симптомов; при переломах костей — хирургическое лечение и ЛТ.

    • 3.2.2.2.    Компрессия спинного мозга: ЛТ (оптимальные сроки начала облучения — в первые 24 часа после возникновения симптомов, на фоне терапии дексаметазоном 16–32 мг/сут.) с последующей ХТ (4–6 циклов).

  • 3.2.3.    Метастазы в головном мозге

    • 3.2.3.1.    Бессимптомные: ХТ (4–6 циклов) с последующим облучением головного мозга.

    • 3.2.3.2.    Неврологические симптомы: облучение головного мозга с последующей ХТ (4–6 циклов) (в случае жизнеугрожающих симптомов — ХТ).

Рекомендуемые режимы лекарственной терапии распространенной стадии МРЛ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии первой линии при распространенной стадии МРЛ

Карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день+ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+ атезолизумаб 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями атезолизумаба 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед. в поддерживающем режиме

Карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1-й день+ этопозид 80–100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+ дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме

Цисплатин 75–80 мг/м2 в/в в 1-й день+ этопозид 80–100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+ дурвалумаб 1500 мг в 1-й день каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями дурвалумаба 1500 мг в 1-й день каждые 4 нед. в поддерживающем режиме

Цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день+ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1-й день+ этопозид 80 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1-й день+ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 25 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни+ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день+ иринотекан 50 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1-й день+ иринотекан 60 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 30 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни+ иринотекан 65 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й дни каждые 3 нед.

Оценка эффекта осуществляется каждые 2–3 цикла терапии и включает обследования, выполненные перед началом лечения.

• 3.3 . Прогрессирование

В случае прогрессирования процесса проводится терапия второй линии в зависимости от общего состояния больного и времени до прогрессирования (до 6 мес.— вторая линия, более 6 мес.— возобновление первоначальной схемы). Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и последующих линий представлены в табл. 4. При этом в качестве второй линии химиотерапии предпочтительно использование топотекана и схемы CAV. При общем состоянии по шкале ECOG 3–4 балла — паллиативное облучение симптомных очагов.

Таблица 4. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и последующих линий (в случае прогрессирования заболевания)

Топотекан 1,5 мг/м2 в/в с 1-го по 5-й дни каждые 4 нед.

Циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день+ доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день+ винкристин

• 3    нед.

Доцетаксел 75–100 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед. 1

Этопозид 100 мг с 1-го по 10-й дни внутрь каждые 3 нед. (если этопозид не применялся в схеме первой линии ХТ)

Гемцитабин 1000–1250 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед.

Паклитаксел 175мг/м2 в/в 1-й день каждые 3 недели

Ниволумаб 3 мг/кг или 240 мг в/в каждые 2 нед. или 480 мг в/в каждые 4 нед. (после ХТ на основе препаратов платины и минимум одной другой линии терапии)

Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 нед. или 400 мг в/в кап каждые 6 нед. (после 2-х и более линий терапии)

Профилактика МРЛ связана с отказом от курения.

В случае достижения полного регресса при локальной или распространенной стадии болезни после профилактического облучения головного мозга наблюдение осуществляется следующим образом:

• •    локальная стадия: осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга — каждые 3 месяца в течение 1–2 лет, далее — каждые 6 месяцев в течение 3-го года наблюдения и далее — ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется;

• •    распространенная стадия: осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга — каждые 2 месяца в течение 1-го года, далее — каждые 3–4 месяца в течение 2–3-го года наблюдения, далее — каждые 6 месяцев в течение 4–5-го года наблюдения и далее — ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется.

В случае достижения полного регресса опухоли появление очагов в легких следует расценивать как возможное новое новообразование, требующее проведения диагностических процедур, указанных в разделе «Диагностика».

В случае достижения стабилизации процесса при локальной или распространенной стадии болезни профилактическое облучение головного мозга не показано. Наблюдение осуществляется следующим образом:

• •    локальная стадия: осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга — каждые 3 месяца в течение 1–2 лет, далее — каждые 6 месяцев

в течение 3-го года наблюдения и далее — ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется;

распространенная стадия: осмотр, КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга — каждые 2 месяца в течение 1-го года, далее — каждые 3–4 месяца в течение 2–3-го года наблюдения, далее — каждые 6 месяцев в течение 4–5-го года наблюдения и далее — ежегодно; рутинное выполнение ПЭТ-КТ не рекомендуется.