Практические рекомендации по лекарственному лечению рака коры надпочечника

Рак коры надпочечника — редкая агрессивная злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечника. Заболеваемость составляет 1–2 случая на 1 миллион населения, смертность не превышает 0,2% смертей от всех злокачественных новообразований. Около 60% опухолей — гормонально активные и продуцируют кортизол, половые гормоны, альдостерон. Рак коры надпочечника в Российской Федерации входит в перечень орфанных заболеваний. Лечение проводится только в специализированных медицинских учреждениях.

1.    КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование рака коры надпочечника должно проводиться по системе TNM / UICC (8-е издание, 2017 г.) (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Стадирование рака коры надпочечника по TNM

Т — первичная опухоль
Тх	Первичная опухоль не может быть оценена
Т0	Отсутствуют данные о первичной опухоли
Т1	Опухоль не более 5 см в наибольшем измерении без инвазии за пределы надпочечника
Т2	Опухоль более 5 см без инвазии за пределы надпочечника
Т3	Опухоль любого размера с очаговой инвазией, но без прорастания в прилежащие органы
Т4	Опухоль любого размера с инвазией в смежные органы (почка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, крупные сосуды); опухолевый тромбоз почечной вены или НПВ

• 1    Цитирование: Горбунова В. А., Бельцевич Д. Г., Бохян В. Ю., Коломейцева А. А., Мельниченко Г. А., Перевод-чикова Н. И. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака коры надпочечника. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).28

  N — регионарные лимфоузлы
  Nx	Регионарные лимфоузлы не могут быть оценены
  N0	Регионарные лимфоузлы не поражены
  N1	Метастазы в регионарных лимфоузлах
  M — отдаленные метастазы
  M0	Отдаленных метастазов нет
  M1	Есть отдаленные метастазы

2.    ДИАГНОСТИКА

Таблица 2. Группировка рака коры надпочечника согласно классификации UICC

Стадия UICC	T	N	M
I	T1	N0	M0
II	T2	N0	M0
III	T1–2	N1	M0
	T3–4	N0–1	M0
IV	T1–4	N0–1	M1

Прогностически более достоверной считается классификация по ENSAT (Европейская сеть по изучению опухолей надпочечников).

Таблица 3. Соотношение стадий рака коры надпочечника в классификациях TNM и ENSAT

ENSAT	TNM	Определение
I	T1N0M0	Размер <5 см
II	T2N0M0	Размер >5 см
III	T1–2N1M0 T3–4N0–1M0	Метастазы в лимфоузлах, опухолевая инфильтрация соседних органов и почки и/или тромбоз нижней полой вены
IV	T1–4N1–2M1	Отдаленные метастазы

Диагноз рака коры надпочечника основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Диагностика производится в рамках дифференциального диагноза с другими опухолями надпочечников, наиболее часто выявляемыми случайно. В случае обнаружения опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь рекомендовано определить гормональную активность данного образования.

Дооперационная морфологическая диагностика при подозрении на первичную злокачественную опухоль надпочечника проводится редко. Пункционная биопсия целесообразна лишь при подозрении на метастатическое поражение надпочечников, при котором чувствительность цитологического исследования составляет 80–86%. При других вариантах опухолей надпочечников диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии низкая и связана с риском таких осложнений как разрыв капсулы опухоли с перитонеальной диссеминацией, развитием гипертонического криза у пациентов с феохромоцитомой.

Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

• •    сбор анамнеза и физикальный осмотр;

• •    подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (в 2300) и последующим определением кортизола в сыворотке крови в утренние часы;

• •    определение АКТГ в сыворотке крови в утренние часы;

• •    определение экскреции свободного кортизола в суточной моче;

• •    определение стероидных гормонов сыворотки крови (дегидроэпиандро-стерон-сульфат, 17-оксипрогестерон, андростендион, тестостерон, 17-β-эст-радиол у мужчин и женщин в менопаузе);

• •    определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы (у пациентов с АГ и/или гипокалиемией);

• •    развернутый клинический и биохимический анализы крови, расширенную коагулограмму;

• •    УЗИ органов брюшной полости, КТ органов брюшной полости с в / в контрастированием;

• •    R-графию органов грудной клетки, КТ органов грудной клетки;

• •    сцинтиграфию костей скелета (при подозрении на метастатическое поражение костей скелета);

• •    МРТ / КТ головного мозга с внутривенным контрастированием (при подозрении на метастатическое поражение головного мозга);

• •    ПЭТ с ¹⁸ФДГ / ПЭТ-КТ;

• •    прямую ангиографию (для оценки инвазии крупных сосудов, опухолевого тромбоза почечной вены и НПВ);

• •    определение уровня MSI опухоли (ПЦР, ИГХ).

3.    ЛЕЧЕНИЕ 3.1.    Лечение локализованных стадий рака коры надпочечника

• 3.2.    Лечение распространенного рака коры надпочечника

Рекомендуемый алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий при раке коры надпочечника представлен на рис. 1.

Хирургическое удаление опухоли единым блоком без повреждения капсулы опухоли при локализованных стадиях болезни (I–III ст.) — единственный метод, позволяющий излечить больного раком коры надпочечника. После выполне- ния радикальной резекции (R0) рекомендовано динамическое наблюдение. При высоком риске рецидива болезни (микроскопическая инвазия в сосуды, капсулу опухоли, Ki-67 >10%, повреждение капсулы опухоли во время операции, III стадия, резекция R1) рекомендована адъювантная терапия. В качестве адъювантной лекарственной терапии применяется ингибитор стероидогенеза митотан, который проявляет адренолитическую активность, действуя на пучковую и частично сетчатую зону, и приводит к клеточной дегенерации коры надпочечника, не затрагивая клубочковую зону. Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан повреждает внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижает интенсивность надпочечникового стероидогенеза. Средняя продолжительность приема митотана в качестве адъювантной терапии составляет 2 года, но не должна превышать 5 лет.

Назначение адъювантной ХТ при раке коры надпочечника остается предметом дискуссий и не рекомендовано к использованию в рутинной клинической практике. В некоторых случаях при очень высоком риске рецидива (Ki 67>30%, наличие опухолевого тромба в нижней полой вене, IV стадия или резекция R1) в качестве адъювантной терапии к митотану может добавлена комбинация противоопухолевых препаратов этопозида и цисплатина в количестве от 4 до 6 курсов.

Адъювантная ЛТ может быть рекомендована при высоком риске локального рецидива, например, при резекции R1 или Rx или III ст. Паллиативная ЛТ является методом выбора при метастазах в костях и головном мозге (30–40 Гр).

Пациенты с неоперабельным раком коры надпочечника, наличием распространённого метастатического процесса после резекции первичной опухоли, быстрым прогрессированием заболевания должны получать цитотоксическую терапию в комбинации с митотаном. Пациенты с медленной прогрессией, оли-гометастатической болезнью в качестве первичного лечения могут получать монотерапию митотаном, возможно в комбинации с циторедуктивными операциями. Наиболее эффективной схемой ХТ при распространенном раке коры надпочечника является комбинация этопозида, доксорубицина и цисплатина на фоне постоянного приема митотана (EDP-M) (табл. 4).

Таблица 4. Рекомендуемый режим химиотерапии I линии распространенного рака коры надпочечника

EDP-M

Этопозид 100 мг / м2 в / в во 2–4-й дни + доксорубицин 40 мг / м2 в / в в 1-й день + цисплатин 40 мг / м2 в / в в 3-й и 4-й дни, 1 раз в 28 дней, 6 циклов + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14–20 мкг / мл, непрерывно

Во II линии лечения больных раком коры надпочечника может применяться комбинация гемцитабина и капецитабина на фоне постоянного приема митотана (табл. 5).

Таблица 5. Режимы химиотерапии, применяемые во 2 линии лечения распространенного рака коры надпочечника

Гемцитабин 800 мг / м2 в / в в 1-й и 8-й дни каждые 21 день + капецитабин 1600 мг / м2 внутрь 1–14 дни каждые 21 день + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14–20мкг / мл, непрерывно

Гемцитабин 800 мг / м2 в / в в 1-й и 8-й дни каждые 21 день + капецитабин 1500 мг / сут. внутрь ежедневно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14–20 мкг / мл, непрерывно

Рекомендуемый алгоритм лечения распространенного рака коры надпочечника представлен на рис. 2.

У4–5% больных раком коры надпочечника выявляются генетические нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR, MSI-H). Таким больным в качестве второй и последующих линий может быть рекомендован пембролизумаб (табл. 6).

Таблица 6. Режим введения пембролизумаба у пациентов с распространенным раком коры надпочечника при выявлении MSI-H

Пембролизумаб 200 мг в / в кап. каждые 21 день

• 3.3.    Рекомендации по лечению митотаном

Терапию митотаном начинают с дозы 0,5–1 г / сут. с последующим повышением дозы на 1 г каждые 4–7 дней до 4–6 г / сут. ежедневно. Препарат принимается 2–3 раза в сутки во время еды. Повышение дозы регулируется:

• •    достигнутой терапевтической концентрацией (14–20 мг / л);

• •    переносимостью препарата.

Проверять уровень митотана в крови необходимо:

• •    каждые 6–8 нед. до достижения целевой концентрации;

• •    при достижении целевой концентрации — каждые 3 мес.

• 3.4.    Рекомендации по заместительной терапии при лечении митотаном

Определение уровня митотана в крови необходимо при возникновении побочных эффектов.

В связи с возможностью блокирования синтеза кортизола и опасностью развития острой надпочечниковой недостаточности больные должны получать заместительную терапию ГКС:

• •    гидрокортизон 50–75 мг / сут. или

• •    кортизона ацетат 75–100 мг / сут.

4.    НАБЛЮДЕНИЕ

Оценка заместительной терапии производится по клиническим критериям. Оценивать минералокортикоидную недостаточность необходимо по уровню электролитов с последующей коррекцией флудрокортизоном. Гипогонадизм у мужчин оценивается по клиническим проявлениям (эректильная дисфункция, гинекомастия) и подтверждается гормональной оценкой с последующим назначением заместительной терапии. Вторичный гипотиреоз (ТТГ — норма, свободный Т4 снижен) также требует заместительной терапии.

Наблюдение рекомендуется проводить, ориентируясь на общие онкологические принципы наблюдения за пациентами после хирургических вмешательств и / или ХТ. Периодичность визитов составляет 1 раз в 3 мес. в течение 1-го года, 1 раз в 6 мес. — в течение 2-го года, в дальнейшем пожизненно — 1 раз в год.

КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ

ЛЕЧЕНИЕ

Распространенный рак коры надпочечника (стадия IV)

ПЕРВАЯ ЛИНИЯ

Монотерапия митотаном или EDP + митотан

ВТОРАЯ ЛИНИЯ

Гемцитабин + капецитабин + митотан

Пембролизумаб при MSI-H

ПОСЛЕДУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическая терапия, участие в клиническом исследовании

Рисунок 2. Лечение распространенного рака коры надпочечника.