Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка

При вовлечении в опухолевый процесс зоны пищеводно-желудочного перехода применяют классификацию Зиверта. Аденокарциному, центр которой расположен на 2–5 см ниже анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (III тип по Зиверту), классифицируют и лечат как РЖ. Если центр аденокарциномы расположен на уровне зубчатой линии, т. е. в пределах 2 см ниже и 1 см выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (II тип по Зиверту), или в нижней трети пищевода выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода в пределах 1–5 см (I тип по Зиверту), процесс классифицируют и лечат как рак пищевода. Тактика лечения локализованных форм аденокарциномы кардиоэзофагеального перехода I и II типов по Зиверту аналогична тактике лечения рака пищевода, лечение диссеминированных и метастатических форм аденокарцином аналогично лечению диссеминированного РЖ.

Классификация РЖ по системе TNM и группировка по стадиям представлены в табл. 1 и 2 соответственно.

GX — степень дифференцировки не может быть оценена;

G1 — высокодифференцированный рак;

G2 — умеренно дифференцированный рак;

G3 — низкодифференцированный, недифференцированный рак.

2.    ДИАГНОСТИКА

Диагноз РЖ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до начала любого вида лечения и включает в себя: • сбор жалоб, анамнеза и физикальный осмотр с обязательной пальпацией левой надключичной области (исключение метастаза Вирхова в левых надключичных лимфоузлах), пупка (исключение метастаза сестры Жозеф в пупке), пальцевым исследованием прямой кишки у мужчин для исключения метастазирования в параректальную клетчатку (метастаз Шницлера) и бимануальным гинекологическим осмотром женщин (исключение метастаза Крукенберга в яичниках и метастаза Шницлера);

При подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводят дополнительные функциональные тесты:

ЭхоКГ, холтеровское мониторирование, исследование ФВД, УЗДГ сосудов (вен) нижних конечностей, исследование свёртывающей системы крови, анализы мочи, консультации врачей-специалистов (кардиолога, эндокринолога, невролога и т. п.), иные диагностические исследования, необходимые для оценки состояния пациента в конкретной клинической ситуации.

Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта, эндоскописта, терапевта, анестезиолога на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания и функционального состояния больного, при необходимости могут быть привлечены другие специалисты. Лечебная тактика определяется степенью распространённости (стадией) опухолевого процесса и функциональным состоянием пациента. Основным методом радикального лечения РЖ является хирургическое вмешательство, дополняемое в большинстве случаев системной противоопухолевой терапией.

При невозможности хирургического вмешательства (противопоказания, местная распространенность, отказ пациента) рекомендуется проведение самостоятельной ХЛТ (см. раздел 3.1.2) или ХТ по принципам лечения IV стадии заболевания.

ХЛТ начинают на 29-й день после операции, на первом этапе проводят один 28-дневный цикл ХТ, далее с 29-го дня начинают ЛТ фракциями по 1,8 Гр 5 дней в неделю на протяжении 5 недель, СОД 45 Гр в комбинации с ХТ, по окончании комбинированного лечения проводят еще 2 цикла ХТ. ХЛТ неэффективна при диффузном подтипе по классификации Lauren, в этом случае назначают ХТ. ХЛТ может быть применена для лечения изолированных местных рецидивов или олигометастатической болезни. Рекомендуемые режимы ХЛТ РЖ представлены в табл. 3.

Режим химиотерапии (без лучевой терапии)	Цикличность	Дни введения в комбинации с ЛТ	Количество циклов до начала ЛТ	Количество циклов после ЛТ
Базовый режим
5-фторурацил 425 мг / м² в / в струйно + кальция фолинат 20 мг / м² в / в струй-но; оба препарата в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни	Каждые 4 нед.	Первые 4 дня ЛТ + последние 3 дня ЛТ	1	2

Режим химиотерапии (без лучевой терапии)	Цикличность	Дни введения в комбинации с ЛТ	Количество циклов до начала ЛТ	Количество циклов после ЛТ
Альтернативные режимы
Капецитабин 1650–2000 мг / м² / сут. внутрь в два приема в 1–14-й дни	Каждые 4 нед.	По 1250– 1650 мг / м² / сут. внутрь в два приема в дни ЛТ или непрерывно с 1-го по 35-й дни	1	2
Кальция фолинат 200 мг / м2 в / в капельно 2 часа в 1-й, 2-й, 15-й,16-й дни или 400 мг / м² в / в капельно 2 часа в 1-й и 15-й дни + 5-ФУ 400 мг / м2 в / в струйно + 5-фторурацил 600 мг / м2 в / в капельно 22 часа в / в ин фузия в 1-й, 2-й, 15-й, 16-й дни	Каждые 4 нед.	–	1	2
5-фторурацил 200–250 мг / м² / сут. в / в непрерывная 24-часовая инфузия	–	Непрерывно с первого до последнего дня ЛТ	–	–

При решении вопроса о назначении адъювантной или периоперационной ХТ при операбельных стадиях РЖ возможен учет данных ретроспективного анализа исследований MAGIC и CLASSIC, показавших, что при MSI-H в опухоли адъювантная ХТ нецелесообразна. Однако из-за недостаточного количества пациентов с MSI H в этих исследованиях, окончательные выводы делать преждевременно.

Рекомендована при опухолях pT > 2pN0 и pTлюбое pN+ в режиме XELOX, который назначается через 3–6 нед. после операции и проводится на протяжении 6 мес., всего 6–8 курсов (табл. 4). Согласно исследованию CLASSIC, проведенному в Южной Корее, Китае и Тайвани, дополнение радикальной операции адъювантной ХТ улучшает безрецидивную 5-летнюю выживаемость на 15%, 5-летнюю общую выживаемость — на 8%. Возможно назначение ХТ при pT2N0 c признаками высокого риска рецидива болезни (низкодифференцированный рак, наличие лимфоваскулярной или периневральной инвазии, возраст менее 50 лет или отсутствие D2 диссекции, патоморфологическое исследование менее 15 лимфоузлов).

Показана при опухоли cT > 1N0 и cTлюбое N+. Предпочтительной программой является режим FLOT: 4 курса предоперационно, операция — через 4–6 недель после окончания четвертого курса, через 8–12 недель после операции — проведение еще 4-х курсов в режиме FLOT вне зависимости от лечебного пато- морфоза в опухоли. При невозможности проведения терапии в режиме FLOT возможными вариантами могут быть комбинации FOLFOX (суммарно 8 циклов), XELOX (3 цикла — до и 3 цикла — после операции, суммарно — 6 циклов) или цисплатин +фторурацил (3 цикла — до и 3 цикла — после операции, суммарно — 6 циклов) с началом послеоперационного этапа через 4–6 недель после даты операции, максимально допустимый интервал до начала ХТ — 12 недель. (табл. 4).

Под динамическим наблюдением подразумевают регулярный сбор жалоб и физикальный осмотр больных (после мукозэктомий в дополнение к этому рекомендуется выполнение ЭГДС) по определенному графику: каждые 3 мес.— в течение 1-го года после операции, каждые 3–6 мес.— на протяжении 2-го и 3-го года после операции, затем — ежегодно. Инструментальное обследование показано при подозрении на рецидив или метастазирование.

Больным данной группы показано паллиативное лекарственное лечение (табл. 4) либо симптоматическая терапия. Выбор лечебной тактики базируется на оценке общего состояния больного, функциональных резервов организма, ожидаемой эффективности и токсичности противоопухолевой терапии. Задачей противоопухолевой лекарственной терапии является увеличение продолжительности жизни больных и/или улучшение ее качества.

Рекомендуется проведение ХТ I линии на протяжении 18 нед. (6 трехнедельных циклов или 9 двухнедельных циклов) с последующим наблюдением до прогрессирования болезни. Роль поддерживающей ХТ фторпиримидинами не доказана. Возможно проведение ХТ I линии до прогрессирования болезни. При HER2-позитивном РЖ и пищеводно-желудочного перехода после окончания ХТ рекомендуется продолжать терапию трастузумабом до прогрессирования болезни.

При определении показаний к проведению II линии лечения необходимо учитывать общее состояние больного, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние внутренних органов, а также наличие или отсутствие осложнений опухолевого процесса (кровотечение, угроза перфорации полого органа, сдавление внутренних органов и т. д.). При общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжелых сопутствующих заболеваний или осложнений опухолевого процесса показана симптоматическая терапия. После принятия решения о проведении II линии лекарственной терапии при выборе конкретного режима лечения необходимо учесть:

• •    наличие остаточных побочных эффектов предыдущего режима лечения;

• •    имеющуюся и потенциальную кумулятивную токсичность;

• •    возможность перекрестной резистентности и токсичности;

• •    эффективность режима I линии;

• •    длительность интервала без лечения, который исчисляется от даты введения последней дозы препаратов I линии или адъювантной ХТ до момента регистрации прогрессирования процесса на основании жалоб и/или данных объективных методов обследования.

При регистрации прогрессирования болезни через 3 мес. и более после окончания ХТ I линии (для адъювантной ХТ — через 6 и более мес.) возможна реинтродукция режима I линии лечения. При регистрации прогрессирования процесса на фоне ХТ I линии или адъювантной ХТ или в течение интервала без лечения менее 3 мес. от даты окончания I линии лечения (для адъювантной ХТ < 6 мес.) показана смена режима. В качестве II линии терапии рекомендуется использовать препараты, не вошедшие в режим I линии. Таксаны и иринотекан равноэффективны во II линии ХТ. Вопрос о более высокой эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией остается открытым. Результаты сравнительных клинических исследований противоречивы.

Согласно результатам рандомизированных исследований применение рамуцирумаба в монорежиме или в комбинации с паклитакселом статистиче- ски значимо увеличивает продолжительность жизни больных по сравнению с оптимальной симптоматической терапией или паклитакселом, в связи с чем предпочтительно назначение комбинации рамуцирумаба с паклитакселом. При прогрессировании болезни на фоне таксанов возможна комбинация рамуцирумаба с иринотеканом или режимом FOLFIRI. Длительность терапии II и последующих линий определяется эффективностью и переносимостью, может проводиться до прогрессирования заболевания. Рекомендуемые режимы II линии лекарственного лечения РЖ представлены в табл. 5.

Вопрос о проведении III и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учетом функционального статуса больного, эффективности и токсичности предшествующих линий лекарственной терапии, доступности лекарственных препаратов, желания больного. Помимо химиопрепаратов по выбору врача могут быть рекомендованы следующие опции:

• •    пембролизумаб рекомендуется к применению во II (при PD-L1 CPS > 10 или MSI-H) и последующих (при PD-L1 CPS > 1) линиях лечения;

• •    по данным рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования III фазы ATTRACTION-2 иммунотерапия ниволу-мабом (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в III и последующих линиях лечения статистически значимо (p < 0,0001) увеличивает как медиану времени без прогрессирования (с 1,45 до 1,61 мес.), так и медиану продолжительности жизни (с 4,1 до 5,3 мес.) по сравнению с оптимальной симптоматической терапией вне зависимости от экспрессии PD-L1 в азиатской популяции больных. Эффективность ниволумаба подтверждена и на европейской популяции пациентов.

• •    По результатам международного рандомизированного клинического исследования II фазы INTEGRATE применение регорафениба по 160 мг/сут. в 1–21-й дни каждые 28 дней статистически значимо увеличило медиану времени без прогрессирования болезни по сравнению с плацебо с 3,9 до 11,1 нед. (р < 0,0001) при тенденции (р = 0,06) к значимому улучшению медианы продолжительности жизни с 19,4 до 25 нед.

• •    В РФ в 2021 г. планируется регистрация трифлуридина / типирацила, показавшего эффективность в III и последующих линиях лечения больных химиорефрактерным диссеминированным РЖ по сравнению с плацебо в международном двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном клиническом исследовании III фазы в дозе 35 мг/м² 2 раза в день в 1–5-й и 8–12-й дни каждых 28 дней с увеличением медианы продолжительности жизни с 3,6 до 5,7 мес. (р = 0,00029). После регистрации может быть рекомендован к применению.

• 3.1.5.4.    Особые клинические ситуации

  • 3.1.5.4.1.    Хирургическое лечение

Решение о назначении препаратов должно приниматься на врачебном консилиуме или врачебной комиссии с соответствующей записью в медицинской документации.

Название режима	Препараты	Доза (мг / м²), способ введения	Дни введения	Цикличность
Комбинированные режимы химиотерапии
CF	Цисплатин	80 мг / м² в / в	1	Каждые 4 нед.
	5-ФУ	1000 мг / м² в / в 24 часа	1, 2, 3, 4, 5
FOLFIRI	Иринотекан	180 мг / м² в / в	1	Каждые 2 нед.
	Кальция фолинат	400 мг / м² в / в	1
	5-ФУ	400 мг / м² в / в струйно + 2400 мг / м² в / в 46–48 часов	1
XP	Цисплатин	80 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
	Капецитабин	2000 мг / м² в сутки внутрь в 2 приема	1–14
XELOX	Оксалиплатин 1	100–130 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
	Капецитабин	2000 мг / м² в сутки внутрь в 2 приема	1–14
mFOLFOX6	Оксалиплатин	85 мг / м² в / в	1	Каждые 2 нед.
	Кальция фолинат	400 мг / м² в / в	1
	5-фторурацил	400 мг / м² в / в струйно + 2400 мг / м² в / в 46–48 часов	1
T-XP²	Трастузумаб	6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) в / в	1	Каждые 3 нед.
	Цисплатин	80 мг / м² в / в	1
	Капецитабин	2000 мг / м² в сутки внутрь в 2 приема	1–14
T-XELOX²	Трастузумаб	6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) в / в	1	Каждые 3 нед.
	Оксалиплатин 1	100–130 мг / м² в / в	1
	Капецитабин	2000 мг / м² в сутки внутрь в 2 приема	1–14
T-mFOLFOX6²	Трастузумаб	4 мг / кг (нагрузочная доза 6 мг / кг) в / в	1	Каждые 2 нед.
	Оксалиплатин	85 мг / м² в / в	1
	Кальция фолинат	400 мг / м² в / в	1
	5-фторурацил	400 мг / м² в / в струйно + 2400 мг / м² в / в 46–48 часов	1
EСX	Эпирубицин	50 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
	Цисплатин	60 мг / м² в / в	1
	Капецитабин	1250 мг / м² в сутки внутрь в два приема	1–21
EOX	Эпирубицин	50 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
	Оксалиплатин	130 мг / м² в / в	1
	Капецитабин	1250 мг / м² в сутки внутрь в 2 приема	1–21
DCF	Доцетаксел	75 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
	Цисплатин	75 мг / м² в / в	1
	5-фторурацил	750 мг / м² / сут. в / в 24 часа	1, 2, 3, 4, 5

Название режима	Препараты	Доза (мг / м²), способ введения	Дни введения	Цикличность
mDCF	Доцетаксел	40 мг / м² в / в	1	Каждые 2 нед.
	Цисплатин	40 мг / м² в / в	1
	5-фторурацил	2000 мг / м² в / в 48 часов	1
FLOT	Доцетаксел	50 мг / м² в / в	1	Каждые 2 нед.
	Оксалиплатин	85 мг / м² в / в	1
	Кальция фолинат	200 мг / м² в / в	1
	5-фторурацил3	2600 мг / м² в / в 24 часа	1
FOLFIRINOX	Иринотекан	180 мг/м² в/в	1	Каждые 2 нед.
	Оксалиплатин	85 мг / м² в / в	1
	Кальция фолинат	400 мг / м² в / в	1
	5-фторурацил	250–400 мг / м² в / в струйно + 2200–2400 мг / м² в / в 46–48 часов	1
N + XELOX (только при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 5) 4	Ниволумаб	360 мг	1	Каждые 3 нед.
	Оксалиплатин 1	100–130 мг / м² в / в	1
	Капецитабин	2000 мг / м² внутрь в два приема	1–14
N + mFOLFOX6 (только при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 5) 4	Ниволумаб	240 мг	1	Каждые 2 нед.
	Оксалиплатин	85 мг / м² в / в	1
	Лейковорин	400 мг / м² в / в	1
	5-фторурацил	400 мг / м² в / в струйно + 2400 мг / м² в / в 46–48 часов	1
Монотерапия (только для пожилых и ослабленных больных)
–	5-фторурацил	800 мг / м² / сут. в / в 24 часа	1, 2, 3, 4, 5	Каждые 3–4 нед.
–	Кальция фолинат	200 мг / м² в / в	1	Каждые 2 нед.
	5-фторурацил	400 мг / м² в / в струйно + 2400 мг / м² в / в 46–48 часов	1
–	Капецитабин	2000–2500 мг / м² в сутки внутрь в два приема	1–14	Каждые 3 нед.
–	Иринотекан	250 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
–	Иринотекан	150–180 мг / м² в / в	1	Каждые 2 нед.
–	Доцетаксел	60–75 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
–	Паклитаксел	135–175 мг / м² в / в	1	Каждые 3 нед.
–	Паклитаксел	80 мг / м² в / в	1, 8, 15	Каждые 4 нед.

Рутинно не рекомендуются. Допускаются только в рамках клинических исследований.

Отличается крайне неблагоприятным прогнозом, характеризуется меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ. Лечение назначают в соответствии со стандартными рекомендациями, отдельных рекомендаций не разработано.