Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка
Автор: Н. С. Бесова, А. А. Трякин, Е. В. Артамонова, Л. В. Болотина, А. Е. Калинин, П. В. Кононец, В. К. Лядов, О. А. Малихова, С. Н. Неред, С. А. Проценко, А. Б. Рябов, И. С. Стилиди, М. Д. Тер-Ованесов, В. М. Хомяков
Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors
Статья в выпуске: 3S2-1 т.11, 2021 года.
Бесплатный доступ
Рекомендации по лечению, изложенные в данном разделе, относятся только к аденокарциноме желудка, включая перстневидноклеточный и недифференцированный раки. Лечение других гистологических вариантов злокачественных новообразований желудка (карциносарком, хориокарцином, нейроэндокринных или гастроинтестинальных стромальных опухолей) изложено в соответствующих разделах рекомендаций.
Рак желудка, аденокарцинома желудка, аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода, лекарственная терапия, химиотерапия, трастузумаб, рамуцирумаб, ЭГДС, FISH, HER2
Короткий адрес: https://sciup.org/140260174
IDR: 140260174 | DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-21
Текст статьи Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка
Если оперативное лечение было выполнено после ХТ, к указанию стадии по TNM добавляется префикс «у», т. е. ypTNM.
При вовлечении в опухолевый процесс зоны пищеводно-желудочного перехода применяют классификацию Зиверта. Аденокарциному, центр которой расположен на 2–5 см ниже анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (III тип по Зиверту), классифицируют и лечат как РЖ. Если центр аденокарциномы расположен на уровне зубчатой линии, т. е. в пределах 2 см ниже и 1 см выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (II тип по Зиверту), или в нижней трети пищевода выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода в пределах 1–5 см (I тип по Зиверту), процесс классифицируют и лечат как рак пищевода. Тактика лечения локализованных форм аденокарциномы кардиоэзофагеального перехода I и II типов по Зиверту аналогична тактике лечения рака пищевода, лечение диссеминированных и метастатических форм аденокарцином аналогично лечению диссеминированного РЖ.
Классификация РЖ по системе TNM и группировка по стадиям представлены в табл. 1 и 2 соответственно.
GX — степень дифференцировки не может быть оценена;
G1 — высокодифференцированный рак;
G2 — умеренно дифференцированный рак;
G3 — низкодифференцированный, недифференцированный рак.
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз РЖ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до начала любого вида лечения и включает в себя:
гистологическое, цитологическое исследование биопсийного материала;
определение в опухоли гиперэкспрессии/амплификации HER2 (при подозрении или наличии диссеминации процесса);
исследование опухоли на MSI, PD-L1 CPS при подозрении или наличии диссеминации процесса для планирования иммунотерапии; статус MSI опухоли желательно определять и при операбельных формах для определения показаний к адъювантной ХТ; КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза с пероральным и в/в контрастированием позволяет оценить состояние регионарных лимфатических коллекторов, распространение опухоли на соседние органы и ткани, исключить наличие отдаленных метастазов;
УЗИ шейных лимфатических узлов;
ЭКГ;
колоноскопия выполняется для исключения опухоли кишки у больных старше 50 лет при планировании радикального лечения;
ПЭТ/КТ — при подозрении на наличие отдаленных метастазов в случаях, когда их подтверждение значимо изменяет тактику лечения;
биопсия метастазов или подозрительных в отношении метастазов очагов под контролем УЗИ/КТ, когда их подтверждение меняет лечебную тактику;
определение уровня СА-72-4, РЭА, СА-19-9 для динамического контроля в процессе лечения диссеминированных форм;
остеосцинтиграфия — при подозрении на метастатическое поражение костей; консультация невролога — при подозрении на метастатическое поражение ЦНС; стернальная пункция или трепанобиопсия подвздошной кости (при подозрении на метастатическое поражение костного мозга).
При подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводят дополнительные функциональные тесты: ЭхоКГ, холтеровское мониторирование, исследование ФВД, УЗДГ сосудов (вен) нижних конечностей, исследование свёртывающей системы крови, анализы мочи, консультации врачей-специалистов (кардиолога, эндокринолога, невролога и т. п.), иные диагностические исследования, необходимые для оценки состояния пациента в конкретной клинической ситуации.
3. ЛЕЧЕНИЕ
Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта, эндоскописта, терапевта, анестезиолога на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания и функционального состояния больного, при необходимости могут быть привлечены другие специалисты. Лечебная тактика определяется степенью распространённости (стадией) опухолевого процесса и функциональным состоянием пациента. Основным методом радикального лечения РЖ является хирургическое вмешательство, дополняемое в большинстве случаев системной противоопухолевой терапией.
ХЛТ начинают на 29-й день после операции, на первом этапе проводят один 28-дневный цикл ХТ, далее с 29-го дня начинают ЛТ фракциями по 1,8 Гр 5 дней в неделю на протяжении 5 недель, СОД 45 Гр в комбинации с ХТ, по окончании комбинированного лечения проводят еще 2 цикла ХТ. ХЛТ неэффективна при диффузном подтипе по классификации Lauren, в этом случае назначают ХТ. ХЛТ может быть применена для лечения изолированных местных рецидивов или олигометастатической болезни. Рекомендуемые режимы ХЛТ РЖ представлены в табл. 3.
|
Режим химиотерапии (без лучевой терапии) |
Цикличность |
Дни введения в комбинации с ЛТ |
Количество циклов до начала ЛТ |
Количество циклов после ЛТ |
|
Базовый режим |
||||
|
5-фторурацил 425 мг/м² в/в струйно + кальция фолинат20мг/м² в/в струйно; оба препарата в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни |
Каждые 4 нед. |
Первые 4 дня ЛТ+ последние 3 дня ЛТ |
1 |
2 |
|
Альтернативные режимы |
||||
|
Капецитабин 1650–2000мг/м²/сут. внутрь в два приема в 1–14-й дни |
Каждые 4 нед. |
По 1250– 1650мг/м²/сут. внутрь в два приема в дни ЛТ или непрерывно с 1-го по 35-й дни |
1 |
2 |
|
Режим химиотерапии (без лучевой терапии) |
Цикличность |
Дни введения в комбинации с ЛТ |
Количество циклов до начала ЛТ |
Количество циклов после ЛТ |
|
Кальция фолинат 200 мг/м2 в/в капельно 2 часа в 1-й, 2-й, 15-й,16-й дни или 400 мг/м² в/в капельно 2 часа в 1-й и 15-й дни + 5-ФУ 400 мг/м2 в/в струйно + 5-фтор-урацил 600 мг/м2 в/в капельно 22 часа в/в инфузия в 1-й, 2-й, 15-й, 16-й дни |
Каждые 4 нед. |
1 |
2 |
|
|
5-фторурацил 200–250 мг/м²/сут. в/в непрерывная 24-часовая инфузия |
– |
Непрерывно с первого до последнего дня ЛТ |
– |
– |
При решении вопроса о назначении адъювантной или периоперационной ХТ при операбельных стадиях РЖ возможен учет данных ретроспективного анализа исследований MAGIC и CLASSIC, показавших, что при MSI-H в опухоли адъювантная ХТ нецелесообразна. Однако из-за недостаточного количества пациентов с MSI H в этих исследованиях, окончательные выводы делать преждевременно.
Рекомендована при опухолях pT > 2pN0 и pTлюбое pN+в режиме XELOX, который назначается через 3–6 нед. после операции и проводится на протяжении 6 мес., всего 6–8 курсов (табл. 4). Согласно исследованию CLASSIC, проведенному в Южной Корее, Китае и Тайвани, дополнение радикальной операции адъювантной ХТ улучшает безрецидивную 5-летнюю выживаемость на 15%, 5-летнюю общую выживаемость — на 8%. Возможно назначение ХТ при pT2N0 c признаками высокого риска рецидива болезни (низкодифференцированный рак, наличие лимфоваскулярной или периневральной инвазии, возраст менее 50 лет или отсутствие D2 диссекции, патоморфологическое исследование менее 15 лимфоузлов).
Показана при опухоли cT > 1N0 и cTлюбое N+. Предпочтительной программой является режим FLOT: 4 курса предоперационно, операция — через 4–6 недель после окончания четвертого курса, через 8–12 недель после операции — проведение еще 4-х курсов в режиме FLOT вне зависимости от лечебного патоморфоза в опухоли. При невозможности проведения терапии в режиме FLOT возможными вариантами могут быть комбинации FOLFOX (суммарно 8 циклов), XELOX (3 цикла — до и 3 цикла — после операции, суммарно — 6 циклов) или цисплатин +фторурацил (3 цикла — до и 3 цикла — после операции, суммарно — 6 циклов) с началом послеоперационного этапа через 4–6 недель после даты операции, максимально допустимый интервал до начала ХТ — 12 недель. (табл. 4).
Под динамическим наблюдением подразумевают регулярный сбор жалоб и физикальный осмотр больных (после мукозэктомий в дополнение к этому рекомендуется выполнение ЭГДС) по определенному графику: каждые 3 мес.— в течение 1-го года после операции, каждые 3–6 мес.— на протяжении 2-го и 3-го года после операции, затем — ежегодно. Инструментальное обследование показано при подозрении на рецидив или метастазирование.
Больным данной группы показано паллиативное лекарственное лечение (табл. 4) либо симптоматическая терапия. Выбор лечебной тактики базируется на оценке общего состояния больного, функциональных резервов организма, ожидаемой эффективности и токсичности противоопухолевой терапии. Задачей противоопухолевой лекарственной терапии является увеличение продолжительности жизни больных и/или улучшение ее качества.
Рекомендуется проведение ХТ I линии на протяжении 18 нед. (6 трехнедельных циклов или 9 двухнедельных циклов) с последующим наблюдением до прогрессирования болезни. Роль поддерживающей ХТ фторпиримидинами изучается. Возможно проведение ХТ I линии до прогрессирования болезни. При HER2-позитивном РЖ и пищеводно-желудочного пере- хода после окончания ХТ рекомендуется продолжать терапию трастузумабом до прогрессирования болезни.
При определении показаний к проведению II линии лечения необходимо учитывать общее состояние больного, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние внутренних органов, а также наличие или отсутствие осложнений опухолевого процесса (кровотечение, угроза перфорации полого органа, сдавление внутренних органов и т. д.). При общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжелых сопутствующих заболеваний или осложнений опухолевого процесса показана симптоматическая терапия. После принятия решения о проведении II линии лекарственной терапии при выборе конкретного режима лечения необходимо учесть:
-
• наличие остаточных побочных эффектов предыдущего режима лечения;
-
• имеющуюся и потенциальную кумулятивную токсичность;
-
• возможность перекрестной резистентности и токсичности;
-
• эффективность режима I линии;
-
• длительность интервала без лечения, который исчисляется от даты введения последней дозы препаратов I линии или адъювантной ХТ до момента регистрации прогрессирования процесса на основании жалоб и/или данных объективных методов обследования.
При регистрации прогрессирования болезни через 3 мес. и более после окончания ХТ I линии (для адъювантной ХТ — через 6 и более мес.) возможна реинтродукция режима I линии лечения. При регистрации прогрессирования процесса на фоне ХТ I линии или адъювантной ХТ или в течение интервала без лечения менее 3 мес. от даты окончания I линии лечения (для адъювантной ХТ< 6 мес.) показана смена режима. В качестве II линии терапии рекомендуется использовать препараты, не вошедшие в режим I линии. Таксаны и иринотекан равноэффективны во II линии ХТ. Вопрос о более высокой эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией остается открытым. Результаты сравнительных клинических исследований противоречивы.
Согласно результатам рандомизированных исследований применение рамуцирумаба в монорежиме или в комбинации с паклитакселом статистически значимо увеличивает продолжительность жизни больных по сравнению с оптимальной симптоматической терапией или паклитакселом, в связи с чем предпочтительно назначение комбинации рамуцирумаба с паклитакселом. При прогрессировании болезни на фоне таксанов возможна комбинация рамуцирумаба с иринотеканом или режимом FOLFIRI. Длительность терапии II и последующих линий определяется эффективностью и переносимостью, может проводиться до прогрессирования заболевания. Рекомендуемые режимы II линии лекарственного лечения РЖ представлены в табл. 5.
Вопрос о проведении III и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учетом функционального статуса больного, эффективности и токсичности предшествующих линий лекарственной терапии, доступности лекарственных препаратов, желания больного. Помимо лекарственных препаратов по выбору врача могут быть рекомендованы следующие опции:
-
• пембролизумаб рекомендуется к применению во II (при PD-L1 CPS > 10 или MSI-H) и последующих (при PD-L1 CPS > 1) линиях лечения;
-
• по данным рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования III фазы ATTRACTION-2 иммунотерапия ниволумабом (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в III и последующих линиях лечения статистически значимо (p < 0,0001) увеличивает как медиану времени без прогрессирования (с 1,45 до 1,61 мес.), так и медиану продолжительности жизни (с 4,1 до 5,3 мес.) по сравнению с оптимальной симптоматической терапией вне зависимости от экспрессии PD-L1 в азиатской популяции больных. Эффективность ниволумаба подтверждена и на европейской популяции пациентов.
-
• По результатам международного рандомизированного клинического исследования II фазы INTEGRATE применение регорафениба по 160 мг/сут. в 1–21-й дни каждые 28 дней статистически значимо увеличило медиану времени без прогрессирования болезни по сравнению с плацебо с 3,9 до 11,1 нед. (р < 0,0001) при тенденции (р = 0,06) к значимому улучшению медианы продолжительности жизни с 19,4 до 25 нед.
-
• В РФ в 2022 г. планируется регистрация трифлуридина/ типирацила, показавшего эффективность в III и последующих линиях лечения больных химиорефрактерным диссеминированным РЖ по сравнению с плацебо в международном двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном клиническом исследовании III фазы вдозе35мг/м 2 2 раза в день в 1–5-й и 8–12-й дни каждых 28 дней с увеличением медианы продолжительности жизни с 3,6 до 5,7 мес. (р = 0,00029). После регистрации может быть рекомендован к применению.
Решение о назначении препаратов должно приниматься на врачебном консилиуме или врачебной комиссии с соответствующей записью в медицинской документации.
|
Название режима |
Препараты |
Доза (мг/м²), способ введения |
Дни введения |
Цикличность |
|
Комбинированные режимы химиотерапии |
||||
|
CF |
Цисплатин |
80 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 4 нед. |
|
5-ФУ |
1000 мг/м² в/в 24 часа |
1, 2, 3, 4, 5 |
||
|
FOLFIRI |
Иринотекан |
180 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
Кальция фолинат |
400 мг/м² в/в |
1 |
||
|
5-ФУ |
400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46–48 часов |
1 |
||
|
XP |
Цисплатин |
80 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Капецитабин |
2000 мг/м² в сутки внутрь в 2 приема |
1–14 |
||
|
Название режима |
Препараты |
Доза (мг/м²), способ введения |
Дни введения |
Цикличность |
|
XELOX |
Оксалиплатин 1 |
100–130 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Капецитабин |
2000 мг/м² в сутки внутрь в 2 приема |
1–14 |
||
|
mFOLFOX6 |
Оксалиплатин |
85 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
Кальция фолинат |
400 мг/м² в/в |
1 |
||
|
5-фторурацил |
400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46–48 часов |
1 |
||
|
T-XP² |
Трастузумаб |
6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Цисплатин |
80 мг/м² в/в |
1 |
||
|
Капецитабин |
2000 мг/м² в сутки внутрь в 2 приема |
1–14 |
||
|
T-XELOX² |
Трастузумаб |
6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Оксалиплатин 1 |
100–130 мг/м² в/в |
1 |
||
|
Капецитабин |
2000 мг/м² в сутки внутрь в 2 приема |
1–14 |
||
|
T-mFOLFOX6² |
Трастузумаб |
4 мг/кг (нагрузочная доза 6 мг/кг) в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
Оксалиплатин |
85 мг/м² в/в |
1 |
||
|
Кальция фолинат |
400 мг/м² в/в |
1 |
||
|
5-фторурацил |
400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46–48 часов |
1 |
||
|
EСX |
Эпирубицин |
50 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Цисплатин |
60 мг/м² в/в |
1 |
||
|
Капецитабин |
1250 мг/м² в сутки внутрь в два приема |
1–21 |
||
|
EOX |
Эпирубицин |
50 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Оксалиплатин |
130 мг/м² в/в |
1 |
||
|
Капецитабин |
1250 мг/м² в сутки внутрь в 2 приема |
1–21 |
||
|
DCF |
Доцетаксел |
75 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Цисплатин |
75 мг/м² в/в |
1 |
||
|
5-фторурацил |
750 мг/м²/сут. в/в 24 часа |
1, 2, 3, 4, 5 |
||
|
mDCF |
Доцетаксел |
40 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
Цисплатин |
40 мг/м² в/в |
1 |
||
|
5-фторурацил |
2000 мг/м² в/в 48 часов |
1 |
||
|
FLOT |
Доцетаксел |
50 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
Оксалиплатин |
85 мг/м² в/в |
1 |
||
|
Кальция фолинат |
200 мг/м² в/в |
1 |
||
|
5-фторурацил3 |
2600 мг/м² в/в 24 часа |
1 |
|
Название режима |
Препараты |
Доза (мг/м²), способ введения |
Дни введения |
Цикличность |
|
FOLFIRINOX |
Иринотекан |
180 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
Оксалиплатин |
85 мг/м² в/в |
1 |
||
|
Кальция фолинат |
400 мг/м² в/в |
1 |
||
|
5-фторурацил |
250–400 мг/м² в/в струйно +2200–2400мг/м² в/в 46–48 часов |
1 |
||
|
N + XELOX (только при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 5) 4 |
Ниволумаб |
360 мг |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
Оксалиплатин 1 |
100–130 мг/м² в /в |
1 |
||
|
Капецитабин |
2000 мг /м² внутрь в два приема |
1–14 |
||
|
N + mFOLFOX6 (только при экспрессии PD-L1 CPS ≥ 5) 4 |
Ниволумаб |
240 мг |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
Оксалиплатин |
85 мг /м² в / в |
1 |
||
|
Лейковорин |
400 мг /м² в /в |
1 |
||
|
5-фторурацил |
400 мг /м² в /в струйно + 2400 мг /м² в /в 46–48 часов |
1 |
||
|
Монотерапия (только для пожилых и ослабленных больных) |
||||
|
– |
5-фторурацил |
800 мг/м²/сут. в/в 24 часа |
1, 2, 3, 4, 5 |
Каждые 3–4 нед. |
|
– |
Кальция фолинат |
200 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
5-фторурацил |
400 мг/м² в/в струйно+ 2400 мг/м² в/в 46–48 часов |
1 |
||
|
– |
Капецитабин |
2000–2500 мг/м² в сутки внутрь в два приема |
1–14 |
Каждые 3 нед. |
|
– |
Иринотекан |
250мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
– |
Иринотекан |
150–180мг/м² в/в |
1 |
Каждые 2 нед. |
|
– |
Доцетаксел |
60–75 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
– |
Паклитаксел |
135–175мг/м² в/в |
1 |
Каждые 3 нед. |
|
– |
Паклитаксел |
80 мг/м² в/в |
1, 8, 15 |
Каждые 4 нед. |
|
Препарат |
Доза в мг/м², способ введения |
Дни введения |
Цикличность |
|
Монотерапия |
|||
|
Иринотекан |
250–300 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 21 день |
|
Иринотекан |
150–180мг/м² в/в |
1 |
Каждые 14 дней |
|
Доцетаксел |
60–75 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 21 день |
|
Паклитаксел |
135–175 мг/м² в/в |
1 |
Каждые 21 день |
|
Паклитаксел |
80 мг/м² в/в |
1, 8, 15 |
Каждые 28 дней |
|
Рамуцирумаб |
8 мг/кг в/в |
1 |
Каждые 14 дней |
|
Пембролизумаб |
2 мг/кг или 200 мг в/в |
1 |
Каждые 21 день |
|
Пембролизумаб |
400мг в/в |
1 |
Каждые 6 недель |
|
Ниволумаб |
3 мг/кг или 240мг в/в |
1 |
Каждые 14 дней |
|
Ниволумаб |
480мгв/в |
1 |
Каждые 28 дней |
|
Комбинированные режимы |
|||
|
Рамуцирумаб Паклитаксел |
8 мг/кг в/в 80 мг/м² в/в |
1, 15 1, 8, 15 |
Каждые 28 дней |
|
Рамуцирумаб Иринотекан |
8 мг/кг в/в 150 мг/м² в/в |
1, 15 1, 15 |
Каждые 28 дней |
|
Рамуцирумаб Иринотекан Кальция фолинат 5-фторурацил |
8 мг/кг в/в 150–180мг/м² в/в 400 мг/м² в/в 400 мг/м² в/в струйно+2400 мг/м² в/в 46–48 часов |
1, 15 1, 15 1, 15 1, 15 |
Каждые 28 дней |
|
Иринотекан Цисплатин |
60 мг/м² в/в 30мг/м² в/в |
1 1 |
Каждые 14 дней |
|
Иринотекан Капецитабин |
200–250мг/м² в/в 1500 мг/м² в сутки внутрь в 2 приема |
1 1–14 |
Каждые 21 день |
|
Доцетаксел Капецитабин |
60–70 мг/м² в/в 1500 мг/м² в сутки в 2 приема |
1 1–14 |
Каждые 21 день |
|
Этопозид Кальция фолинат 5-фторурацил |
80–120 мг/м² в/в 30мг/м² в/в 500 мг/м² в/в |
1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3 |
Каждые 21–28 дней |
-
3.1.5.4. Особые клинические ситуации
-
3.1.5.4.1. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
-
Рутинно не рекомендуются. Допускаются только в рамках клинических исследований.
Отличается крайне неблагоприятным прогнозом, характеризуется меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ. Лечение назначают в соответствии со стандартными рекомендациями, отдельных рекомендаций не разработано.
