Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями

Автор: С. А. Проценко, Н. Ю. Антимоник, Л. М. Берштейн, Н. В. Жукова, А. В. Новик, Д. А. Носов, Н. Н. Петенко, А. И. Семенова, В. А. Чубенко, Г. Ю. Харкевич, Д. И. Юдин

Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors

Статья в выпуске: 3S2-2 т.10, 2020 года.

Бесплатный доступ

Иммунотерапия, иммуноопосредованные нежелательные явления, лечение

Короткий адрес: https://sciup.org/140254680

IDR: 140254680 | DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-50

Текст статьи Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ

Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) — особый класс нежелательных явлений, возникающих при иммунотерапии злокачественных новообразований.

Иммунотерапия — метод воздействия на иммунную систему с целью получения лечебного эффекта при различных заболеваниях; является одним из наиболее старых методов лечения злокачественных опухолей. Среди всего разнообразия методов иммунотерапии, существующих сегодня, лишь некоторые сопровождаются выраженными иНЯ, требующими внимания врача и правильной и своевременной коррекции. К препаратам, применение которых сравнительно часто ассоциируется с иНЯ, относятся ингибиторы иммунологических контрольных точек (CTLA-4 и PD-1 / PDL-1), цитокины (ИФН и ИЛ-2) и отдельные моноклональные антитела (блинатумомаб). Другие методы иммунотерапии в онкологии редко приводят к развитию иНЯ. Профиль безопасности препаратов различных групп существенно различается по частоте, но не по перечню вызываемых ими иНЯ. Механизмы развития подобных осложнений также весьма схожи между собой, что позволяет рассматривать лечение иНЯ в рамках одних рекомендаций. Под иНЯ понимается побочный эффект, обусловленный избыточной активацией иммунной системы с аутоиммунным поражением нормальных тканей различных органов и систем и не являющийся основной целью иммунотерапии. Нежелательные явления, которые могут являться иммуноопосредованными, и их симптомы, приведены в табл. 1. Аутоиммунное поражение может коснуться любого органа и системы, включая не перечисленные в табл. 1. В связи с этим во время современной иммуноонкологической терапии пациент нуждается в постоянном и всестороннем наблюдении для адекватного контроля иНЯ. В усло-

1 Цитирование: Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., Жукова Н. В., Новик А. В., Носов Д. А. и со-авт. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).50

виях пандемии COVID-19 риск развития отдельных иНЯ (например, пульмониты, синдром выброса цитокинов) значительно увеличивается, что требует от врача повышенной бдительности во время проведения иммунотерапии.

Таблица 1. Иммуноопосредованные НЯ

иНЯ (синдром, заболевание)	Определение	Симптомы
Общие синдромы
Гриппоподобный синдром	Симптомокомплекс, похожий на простуду	Озноб, лихорадка, субфебрильная температура, артралгии, миалгии, головная боль, ринорея, снижение аппетита, сухой кашель, общая слабость
Слабость, утомляемость	Чувство усталости или истощения, требующее дополнительного отдыха; отсутствие физических сил, для выполнения задачи требуется дополнительное усилие	Быстрая утомляемость, снижение работоспособности, отсутствие сил
Синдром выброса цитокинов	Состояние, обусловленное системным выбросом большого числа провоспалительных цитокинов (т. н. цитокиновый шторм, наблюдающийся и при COVID-19)	Лихорадка, гипотония, тошнота, рвота, озноб, сыпь, одышка.
Синдром повышенной проницаемости капилляров	Синдром, обусловленный выходом жидкости во внесосуди-стое пространство	Одышка, интерстициальный отек легких, периферические отеки, задержка жидкости (до олигоанурии), повышение веса, лихорадка, ознобы, тошнота, рвота, диарея, гипоальбуминемия, гемоконцентрация.
Нарушения функции ЖКТ
Гепатит	Аутоиммунное поражение печени	Синдром цитолиза, включающий повышение АЛТ, АСТ, билирубина и др. ферментов печени, печеночную недостаточность. Может сопровождаться иктеричностью кожи и склер, тошнотой, рвотой, снижением аппетита, болями в правом подреберье, сонливостью, апатией, потемнением мочи, осветлением кала, кожным зудом, повышением температуры тела, повышением кровоточивости, появлением экхимозов и гематом.
Гастроэнтероколит	Аутоиммунное поражение слизистой ЖКТ, чаще — дистальных отделов	Диарея, боли в животе, нарушение водно-электролитного обмена. Возможна перфорация кишки с развитием кровотечения и перитонита
Поражение легких
Пульмонит	Очаговая или диффузная инфильтрация легочной паренхимы	Одышка, сухой кашель (вновь возникший или ухудшившийся), симптомы интерстициальной пневмонии, боль в грудной клетке, слабость, редко повышение температуры тела
Поражение кожи
Экзантемы	Высыпания на коже, зуд	Розеолезная, пятнистая (реже — пятнисто-папулезная, уртикарная, петехиальная) сыпь преимущественно на туловище и конечностях, зуд кожи с или без элементов сыпи

иНЯ (синдром, заболевание)	Определение	Симптомы
Синдром Лайела	Крайняя форма кожной токсичности — токсический эпидермальныйнекролиз	Буллезные сливающиеся элементы, как правило: эритема, пурпура, контактная отслойка эпидермиса, мукозит, отслойка слизистых
Синдром Стивенса – Джонсона	Тяжелый пузырный кожно-слизистый синдром, вызывающий поражение как минимум 2 участков слизистой оболочки	Эритематозные папулы, везикулы темного цвета, пурпура, мишеневидные очаги, чаще на лице и туловище. Отмечается также поражение слизистых, иногда — конъюнктивы;
Поражение нервной системы
Нейропатия	Воспаление и повреждение периферических нервов	Парестезии, нарушения чувствительности, в тяжелых случаях — нарушение функции жизненно важных органов вплоть до остановки дыхания и сердечной деятельности
Психические нарушения	Нарушения поведения, настроения, памяти	Депрессии, нарушения памяти, «туман в голове», сложность сосредоточения
Нарушение функции почек
Повреждение почек	Аутоиммунное повреждение почек	Острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови, нарушение водноэлектролитного обмена, протеинурия
Поражение органов эндокринной системы
Аутоиммунный тиреоидит	Аутоиммунное воспаление ткани щитовидной железы	Признаки гипо- (чаще) или гипертиреоза
Гипофизит	Аутоиммунное воспаление гипофиза	Следствие недостаточности гипофизарных гормонов: головная боль, усталость, слабость, гипотония, тошнота, сонливость, потеря либидо, эректильная дисфункция
Несахарное мочеизнурение (несахарный диабет)	Следствие аутоиммунного повреждения задней доли гипофиза, где в норме накапливается антидиуретический гормон / вазопрессин	Повышенное потребление жидкости, усиленный диурез (не менее 4–5 л / сут), низкий удельный вес мочи
Надпочечниковая недостаточность	Следствие аутоиммунного поражения надпочечников	Слабость, быстрая утомляемость, тошнота, потеря веса, снижение аппетита, гипотония, гипогликемия, иногда боли в области живота
Сахарный диабет 1 типа / СД1 (инсулинзависимый)	Следствие аутоиммунного повреждения островкового аппарата поджелудочной железы	Гипергликемия, сухость во рту, жажда, учащенное мочеиспускание, кожный зуд, возможно обнаружение глюкозы и кетоновых тел (ацетона) в моче и часто — антител к бета-клеткам / антигенам поджелудочной железы в крови
Сахарный диабет 2 типа	Следствие многих факторов: семейности, избыточной массы тела, дефицита и снижения функции, аутоиммунного повреждения бета-клеток	Гипергликемия, сухость во рту, жажда, учащенное мочеиспускание, кожный зуд, возможно обнаружение глюкозы в моче
Гипопаратиреоз	Cледствие аутоиммунного повреждения околощитовидных желез	Возможна гипокальцемия (оправдано определение ионизированного кальция), тенденция к снижению уровня паратгормона, мышечные подергивания

Многие симптомы могут появляться самостоятельно или в составе какого-либо синдрома, как правило, характеризующегося более тяжелым течением. Некоторые состояния представлены различными терминами (например, синдром выброса цитокинов и синдром повышенной проницаемости капилляров) и являются следствием одного типа патологического процесса — массивного выброса провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-11, ИЛ-12, TNF-a, ИФН-α. Поскольку в рамках современных клинических исследований чаще сообщается о возникновении отдельных симптомов, а не синдромов, истинную частоту того или иного иНЯ оценить сложно. В связи с этим возможность развития иНЯ рекомендуется допускать при назначении любого вида иммунотерапии, а также при появлении симптомов, характерных для этой группы НЯ. Оценка степени тяжести иНЯ проводится с помощью универсальной шкалы токсичности CTC AE (текущая версия № 5) или специально разработанных шкал. Информация по оценке тяжести иНЯ обобщена в таблице 2.

Таблица 2. Принципы оценки степени тяжести иммуноопосредованных нежелательных явлений

Нежелательные явления	1 степень (легкие)	2 степень (среднетяжелые)	3 степень (тяжелые)	4 степень (жизнеугрожающие)
АЛТ	ВГН — 3 × ВГН	3 × ВГН — 5 × ВГН	5 × ВГН — 20 × ВГН	> 20 × ВГН
АСТ	ВГН — 3 × ВГН	3 × ВГН — 5 × ВГН	5 × ВГН — 20 × ВГН	> 20 × ВГН
Гипергликемия	Значения глюкозы натощак >ВГН до 8,9 ммоль / л	Значения глюкозы натощак 8,9–13,9 ммоль / л	Значения глюкозы натощак 13,9–27,8 ммоль / л; показана госпитализация.	Значения глюкозы натощак > 27,8 ммоль / л; жизнеугрожающие последствия
Гиперкалиемия	ВГН — 5,5 ммоль/л	5,5–6 ммоль / л	6–7 ммоль / л	> 7 ммоль / л, жизнеугрожающие последствия
Гипертиреоз	Отсутствие симптомов или слабовыраженные симптомы, показано только диагностическое обследование и клиническое наблюдение	Наличие симптомов; показаны терапия, подавляющая функцию щитовидной железы, ограничение ежедневной активности	Тяжелые симптомы; ограничение в самообслуживании; показана госпитализация	Жизнеугрожающие последствия; показано срочное вмешательство в условиях стационара
Гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови)	< 590 мкмоль / л (10 мг / дл) без физиологических последствий	–	< 590 мкмоль / л (10 мг / дл) с физиологическими последствиями	> 590 мкмоль / л (10 мг / дл), жизнеугрожающее состояние
Гипоальбуми-немия	НГН — 30 г / л	30–20 г / л	< 20 г / л	Жизнеугрожающие последствия, неотложная терапии
Гипонатрий-емия	НГН — 130 ммоль / л	–	120–130 ммоль / л	< 120 ммоль / л, жизнеугрожающие последствия

Нежелательные явления	1 степень (легкие)	2 степень (среднетяжелые)	3 степень (тяжелые)	4 степень (жизнеугрожающие)
Гипотиреоз	Отсутствие симптомов или слабовыраженные симптомы, показано только клиническое и диагностическое наблюдение	Наличие симптомов; заместительная гормональная терапия, ограничение ежедневной активности	Тяжелые симптомы; ограничение в самообслуживании; показана госпитализация	Жизнеугрожающие последствия; показано срочное вмешательство в условиях стационара
Гипотония	Бессимптомная, не требующая лечения	Умеренные симптомы, требующие планового лечения	Выраженные симптомы, показаны срочное вмешательство и / или госпитализация	Жизнеугрожающая, требующая неотложной терапии
Гипофизит	Отсутствие симптомов или слабовыраженные симптомы, показано только клиническое и диагностическое наблюдение	Состояние средней степени тяжести; показано минимальное локальное или неинвазивное вмешательство; ограничение ежедневной активности	Состояние тяжелое, но не являющееся жизнеугрожающим, требует немедленной госпитализации; потеря трудоспособности; ограничения в самообслуживании	Жизнеугрожающие последствия; показано срочное вмешательство в условиях стационара
Гриппоподобный синдром	Легкие гриппоподобные симптомы	Умеренные симптомы, снижающие работоспособность	Выраженные симптомы, затрудняющие самообслуживание	–
Депрессия	Легкие симптомы	Умеренные симптомы, нарушает повседневную активность	Выраженные симптомы, нарушает способность к самообслуживанию	Жизнеугрожающие симптомы, опасность для себя (суицид) или окружающих, показана госпитализация
Диабетический кетоацидоз	pH ниже нормы, но ≥ 7,3		pH < 7,3	Жизнеугрожающие последствия
Диарея	Учащение стула на 1–3 раза за сутки по сравнению с исходной частотой	Учащение стула на 4–6 раз в сутки по сравнению с исходной частотой; не нарушает повседневной активности	Учащение стула на 7–10 раз в сутки по сравнению с исходной частотой; недержание кала; препятствует повседневной активности. Показана госпитализация	Учащение стула более чем на 10 раз в сутки по сравнению с исходной частотой; показана интенсивная терапия
Колит (гастроэнтероколит)	Бессимптомный, лечение не требуется	Боли в животе, слизь или кровь в стуле	Выраженные боли в животе, перитонеальные симптомы, изменение работы кишечника, показано мед. вмешательство	Жизнеугрожающие последствия, показана срочная терапия
Лихорадка	38–39°С	39–40°С	> 40°C менее 24 ч.	> 40°С более 24 ч.
Моторная нейропатия	Бессимптомная; показано наблюдение	Умеренные симптомы, нарушение работоспособности	Выраженные симптомы, нарушение самообслуживания	Жизнеугрожающие последствия, показано неотложное лечение

Нежелательные явления	1 степень (легкие)	2 степень (среднетяжелые)	3 степень (тяжелые)	4 степень (жизнеугрожающие)
Недостаточность надпочечников	Отсутствие симптомов или слабовыраженные симптомы, показано только клиническое и диагностическое (лабораторное) наблюдение	Состояние средней тяжести; показано медицинское вмешательство	Тяжелые симптомы; показана госпитализация	Жизнеугрожающие последствия; показано срочное вмешательство в условиях стационара
Общий билирубин	ВГН — 1,5 × ВГН	1,5 × ВГН — 3 × ВГН	3 × ВГН — 10 × ВГН	> 10 × ВГН
Острая почечная недостаточность	Повышение креатинина на 0,3 мг / дл (26,5 мкмоль / л) или в 1,5–2 раза от исходного	Повышение креатинина в 2–3 раза от исходного	Повышение креатинина в 3 раза от исходного или > 353 мкмоль / л (4 мг / дл), показана госпитализация	Жизнеугрожающие последствия, показан диализ ¹
Повышение креатинина	> ВГН — 1,5 × ВГН	1,5 × ВГН — 3 × ВГН	3 × ВГН — 6 × ВГН	> 10 × ВГН
Пульмонит	Отсутствие симптомов; только рентгенологические изменения; только клиническое и диагностическое наблюдение; вмешательство не показано	Появление симптомов; показано медицинское вмешательство; ограничение работоспособности	Тяжелые симптомы; ограничение в самообслуживании; необходимы кислородные ингаляции	Жизнеугрожающая дыхательная недостаточность и гипоксия; показано срочное вмешательство (трахеотомия или интубация)
Сахарный диабет (гипергликемия)	Значения глюкозы натощак > ВГН — до 8,9 ммоль / л	Значения глюкозы натощак > ВГН — 8,9–13,9 ммоль / л	Значения глюкозы натощак > ВГН — 13,9–27,8 ммоль / л; показана госпитализация	Значения глюкозы натощак > ВГН — 27,8 ммоль / л; жизнеугрожающие последствия
Сенсорная нейропатия	Бессимптомная; потеря глубоких сухожильных рефлексов или парестезии	Умеренные симптомы, нарушение работоспособности	Выраженные симптомы, нарушение самообслуживания	Жизнеугрожающие последствия, показано неотложное лечение
Синдром выброса цитокинов	Умеренные симптомы (гриппоподобный синдром лихорадка, гипотония), не требующие лечения	Требует лечения, быстро отвечает на инфузионную терапию или однократное введение низкой дозы вазопрессоров	Снижение АД > 20 % от исходного > 24 ч, несмотря на инфузионную терапию, почечная недостаточность 3 ст. или печеночная недостаточность 3 ст. или дыхательная недостаточность 3 ст.	Жизнеугрожающее состояние, требующее постоянного применения вазопрессоров или ИВЛ

Нежелательные явления	1 степень (легкие)	2 степень (среднетяжелые)	3 степень (тяжелые)	4 степень (жизнеугрожающие)
Синдром Лайе-ла, токсический эпидермаль-ныйнекролиз (ТЭН)	–	–	–	Шелушение кожных покровов, покрывающее > 30 % площади поверхности тела, с сопутствующими симптомами (эритема, пурпура или отслоение кожи)
Синдром повышенной проницаемости капилляров	–	Есть симптомы, показано лечение	Выраженные симптомы, показано лечение	Жизнеугрожающие последствия, необходима неотложная терапия
Синдром Стивена – Джонса (ССД)	–	–	Отслойка кожи менее 10 % поверхности тела с сопутствующими симптомами (эритема, пурпура, контактная отслойка эпидермиса, мукозит, отслойка слизистых)	Отслойка кожи на площади 10–30 % поверхности тела с сопутствующими симптомами (эритема, пурпура, контактная отслойка эпидермиса, мукозит, отслойка слизистых)
Слабость (утомляемость, астения)	Слабость проходит после отдыха	Слабость не проходит после отдыха, нарушается работоспособность	Слабость не проходит после отдыха, нарушается самообслуживание	–
Сыпь	Элементы сыпи покрывают < 10 % площади поверхности тела, могут сопровождаться зудом или повышенной чувствительностью	Элементы сыпи покрывают 10–30 % площади поверхности тела, могут сопровождаться зудом или повышенной чувствительностью, связаны с психологическим воздействием; ограничением работоспособности	Элементы сыпи покрывают > 30 % площади поверхности тела, могут сопровождаться зудом или повышенной чувствительностью, связаны с психологическим воздействием; ограничение самообслуживания, показаны пероральные антибиотики при локальных суперинфекциях	Папулы и / или пустулы, покрывающие любой % площади поверхности тела, могут сопровождаться зудом или повышенной чувствительностью, сопровождаются распространенной супер-инфекцией, при которой показаны внутривенные антибиотики, жизнеугрожающие последствия.
Хроническая болезнь почек	Оценочная скорость клубочковой филь-трации² (СКФ) 89– 60 мл / мин / 1,73 м². или присутствие протеинурии 2 +; в моче отношение белка к креатинину > 0,5	СКФ 59–30 мл / мин / 1,73 м²	СКФ 29–15 мл / мин / 1,73 м²	СКФ менее 15 мл / мин / 1,73 м²Показаны гемодиализ или трансплантация почки³

¹ НЯ не классифицируется с использованием данной степени

² СКФ рекомендуется рассчитывать по формуле CKD-EPI:

СКФ=ах [креатининкрови (мг/дл)/Ь]сх (0,993) возраст, где переменная а: женщины = 144; мужчины = 141

переменная b : женщины = 0,7; мужчины = 0,9

переменная с : женщины при креатинине в крови ≤ 0,7 мг / дл = –0,329;

при креатинине в крови > 0,7 мг / дл = –1,209;

мужчины при креатинине в крови ≤ 0,7 мг / дл = –0,411;

при креатинине в крови > 0,7 мг / дл = –1,209.

³ Показания к диализу — см. соответствующие рекомендации (например, ассоциации нефрологов)
2.1. Обследование до начала иммунотерапии

Определение риска иНЯ должно быть проведено до начала иммунотерапии. Во время терапии оценка клинических данных с целью выявления иНЯ должна проводиться при каждом визите пациента, лабораторных данных — каждые 2–4 нед. в зависимости от риска развития того или иного иНЯ.

Обследование до начала лечения проводится для оценки функции основных органов, которые могут пострадать при развитии иНЯ, а также для выявления имеющихся аутоиммунных процессов. В план обследования входят:

• сбор жалоб и анамнеза: должен быть направлен на выявление иммуно-опосредованных заболеваний (иммунодефициты, ревматические аутоиммунные заболевания, аллергические реакции), патологии эндокринной системы (прежде всего, тиреоидной патологии и сахарного диабета, как первого, так и второго типа, а также несахарного мочеизнурения и надпочечниковой недостаточности), сопутствующей патологии ЖКТ (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и др.), перенесенных инфекционных заболеваний (дизентерия, холера), травм и оперативных вмешательств на органах ЖКТ, патологии печени (вирусные гепатиты, цирроз печени, болезнь Жильбера). До начала иммунотерапии необходимо выяснить историю кожных заболеваний (псориаз, экзема, атопический дерматит, себорейный дерматит, аллергические реакции по типу крапивницы, наличие синдромов Стивена–Джонсона и токсического эпидермального некролиза в анамнезе), наличие в анамнезе распространенных грибковых и паразитарных заболеваний кожи и слизистых оболочек. При распространенных грибковых и паразитарных кожных патологиях специфическая терапия должна быть проведена до начала иммунотерапии. Необходимо также обратить внимание на наличие патологии со стороны органов дыхания (травмы органов грудной клетки, оперативные вмешательства, перенесенные пневмонии, плевриты, идиопатический фиброз легких, туберкулез легких, терапия блеомицином или блеомицетином в анамнезе). Следует с особой тщательностью расспросить пациента о любой сопутствующей

терапии (ГКС, иммунодепрессанты), получаемой им до и в процессе иммунотерапии, а также о любых иНЯ, отмечавшихся ранее;

• физикальное обследование;
• клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой;
• биохимический анализ крови: общий белок, АСТ, АЛТ, билирубин общий, креатинин, глюкоза.
• эндокринологическое обследование: ТТГ (при отклонении от нормы уровня ТТГ необходимо проводить исследование уровня свT4, по возможности — свT3, АТА (антитиреоидные антитела)). При выявлении отклонений в результатах эндокринологического обследования или симптомов, которые могут свидетельствовать о нарушениях в эндокринной системе, обязательна консультация эндокринолога. Характер и степень тяжести нарушений в эндокринной системе должны быть установлены до начала иммунотерапии и должна быть проведена их коррекция. Обязателен опрос пациентов о наличии эндокринной патологии в анамнезе (какого рода, проводившаяся терапия и т. д.).
• общий анализ мочи;
• оценка состояния органов грудной клетки;
• ЭКГ.

По показаниям проводятся дополнительные обследования:

• альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, С-реактивный белок;
• ФВЛЖ, ФВД, SpO2;
• УЗИ щитовидной железы — (при наличии в анамнезе заболеваний щитовидной железы или обнаружении узла в щитовидной железе);
• кортизол, ионизированный кальций, паратгормон, вит. Д (25-ОН-Д3) глюкоза в плазме крови и моче;
• при выявлении подозрений на нарушения в эндокринной системе: гликозилированный гемоглобин, С-пептид (подозрительным считается снижение менее 3,0 нг / мл), кетоновые тела в моче, КЩР;
• при попытке выявления сахарного диабета 1 типа — определение титра антител к глютаматдекарбоксилазе (GAD, или GADA; нормальное значение не выше 1 ЕД / мл);
• при несахарном мочеизнурении: оценка объема потребляемой и выделяемой жидкости, удельного веса мочи;
• для женщин детородного возраста — тест на беременность; уровень ФСГ и ЛГ (при сохраненном менструальном цикле отмечать его день при взятии крови);
• для мужчин — уровень тестостерона;
• билирубин прямой в сыворотке крови;
• при меланоме обязательным является определение уровня ЛДГ;
• консультация гастроэнтеролога и ЭГДС при наличии хронических патологических
• процессов в ЖКТ с минимальной активностью или неактивных;
• при длительно существующих или впервые выявленных заболеваниях кожи необходимы консультация дерматолога на предмет определения этиологии и активности заболевания, по показаниям — выполнение со-скобов и посевов с кожи, дерматоскопического исследования.
2.2. Обследование в процессе иммунотерапии
2.3. Обследования при подозрении на наличие иНЯ
2.3.1. Дополнительные обследования при подозрении на наличие колита

Частота обследований пациентов зависит от характера применяемой иммунотерапии и риска возникновения того или иного нежелательного явления в процессе лечения. При проведении дискретного лечения (введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии) обследование рекомендуется перед каждым введением/циклом лечения. При непрерывном лечении или в процессе терапии мониторинг должен соответствовать риску возникновения НЯ. Примерная схема наблюдения за пациентами представлена в таблице 3. При выявлении того или иного НЯ наблюдение за больными должно быть интенсифицировано в соответствии с клинической ситуацией.

Таблица 3. Рекомендуемый алгоритм наблюдения в процессе иммунотерапии для диагностики иммуноопосредованного нежелательного явления

Обследование	Анти-CTLA- 4, анти-PD, анти-PD-L1	Цитокины, низкие дозы ⁵	Блинатумомаб
Осмотр	Перед каждым введением	1 раз в мес.	2–3 раза в день ⁴
Жизненно-важные показатели ¹	Перед каждым введением	1 раз в мес.	2–3 раза в день ⁴
Оценка сатурации кислорода	По показаниям	–	1 раз в день ⁴
КЩС, электролиты²	По показаниям	По показаниям	2 раза в день ⁴
Биохимический анализ крови³	Перед каждым введением	1 раз в мес.	1 раз в нед.
свТ3, свТ4, ТТГ, АТА	По показаниям	По показаниям	По показаниям
Общий анализ мочи	Перед каждым введением	1 раз в мес.	1 раз в нед. ⁴
ЭКГ	По показаниям	По показаниям	1 раз в нед. ⁴
ФВЛЖ	По показаниям	–	По показаниям
КТ грудной клетки	1 раз в 3 мес.	–	–

При подозрении на наличие иНЯ необходимо, во-первых, исключить возможные альтернативные причины развития подобного НЯ. Для подтверждения наличия некоторых иНЯ необходимо проведение ряда дополнительных исследований, направленных на уточнение степени НЯ и его дифференциальную диагностику.

• Колоноскопия
• Дополнительно в план обследования рекомендуется по возможности включать

– Консультация гастроэнтеролога

– Посев кала на патогенную кишечную группу

– Определение токсинов (A и B) C. Difficile в стуле

– Копрограмма

– Фекальный кальпротектин.
2.3.2. Дополнительные обследования при подозрении на наличие гастрита

• Консультация гастроэнтеролога
• ЭГДС.
2.3.3. Дополнительные обследования при подозрении на гипофизит или надпочечниковую недостаточность

• Консультация эндокринолога
• Определение уровня калия, натрия, кальция в крови
• МРТ головного мозга
• Общий анализ мочи (c акцентом на удельный вес и объем, выделяемый за сутки)
• Дополнительно в план обследования по показаниям возможно исследование:

– уровня ФСГ, ЛГ,

– тестостерона (у мужчин)

– ТТГ, кортизола и АКТГ в крови.
2.3.4. Дополнительные обследования при подозрении на аутоиммунный тиреоидит, гипертиреоз или гипотиреоз, сахарный диабет 1 или 2 типа, несахарный диабет

• Определение свТ3, свТ4, ТТГ, АТА (антитиреоидных антител), глюкозы
• Консультация эндокринолога.
2.3.5. Дополнительные обследования при подозрении на пульмонит

• КТ грудной клетки
• Оценка сатурации кислорода в крови.
2.3.6. Дополнительные обследования при подозрении на синдром повышенной проницаемости капилляров или синдром выброса цитокинов

• Определение СРБ
• Оценка сатурации кислорода в крови
• Контроль АД, ЧСС, температуры каждые 15–30 мин
• Контроль водного баланса каждый час
• Контроль электролитов 2–3 раза в день
• При доступности методов обследования дополнительно оценка уровня ИЛ-6, TNF, интерферона-гамма в крови.
2.3.7. Дополнительные обследования при наличии кожной токсичности

• Оценка состояния слизистых
• Оценка функции печени и почек (АЛТ, АСТ, Билирубин, креатинин, мочевина)
• Дополнительно возможно определение уровня IgE, триптазы.
2.3.8. Дополнительные обследования при наличии нарушения функции печени

• Определение HBs, HCV
• Оценка прямого и непрямого билирубина
• Оценка наличия опухолевых очагов в печени, признаков портальной гипертензии, тромбоза вен печени (УЗИ печени, по возможности — КТ или МРТ с контрастированием)
• Дополнительно может быть включено обследование на СМV.
2.3.9. Дополнительные обследования при подозрении на аутоиммунный панкреатит

• Амилаза, липаза, УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства
• Дополнительно может быть включена оценка эндокринной функции поджелудочной железы.
2.3.10. Дополнительные обследования при подозрении на миокардит или новых симптомах со стороны сердечно-сосудистой системы

• Консультация кардиолога
• Фракция выброса левого желудочка
• Тропонин (количественно)
• ЭКГ
• Дополнительно:
– МРТ сердца
– Многопроекционное радиоизотопное исследование сердца (MUGA)
– Определение уровня NT-proBNP в крови
– Биопсия миокарда.
2.4. Обследование больных с развившимися иНЯ
2.5. Длительность наблюдения за пациентом при проведении иммунотерапии

Частота обследования и интенсивность наблюдения за больными с развившимися иНЯ определяется, прежде всего, тяжестью иНЯ и эффективностью терапии. Вместе с тем, для ряда иНЯ могут быть сформулированы рекомендации по частоте выполнения отдельных обследований. Характер и интенсивность обследования пациентов при развитии некоторых иНЯ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Виды и частота рекомендуемого обследования при развитии некоторых иНЯ

иНЯ	Обследование	Частота
Гепатотоксичность 3–4 ст.	Оценка функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин)	Через день, по возможности — каждый день, при достижении улучшения — 1 раз в нед. до 1 ст.
Пульмонит 1 ст.	Оценка наличия симптомов	Каждые 2–3 дня
Пульмонит 1 ст.	КТ грудной клетки	1 раз в месяц, по возможности — каждые 2–3 нед. или перед каждым циклом терапии
Пульмонит 2 ст.	Оценка наличия симптомов	Каждый день
Эндокринопатии	Характер и частоту обследований определяет эндокринолог в зависимости от вида и тяжести нарушений и требований по контролю за заместительной гормональной терапией
Нарушение функции щитовидной железы 1–2 ст.	TTГ, свободный T4, по возможности свободный Т3	1 раз в месяц, по возможности перед каждым введением или каждые 2–4 недели в случае остановки иммунотерапии по любой причине
Нарушение функции щитовидной железы 1–2 ст.	АТА	1-кратно, повтор через 1 мес.
Нарушение функции щитовидной железы 3–4 ст.	Свободные T3 и T4, TTГ (при подозрении на гипертиреоз определяются и антитела к рецепторам ТТГ)	2 раза в нед. (частота определения антител зависит от течения иНЯ)
Надпочечниковая недостаточность	АКТГ, кортизол-в зависимости от рекомендаций эндокринолога	1 раз в 3 дня (кортизол), каждые 7 дней (АКТГ)
Надпочечниковая недостаточность	Калий и натрий	по показаниям или ежедневно
Гипергликемия 2 ст.	Глюкоза	Ежедневно
Синдром выброса цитокинов 1 ст.	Жизненно-важные показатели (АД, ЧСС, температура, SpO2)	Каждые 2–3 ч.
Синдром выброса цитокинов 2 ст.	Жизненно-важные показатели (АД, ЧСС, температура, SpO2)	Каждые 60 мин или постоянный мониторинг
Синдром выброса цитокинов 2 ст.	Креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин, калий, натрий	1 раз в день
Синдром выброса цитокинов 3–4 ст.	Жизненно-важные показатели (АД, ЧСС, температура, SpO2)	Постоянный мониторинг (АД каждые 15–30 мин или инвазивное измерение)
Синдром выброса цитокинов 3–4 ст.	Креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин, калий, натрий, газы крови	2 раза в день

После окончания иммунотерапии мониторинг за пациентом с целью оценки возможных иНЯ должен проводится не менее 3 мес. с использованием графика, аналогичного графику во время терапии.

При лечении развившегося иНЯ необходимо придерживаться нескольких общих принципов.

• Ступенчатая терапия. При лечении всех иНЯ используется ступенчатый подход. Начальная ступень выбирается исходя из тяжести развившегося иНЯ, переход на более высокие ступени осуществляется при неэффективности проводимой терапии. Понижение терапии на более низкую ступень не осуществляется, отмена лечения происходит постепенно и медленно при условии значительного улучшения симптомов иНЯ. Обобщенная информация о ступенях терапии представлена в таблице 5.

Таблица 5. Ступени терапии иНЯ

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Показания к применению ступени	1–2 ст. токсич-ности³	2 ³–3 ст. токсичности	4 ст., неэффективность предшествующей терапии	неэффективность предшествующей терапии
Препарат (иммунотерапевтическое средство)	Продолжение лечения	Перерыв в лечении ^1,2	Отмена терапии	Отмена терапии
Симптоматическая терапия	Применяются	Усиленная	Усиленная	Максимальная
Иммуносупрессивные средства	Нет	ГКС (преднизолон 1 мг / кг / сут. внутрь или в / в)	ГКС (преднизолон 2 мг / кг / сут. в / в)	ГКС (преднизолон 4 мг / кг / сут. в / в) и / или ингибиторы цитокинов (ИЛ- 6, TNF, например — инфликсимаб), цитостатики (циклофосфамид, микофенолата мофетил)
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Амбулаторно или дневной стационар	Круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар

Профилактическое применение ГКС с целью предупреждения иНЯ, в том числе в виде премедикации перед введением моноклональных антител, не рекомендуется.

Во время лечения иНЯ могут использоваться любые ГКС в эквивалентных дозах. Их применение не влияет на эффективность терапии. Коэффициенты пересчета представлены в таблице 6.

Таблица 6. Коэффициенты пересчета доз ГКС ¹

Пересчет в дозы по препарату	Эквивалентная доза, мг	Применяемый препарат
Пересчет в дозы по препарату	Эквивалентная доза, мг	Преднизолон	Метилпреднизолон	Дексаметазон	Гидрокортизон
Преднизолон	5	1	1,25	6,6	0,25
Метилпреднизолон	4	0,8	1	5,3	5
Дексаметазон	0,75	0,15	0,1875	1	0,0375
Гидрокортизон	20	4	5	26,7	1

¹ Для вычисления дозы препарата в строке необходимо умножить дозу препарата в столбце на коэффициент из таблицы.

• Для отдельных, наиболее частых, иНЯ, разработаны отдельные алгоритмы, указанные в разделе 3.2. При наличии таких алгоритмов им следует отдавать предпочтение при лечении соответствующих НЯ.
• За исключением ИФН и блинатумомаба, дозы иммунотерапевтических средств не редуцируются в зависимости от развития иНЯ. Терапия либо продолжается в прежних дозах, либо полностью отменяется (в случае выраженного иНЯ или недостаточного контроля за иНЯ).
• При применении ГКС необходимо применение противоязвенной терапии (омепразол или другие ингибиторы протонной помпы) и препаратов калия (аспаркам или панангин внутрь по 1 табл. 3 раза в день или другие препараты в эквивалентных дозах).
• Длительность терапии ГКС должна быть не менее 1 мес. Возможны 2 варианта снижения дозы ГКС: быстрое и медленное снижение. Быстрое снижение — это уменьшение дозы на 50% каждые 3 дня до достижения дозы в 1 мг / кг, далее переход на медленное снижение дозы преднизолона. При таком варианте необходим строгий контроль самочувствия, контроль уровня кортизола, АКТГ, натрия и калия не реже 1 раза в нед. При возникновении рецидивов иНЯ или признаков надпочечниковой недостаточности необходимо пользоваться только медленным вариантом снижением дозы ГКС. Медленное снижение — это уменьшение дозы ГКС на 15–20 % в неделю либо ступенчато (например, по 10 мг 1 раз в нед.), либо постепенно плавно — например, по 2,5 мг 1 раз в 2 дня (по преднизолону).
• Во всех случаях при пероральном приеме рекомендуется 40–50 % дозы ГКС принимать утром, 30–40% днем, 20% — вечером.
• Применение иммуносупрессивной терапии не влияет на противоопухолевую эффективность лечения.
• При длительном (более 3–4 нед.) применении высоких доз (> 1 мг / кг) ГКС или других иммуносупрессивных препаратов возможно проведение профилактики инфекций антибиотиками широкого спектра действия (например, амоксиклав по 1000 мг 2 раза в день и ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день) и антимикотиками (флуконазол 200 мг ежедневно) на время применения преднизолона в дозе > 30 мг / сут. Следует учитывать, что применение антибиотиков может снизить противоопухолевый эффект терапии.
• Длительная терапия ГКС, проводимая для купирования иНЯ, может приводить к появлению нежелательных ятрогенных осложнений (в частности, стероидного диабета как своеобразного эквивалента сахарного диабета 2 типа) и требует коррекции и наблюдения эндокринолога в течение всего времени и после окончания лечения.
• При перерыве в лечении из-за иНЯ возобновление терапии возможно только после купирования иНЯ до 1 ст. или полного разрешения иНЯ. Допустим перерыв в проведении иммунотерапии до 3 мес. При более длительном перерыве лечение следует полностью прекратить.
• При возобновлении иммунотерапии на фоне лечения системными ГКС доза последних к моменту начала терапии должна составлять не более 10 мг / сут (по преднизолону). Увеличивать скорость снижения дозы ГКС для более быстрого начала терапии недопустимо.
3.2. Лечение отдельных иНЯ
- 3.2.1. Особенности лечение иНЯ со стороны кожи

Обобщенный алгоритм терапии иНЯ представлен на рис. 1

Рисунок 1. Алгоритм лечения иНЯ.

При лечении иНЯ со стороны кожи в качестве симптоматической терапии используются мази с ГКС (например, гидрокортизоновая мазь) только в отсутствие системного применения ГКС. При зуде дополнительно рекомендуется использовать антигистаминные препараты в максимальных суточных дозах. Как дополнительная мера, могут быть использованы топические ГКС III и IV класса: 1) очень сильные: клобетазолапропионат, хальцинонид;

2) сильные: бетаметазон, будесонид, мометазонафуроат, гидрокортизона 17-бутират, дексаметазон, триамцинолонаацетонид, метилпреднизолонаацепонат, флуметазонапивалат, флуоцинолонаацетонид, флутиказонапропионат.

Применение топических антигистаминных препаратов неэффективно. Также при выраженном зуде может использоваться охлажденный гель с полидоканолом.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг, а при неэффективности — 2 мг/кг (по преднизолону). При отсутствии эффекта в течение 48 часов терапию усиливают. При неэффективности преднизолона в дозе 2 мг / кг возможно добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. (повторное введение только при наличии клинического эффекта и сохраняющихся признаках сыпи ≥ 3 ст.), или циклофосфамида в дозе 100 мг / сут. внутрь, или микофенолатамофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день. При этом препаратом выбора считается инфликсимаб (действующий в качестве антагониста TNF-α), как наиболее патогенетически обоснованная терапия. Указанные препараты принимаются до купирования нежелательного явления до уровня 2 ст. и далее отменяются полностью. Прием ГКС в дозе 2 мг/кг в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы в сторону понижения. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Необходимо отметить, что в случае сохранения иНЯ со стороны кожи ≥ 2 ст. более 12 недель иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть отменен полностью. При уменьшении токсичности до 1 ст. и менее в сроки до 12 нед., возможно продолжение терапии в прежних дозах (для низких доз цитокинов — в сниженных на 1 уровень дозах) даже при 4 ст. токсичности. Алгоритм лечения иНЯ со стороны кожи представлен в таблице 7.

Таблица 7. Алгоритм терапии иНЯ со стороны кожи

Категория

1 ступень

2 ступень

3 ступень

4 ступень

Показания к применению ступени

1 ст., 2 ст. с улучшением в течение
7 дней

2 ст. без улучшения в течение

7 дней

3 или 4 ст.

Отсутствие улучшения в течение 48 ч. при 3 или 4 ст.

Препарат (иммуно-терапевти-ческое средство)

Продолжение лечения

Перерыв в лечении ^1,2

Перерыв в лечении ¹

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Симптоматическая терапия	Топические ГКС ²; при зуде — антигистаминные препараты внутрь	При зуде — антигистаминные препараты внутрь или топические ГКС² III–IV класса	При зуде — антигистаминные препараты внутрь или полидоканол	При зуде — антигистаминные препараты или полидоканол; антибиотики широкого спектра, инфузионная терапия при необходимости
Иммуносупрессивные средства	Нет	ГКС (преднизолон 1 мг / кг / сут.)	ГКС (преднизолон 2 мг / кг / сут.)	ГКС (преднизолон 2 мг / кг / сут.) и либо инфликсимаба 5 мг / кг, либо циклофосфамид в дозе 100 мг / сут. внутрь либо микофенолата мофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день внутрь
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Амбулаторно	Дневной или круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар

¹ Полная отмена терапии при отсутствии улучшения более 12 нед.

² Перечень препаратов приведен в тексте раздела 3.2.1.

³ При применении ИФН после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66 %, при необходимости дальнейшей редукции — отмена лечения.

3.2.2. Терапия иНЯ со стороны печени

Перед использованием данного алгоритма должна быть полностью исключена связь наблюдающихся признаков поражения печени с инфекционным процессом, ее токсическим поражением или нарушение работы печени вследствие значительного метастатического процесса.

При лечении иНЯ со стороны печени в качестве симптоматической терапии используются диета (стол № 5 по Певзнеру, см. приложение 1, раздел 4.1), оральная гидратация не менее 2 л/сут., инфузионная терапия (в дополнение к оральной гидратации). В качестве гепатотропных препаратов могут использоваться адеметионин по 800 мг 2 раза в день внутрь или 1 раз в день в/в, эссенциале по 2 капс. 3 раза в день).

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг / кг, а при неэффективности — 2 мг / кг (по преднизолону). При отсутствии эффекта в течении 72 часов терапию усиливают. Вариантами усиления могут быть повышение дозы ГКС до 4 мг/кг в день или добавление к терапии ГКС 2 мг / кг в день микофенолатамофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день. При неэффективности (отсутствие снижения АЛТ, АСТ или билирубина) этого подхода в течение 5–7 дней необходима смена микофенолатамофетила на такролимус 0,1–0,15 мг / кг в день. При дальнейшей неэффективности терапии возможно однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг. Введения инфликсимаба необходимо, по возможности, избегать из-за риска дальнейшего повреждения печени, вызванного данным препаратом. Указанные препараты принимаются до купирования иНЯ до уровня 2 ст. и далее отменяются полностью. Прием ГКС в дозе 2 мг/кг в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Во время лечения возможно применение дополнительно антибактериальной терапии какдля лечения вторичной инфекции, обусловленной самим иНЯ, так и для лечения осложнений иммуносупрессивной терапии.

Необходимо отметить, что в случае развития гепатотоксичности 4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменен. При 3 ст. тактика аналогична, за исключением низких и средних доз цитокинов, для которых возможна редукция дозы препарата. Алгоритм лечения иНЯ с поражением печени представлен в табл. 8.

Таблица 8. Алгоритм терапии иНЯ с поражением печени

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Показания к применению ступени лечения	1 ст.	2 ст.	3 и 4 ст.	Неэффективность терапии предыдущей ступени в течение 72 ч.
Препарат (иммунотерапевтическое средство)	Продолжение терапии	Приостановить лечение ¹	Постоянная отмена терапии ^2,6	Постоянная отмена
Симптоматическая терапия	Диета ³, оральная гидратация > 2 л / сут., гепатотропные препараты ³	Диета ³, оральная гидратация > 2 л / сут, инфузионная терапия > 1 л / сут., гепатотропные препараты ⁴	Диета ³, оральная гидратация > 2 л / сут, инфузионная терапия > 1 л / сут., гепатотропные препараты ⁴	Диета³, оральная гидратация > 2 л / сут, инфузионная терапия > 1 л / сут., гепатотропные препараты ⁴, антибиотики широкого спектра
Иммуносупрессивные средства	Не показаны	ГКС ⁵ в дозе 1 мг / кг в сутки внутрь	ГКС ⁵ в дозе 2 мг / кг в сутки	ГКС ⁵ в дозе 4 мг / кг в сутки, рассмотреть вопрос о добавлении других иммуносупрессивных средств (микофенолата мофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день, при неэффективности в течение 5–7 дней — смена на та-кролимус 0,1–0,15 мг / кг в день)
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Амбулаторно или дневной стационар	Круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар

⁴ Возможно использование любых препаратов, направленных на улучшение функции печени. Примеры препаратов представлены в тексте раздела 3.2.2.
⁵ Дозы по преднизолону.
⁶ При применении ИФН после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66 %, при необходимости дальнейшей редукции — отмена лечения.
3.2.3. Терапия иНЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (мукозиты, колит, диарея)

Перед началом терапии по указанному алгоритму должна быть полностью исключена невоспалительная и инфекционная природа наблюдаемого НЯ.

При лечении иНЯ со стороны ЖКТ в качестве симптоматической терапии используются диета (см. приложение 1, раздел 4.2), оральная гидратация не менее 2 л/сут., инфузионная терапия (в дополнение к оральной гидратации) для возмещения потерь жидкости и электролитов при диарее. Также в качестве симптоматических средств в ходе всего лечения могут использоваться сорбенты (например, энтеродез, энтерос-гель, смекта и др.), лоперамид. При выраженной патологии со стороны ЖКТ, начиная с иНЯ 3 ст., рекомендуется добавление антимикробных препаратов (например, сульфасалазин или месалазин (в гранулах) внутрь 500–1000 мг 4 раза в сутки) и антибиотиков (ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день внутрь или ванкомицин 500 мг 4 р/сут. внутрь или в/в для профилактики и борьбы с оппортунистическими инфекциями. Антимикробные препараты при этом несколько подавляют выработку TNF, что делает их важной частью патогенетической терапии иНЯ

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг / кг / сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) парентерально. При отсутствии эффекта в течении 3–5 дней показано добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. (повторное введение только при наличии клинического эффекта и возникновении рецидива иНЯ со стороны ЖКТ). При наличии перфорации кишечника или сепсиса прием инфликсимаба противопоказан. Прием ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз.

Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. Необходимо отметить, что в случае развития иНЯ со стороны ЖКТ 3–4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменен. Алгоритм лечения иНЯ с поражением ЖКТ представлен в табл. 9.

Таблица 9. Алгоритм терапии иНЯ с поражением ЖКТ

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Показания к применению ступени	1 ст.	2 ст.	2 ст.— персистирующие симптомы более 5 дней, 3 и 4 ст.	Неэффективность терапии предыдущей ступени в течение 72 ч.

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Препарат (иммунотерапевтическое средство)	Продолжение терапии	Приостановить лечение ^1,4	Постоянная отмена терапии ⁴	Постоянная отмена
Симптоматическая терапия	Фаза 2 диеты², оральная гидратация > 2 л / сут, сорбенты лоперамид до 12 мг / сут.	Фаза 1 диеты², оральная гидратация > 2 л / сут, инфузионная терапия > 2 л / сут., сорбенты, лоперамид до 12 мг / сут.	Фаза 1 диеты², оральная гидратация > 2 л / сут, инфузионная терапия > 2 л / сут., антимикробные препараты	Парентеральное питание, инфузионная терапия > 3 л / сут., антибиотики
Иммуносупрессивные средства	Не показаны	ГКС ³ в дозе 1 мг / кг в сутки внутрь	ГКС ³ в дозе 2 мг / кг в сутки	ГКС ³ в дозе 2 мг / кг в сутки в сочетании с инфликсимабом 5 мг / кг однократно
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Амбулаторно или дневной стационар	Круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар

¹ При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. возможно возобновление лечения имму-ноонкологическим препаратом.
² Диета указана в разделе 4.2.
³ Дозы по преднизолону
⁴ При возникновении иНЯ на фоне терапии ИФН возможно возобновление терапии с редукцией доз препаратов на 33 % от исходной при первом эпизоде и на 66 % при втором. При сохраняющихся повторных эпизодах иНЯ или при медленном ответе на проводимую терапию — постоянная отмена терапии.
3.2.4. Терапия иНЯ со стороны легких (пульмонит)

Перед началом терапии по указанному алгоритму должна быть полностью исключена инфекционная природа наблюдаемого НЯ.

При лечении иНЯ с поражением легких в качестве симптоматической терапии используются антигистаминные препараты любого поколения, бронхолитики, антибиотики широкого спектра, кислородотерапия.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 4 мг/кг/сут. (по преднизолону) парентерально. При отсутствии эффекта в течении 48 ч. показано добавление к терапии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг однократно. Прием ГКС в дозе 4 мг/кг/сут. в это время продолжается с последующим медленным титрованием дозы вниз. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 2 мес. Необходимо отметить, что в случае развития иНЯ со стороны легких 3–4 ст. любой иммунотерапевтический препарат, вызвавший данное иНЯ, должен быть полностью отменен. При кратковременном иНЯ 1–2 ст. (менее 3 дней) возможно возобновление терапии.

Алгоритм лечения иНЯ с поражением легких представлен в табл. 10.

Таблица 10. Алгоритм терапии иНЯ с поражением легких

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Показания к применению ступени	1 ст.	2 ст.	3–4 ст., 2 ст. (при неэффективной предшествующей терапии в течение 72 ч.)	Неэффективность терапии предыдущей ступени в течение 48 ч.
Препарат (иммунотерапевтическое средство)	Приостановить лечение	Приостановить лечение ¹	Постоянная отмена терапии	Постоянная отмена
Симптоматическая терапия	Антигистаминные препараты, бронхолитики	Антигистаминные препараты, бронхолитики; кислородотерапия, антибиотики внутрь	Антигистаминные препараты, бронхолитики; кислородотерапия, антибиотики широкого спектра и антимикотики, инфузионная терапия	Антигистаминные препараты, бронхолитики; кислородотерапия, антибиотики широкого спектра и антимикотики, инфузионная терапия
Иммуносупрессивные средства	Нет	ГКС ² в дозе 2 мг / кг в сутки внутрь	ГКС ² в дозе 4 мг / кг в сутки	ГКС ² в дозе 4 мг / кг в сутки в сочетании с инфликсимабом 5 мг / кг однократно
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар

¹ При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. в течение 3 дней возможно возобновление лечения иммуноонкологическим препаратом. Если нет — полная отмена терапии.
² Дозы по преднизолону.
3.2.5. Терапия иНЯ с вовлечением эндокринной системы

Перед началом использования данного алгоритма необходимо полностью исключить другие причины выявленных состояний.

При лечении иНЯ с вовлечением эндокринной системы в качестве симптоматической терапии используются соответствующая гормонозаместительная терапия (при гипотиреозе — левотироксин, при гипертиреозе — тиамазол, пропилтиоурацил, при сахарном диабете — инсулин (обязательно — при первом типе СД) или пероральные сахароснижающие препараты). Дозы определяются эндокринологом на основе рекомендаций по лечению соответствующего состояния. Также, в случае гипергликемии, назначается диета № 9 по Певзнеру.

В качестве иммуносупрессивной терапии последовательно используются системные ГКС в дозе 1 мг/кг/сут. внутрь, а при неэффективности в течение 72 ч — 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) парентерально. Длительность снижения дозы ГКС должна быть не менее 1 мес. При подозрении на острую недостаточность коры надпочечников (тяжелая дегидратация, гипотензия, шок) необходимо приостановить лечение, исключить возможность наличия сепсиса (прокальцитониновый тест, СРБ, определение уровня лактата крови, клинический анализ крови, посевы крови, мочи), получить консультацию эндокринолога, оценить уровень необходимых гормонов (см. выше), калия, натрия и глюкозы. Следует начать симптоматическую инфузионную терапию. Если диагноз острой надпочечниковой недостаточности подтверждается, то лечение иммунотерапевтическим препаратом полностью прекращается. В этом случае проводится терапия ГКС с определенной минералокортикоидной активностью (в частности, гидрокортизоном) внутривенно в высокой «стрессовой дозе», не менее — в зависимости от ситуации — 200–400 мг/сут. При купировании симптомов острой надпочечниковой недостаточности далее (под контролем уровня АКТГ, кортизола, натрия и калия) проводится терапия как при соответствующей симптоматической эндокринопатии с постепенным переходом на прием ГКС внутрь и добавлением при необходимости минералокортикоидов (кортинеф). Алгоритм лечения иНЯ со стороны эндокринной системы представлен в общем виде в табл. 11, но следует учитывать, что он должен быть скорректирован с учетом варианта эндокринопатии. При гипопаратиреозе используются препараты кальция, при дефиците вит Д его препараты. Доступен и паратгормон (терипаратид, форстео), но на данном этапе его использование нерентабельно.

Таблица 11. Алгоритм терапии иНЯ с поражением эндокринной системы (за исключением острой надпочечниковой недостаточности)

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Показания к применению ступени	1 ст.	2 ст.	3 ст., 2 ст. (при неэффективной предшествующей терапии)	Не применимо
Препарат (иммунотерапевтическое средство)	Продолжение терапии	Приостановить лечение ^1,2	Приостановить лечение²	Постоянная отмена терапии
Симптоматическая терапия	Диета³, заместительная гормональная (корригирующая) терапия ⁴	Диета³, заместительная гормональная (корригирующая) терапия ⁴	Диета³, заместительная гормональная (корригирующая) терапия ⁴	Диета³, заместительная гормональная терапия ⁴
Иммуносупрессивные средства	Нет	ГКС ⁵ в дозе 1 мг / кг в сутки внутрь	ГКС ⁵ в дозе 2 мг / кг в сутки	ГКС ⁵ в дозе 2 мг / кг в сутки
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Амбулаторно	Дневной или круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар

При подозрении на диабетический кетоацидоз (который значительно чаще обнаруживается при СД 1 типа) отмечаются: достаточно быстрое развитие; учащенное дыхание, жажда; тошнота, рвота; могут быть боли в животе, част запах ацетона. В лечении: использование инсулина, достаточная гидратация, коррекция рН.

⁵ Дозы по преднизолону. ГКС при сахарном диабете 2 типа: осторожность при подборе доз; обсуждение с эндокринологом).

^* При гипотиреозе и сахарном диабете 1 типа иммуносупрессивная терапия глюкокортико-стероида-ми обычно не рекомендована.
3.2.6. Терапия синдрома выброса цитокинов

Перед использованием данного алгоритма необходимо полностью исключить наличие сепсиса у больного.

При лечении синдрома выброса цитокинов основу симптоматической терапии составляют НПВС, инфузионная терапия (для поддержания объема циркулирующей крови) и вазопрессоры. Также к симптоматической терапии могут быть добавлены любые средства, направленные на восстановление вторично нарушенных функций внутренних органов.

В качестве иммуносупрессивной терапии используются системные ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) в/в и тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Прием ГКС при данном иНЯ краткий и заканчивается сразу после купирования иНЯ (возможна постепенная, но относительно быстрая отмена). Назначение иммуносупрессивной терапии используется только при неэффективности симптоматической терапии или выраженной степени иНЯ. Критериями неэффективности симптоматической терапии являются нестабильность жизненно важных функций, требующая усиления терапии или не поддающаяся быстрому контролю при инициации соответствующей ступени лечения. При 2 ст. нежелательного явления, ввиду умеренности симптомов, можно ожидать эффект проводимой терапии в течение 24 ч. При любом ухудшении состояния или при невозможности полностью контролировать синдром в течение 24 ч. необходимо переходить к следующей ступени. При 3 ст., в случае быстрого ответа на ГКС, можно отложить введение тоцилизумаба. При отсутствии быстрого ответа на терапию ГКС (в течение 2 ч.) необходимо интенсифицировать лечение и добавить к терапии тоцилизумаб 8 мг / кг в / в 1 ч.

Необходимо отметить, что в случае развития синдрома выброса цитокинов 3 ст. (или 2 ст. у больных с значительной сопутствующей патологией) введение вызвавшего синдром иммунотерапевтического средства должно быть прервано. После купирования нежелательного явления терапия может быть возобновлена в прежних (высокие дозы цитокинов, МИС, ВИО) или редуцированных (низкие и средние дозы цитокинов, для блинатумомаба — 9 мкг/сут) дозах. При развитии данного иНЯ 4 ст. препарат, вызвавший его, должен быть полностью отменен. Алгоритм лечения синдрома выброса цитокинов представлен в табл. 12.

Таблица 12. Алгоритм терапии синдрома выброса цитокинов

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Показания к применению ступени	1 ст.	2 ст., 1 ст. длительностью более 3 дней	2 ст. с неэффективной предшествующей терапией в течение 24 ч. или при выраженной сопутствующей патологии; 3 ст.	Неэффективность терапии предыдущей ступени в течение 2 ч. при 2–3 ст., 4 ст.
Препарат (иммунотерапевтическое средство)	Продолжить терапию	Приостановить лечение ¹	Приостановить лечение ¹	Постоянная отмена
Симптоматическая терапия	НПВС, инфузионная терапия, антимикробная и (по показаниям) антимикотическая терапия	НПВС, инфузионная терапия, низкие дозы вазопрессоров, оксигенотерапия (до 40 % кислорода)	НПВС, инфузионная терапия, вазопрессоры, оксигенотерапия, лечение нарушений внутренних органов, интенсивная терапия	Инфузионная терапия, высокие дозы вазопрессоров, ИВЛ, интенсивная терапия
Иммуносупрессивные средства	Не показаны	Тоцилизумаб 8 мг / кг (до 800 мг) в / в, до 3 введений в день, максимум — 4 введения; при гипотонии после 1–2 доз анти-IL6 — дек-саметазон² 10 мг каждые 6 ч.	Тоцилизу-маб³ 8 мг / кг (до 800 мг) в / в, до 3 введений в день, максимум — 4 введения; при гипотонии после 1–2 доз анти-IL6 — дек-саметазон² 10 мг каждые 6 ч.	Тоцилизу-маб³ 8 мг / кг (до 800 мг) в / в, до 3 введений в день, максимум — 4 введения; при гипотонии после 1–2 доз ан-ти-IL6 — дексамета-зон² 10 мг каждые 6 ч. При неэффективности — ме-тилпреднизо-лон ⁵ 1000 мг / сут. в / в
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Круглосуточный стационар	Отделение интенсивной терапии	Отделение интенсивной терапии

¹ При улучшении на фоне симптоматической терапии до 1 ст. в течение 3 дней возможно возобновление лечения иммуноонкологическим препаратом. При отсутствии улучшения полная отмена терапии.
² Возможно применение других ГКС в эквивалентных дозах.
³ Доза тоцилизумаба за все время лечения — не более 4 введений.
⁵ Примерный алгоритм введения метилпреднизолона: 1000 мг / сут. 3 дня, далее снижение дозы до 250 мг каждые 12 ч. 2 дня, затем 125 мг каждые 12 ч. 2 дня, далее 60 мг каждые 12 ч. 2 дня.
3.2.7 Иммуноопосредованная кардиотоксичность

Кардиологические иНЯ являются потенциально фатальными осложнениями иммунотерапии. Клиническая манифестация может быть представлена миокардитом, кардиомиопатией, сердечной недостаточностью, фиброзом миокарда, а также различными нарушениями сердечного ритма Накопление клинического опыта позволяет предположить, что кардиоваскулярные иНЯ, в частности миокардит, развиваются с большей частотой, чем предполагалось ранее. К дополнительным факторам риска относятся назначение комбиниро- ванной иммунотерапии, а также наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета.

Иммуноопосредованный миокардит практически у 50% больных имеет жизнеугрожающий характер, сопровождаясь кардиогенным шоком, значительными нарушениями проводимости, вплоть до полной атриовентрикулярной блокады, а также внезапной коронарной смертью. Это объясняет крайне агрессивную лечебную тактику при подозрении на иммуноопосредованные осложнения со стороны сердца. Проведение терапии возможно только под контролем кардиолога. Алгоритм терапии представлен в табл. 13.

Таблица 13. Алгоритм терапии иммуноопосредованной кардиотоксичности

Категория	1 ступень	2 ступень	3 ступень	4 ступень
Показания к применению ступени	1–2 ст.	3 ст.	4 ст., неэффективность терапии предыдущей ступени в течение 72 ч.	Неэффективность терапии предыдущей ступени в течение 24 ч.
Препарат (иммунотерапевтическое средство)	Приостановить лечение ¹	Постоянная отмена	Постоянная отмена	Постоянная отмена
Симптоматическая терапия	Терапия симптомов в соответствии с клиническими проявлениями	Терапия симптомов в соответствии с клиническими проявлениями	Терапия симптомов в соответствии с клиническими проявлениями	Терапия симптомов в соответствии с клиническими проявлениями
Иммуносупрессивные средства	Не показаны	ГКС ¹ в дозе 2 мг / кг в сутки²	Пульс терапия ГКС ¹ г / сут 3–5 дней²	Продолжение терапии ГКС ² + антитимоцитар-ный глобулин 5 мг / кг / сут в течение 5 дней или инфликсимаб 5 мг/кг или мико-фенолатамофетил в дозе 1000 мг 2 раза в день
Условия оказания помощи	Амбулаторно	Круглосуточный стационар	Круглосуточный стационар или отделение интенсивной терапии	Отделение интенсивной терапии

¹ Дозы по метилпреднизолону.
² Лечение до нормализации сердечной функции, дальше постепенная отмена 4–6 нед.
3.2.8 Особенности терапии редких иНЯ

К редким иНЯ могут быть отнесены синдром повышенной проницаемости капилляров, нефрит, панкреатит, поражение нервной системы, увеит. Лечение таких иНЯ должно проводиться в сотрудничестве со специалистом соответствующего профиля. Предпочтительно использование рекомендаций по диагностике и лечению соответствующей патологии, с учетом особенностей возникновения иНЯ на фоне иммунотерапии.

При синдроме повышенной проницаемости капилляров необходима немедленная госпитализация, исключение сепсиса и начало терапии ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. (по преднизолону) для предотвращения полиорганной недостаточности.

При панкреатите (подозрении на панкреатит) достаточно контролировать уровень липазы и амилазы. В большинстве случаев, достаточно симптоматической терапии. При отсутствии эффекта необходимо проведение терапии ГКС в дозе 1 мг / кг / сут. (при неэффективности в течение 2–3 дней — 2 мг/кг/сут.) по преднизолону.

При поражении нервной системы (как правило, иНЯ в этой системе характеризуются высокой клинической значимостью и длительностью течения) необходимо прервать проводимую иммунотерапию, начать лечение ГКС в дозе 2 мг/кг/сут. с последующей медленной отменой лечения. Возможно дополнительное использование инфузий иммуноглобулина 0,4 г/кг в/в в течение 5 дней и плазмафереза. При недостаточной эффективности ГКС могут быть использованы другие иммуносупрессивные препараты, такие как циклофосфамид, микофенолатамофетил. Лечение неврологических иНЯ необходимо проводить совместно с неврологом с использованием соответствующих рекомендаций.

При выявлении бессимптомного повышения креатинина (что может свидетельствовать о нефрите) необходимо исключить иные причины данного состояния. При подтверждении иНЯ показано назначение ГКС в дозе 2 мг/кг (по преднизолону). При неэффективности возможно повышение дозы ГКС до 4 мг / кг.

При развитии увеита 1–2 ст. рекомендована терапия топическими ГКС в каплях, при увеите 3–4 ст. или отсутствии улучшения при более низких степенях токсичности — системные ГКС 1 мг / кг / сут. внутрь, при неэффективности — 2 мг/кг/сут. парентерально (дозы по преднизолону). Терапию иммунотерапевтическим средством можно продолжать при 1 ст. токсичности, необходимо приостановить до разрешения 2 ст. токсичности и отменить полностью при развитии 3–4 ст. токсичности или невозможности купировать 2 ст. в течение 12 нед.

Перечень разрешенных и запрещенных продуктов в соответствии со столом № 5 по Певзнеру представлен в табл. 14.

Таблица 14. Употребление продуктов при диете № 5 по Певзнеру

Группа продуктов	Продукты питания, которые можно употреблять	Продукты питания, которые нельзя употреблять
Напитки	Слабый чёрный чай с лимоном, полусладкий или с заменителем сахара (ксилитом), молоком. Отвар шиповника. Соки, разбавленные водой (при переносимости). Протертые компоты из свежих и сухих фруктов. Желе. Муссы на заменителе сахара (ксилите) или полусладкие на сахаре. Морс и кисель (не кислые). Заваренная ромашка	Кофе, какао, шоколад, цикорий. Газированные и холодные напитки. Алкогольные напитки (включая слабоалкогольные). Зеленый чай, листья стевии, трава спорыш, экстракт стевии. Молочная сыворотка. Каркаде. Любые соки. Кэроб
Супы	Суп — не на бульоне: супы вегетарианские — протертые с картофелем, кабачками, тыквой, морковью, манной, овсяной или гречневой крупой, рисом, вермишелью. Разрешается добавить 5 г сливочного масла или 10 г сметаны. Фруктовые супы. Молочные супы с макаронными изделиями. Борщ (без бульона), щи вегетарианские, свекольник, гороховый суп (жидкий, с минимальным добавлением гороха). Суп перловый	Бульоны, сваренные на мясе, рыбе и грибах, а также бульоны на основе бобовых, щавеля или шпината. Окрошка (любая)
Каши / Крупы	Каши протертые и полувязкие из гречневой, овсяной, манной крупы, а также риса, сваренные на воде или пополам с молоком. Различные изделия из круп: суфле, запеканки, пудинги пополам с творогом, запеканки из вермишели, творога. Плов с сухофруктами. Мюсли (без запрещенных в диете добавок). Овсяные хлопья (без добавок). Кус-кус, булгур, пшенная каша, семена льна	Из круп исключаются бобовые (в качестве самостоятельного блюда). Перловая, ячневая, кукурузная крупы ограничиваются. Чечевица
Макароны	Нежирная паста с разрешенными продуктами	Жирные пасты. Макароны с запрещенными в диете ингредиентами. Паста с острым, сливочным или томатным соусами

4.2. Диета при колитах и иНЯ с поражением ЖКТ
4.3. Диета при иНЯ с поражением эндокринной системы

При развитии иНЯ со стороны ЖКТ используется диета с пониженным содержанием жиров, клетчатки, лактозы. Поскольку диета обеднена витаминами и минеральными веществами, необходим прием поливитаминов с микроэлементами. Для удобства назначения варианты диеты разделены на 3 фазы — от наиболее строгой (фаза 1) до наиболее мягкой (фаза 3) — см. табл. 15.

Таблица 15. Диета при иНЯ с проявлениями патологии органов ЖКТ

Группа продуктов	Продукты питания, которые можно употреблять	Продукты питания, которые нельзя употреблять
Фаза 1
Хлеб, крупы, продукты, содержащие крахмал	Хлеб из пшеничной муки высшего сорта, сухие завтраки из муки высокоочищенной муки, рисовые чипсы, манная и овсяные каши (на воде, «размазня»), простые макароны, белый рис, соленые сухие печенье или пряники, крекеры из муки грубого помола	Крупы с высоким содержанием клетчатки, такие как отруби из темного хлеба, измельченная пшеница, овсянка, цельнозерновой хлеб, цельнозерновые макароны
Овощи		Все овощи
Фрукты	Яблочный сок, бананы; консервированные в соке или легком сиропе персики или груши.	Все прочие фрукты
Молочные продукты	Безлактозное молоко, миндальное молоко, рисовое молоко, соевое молоко	Любые другие виды молока, сыров, молочных продуктов, йогуртов
Мясные продукты, бобовые, орехи		Все мясные продукты, бобы, горошек, орехи, зерна
Напитки и прочие жидкости	Вода, декофеинизированный чай, разведенный сок, бульон	Любой кофе, обычный чай (черный, зеленый, фруктовый), газированные напитки, неразве-денный сок, любой сливовый сок.
Фаза 2
Хлеб, крупы, продукты, содержащие крахмал	Хлеб из пшеничной муки высшего сорта, сухие завтраки из муки высокоочищенной муки, рисовые чипсы, манная и овсяные каши (на воде, «размазня»), простые макароны, белый рис, соленые сухие печенье или пряники, крекеры из муки грубого помола	Крупы с высоким содержанием клетчатки, такие как отруби из темного хлеба, измельченная пшеница, овсянка, цельнозерновой хлеб, цельнозерновые макароны
Овощи	Вареная морковь и зеленые бобы, картофельное пюре на воде	Все прочие овощи, сырые овощи
Фрукты	Яблочный сок, бананы; консервированные в соке или легком сиропе персики или груши.	Все прочие фрукты
Молочные продукты	Безлактозное молоко, миндальное молоко, рисовое молоко, соевое молоко	Любые другие виды молока, сыров, молочных продуктов, йогуртов
Мясные продукты, бобовые, орехи	Печеная или жаренная кура или индейка (без кожи), нежирная (постная) ветчина, яйца, жаренная или сваренная на медленном огне рыба, мягкое арахисовое масло, вареный тунец	Жареное мясо, домашняя птица, рыба; все бобы, все орехи и зерна, плотное арахисовое масло
Напитки и прочие жидкости	Вода, чай и кофе без кофеина, разведенный сок, бульон, восстановленные соки	Обычный чай и кофе, газированные напитки, неразведенный сок, любой сливовый сок

Группа продуктов	Продукты питания, которые можно употреблять	Продукты питания, которые нельзя употреблять
Фаза 3
Хлеб, крупы, продукты, содержащие крахмал	Хлеб из пшеничной муки высшего сорта, сухие завтраки из муки высокоочищенной муки, рисовые чипсы, манная и овсяные каши (на воде, «размазня»), простые макароны, белый рис, соленые сухие печенье или пряники, крекеры из муки грубого помола, овсяная мука	Крупы с высоким содержанием клетчатки, такие как отруби из темного хлеба, измельченная пшеница, цельнозерновой хлеб, цельнозерновые макароны
Овощи	Вареная морковь, спаржа, очищенные кабачки, зеленые бобы, желудевая тыква, грибы, сельдерей, картофельное пюре на воде	Все прочие овощи, сырые овощи
Фрукты	Консервированные или термически обработанные фрукты	Свежие, неочищенные фрукты, сухофрукты
Молочные продукты	Безлактозное молоко, миндальное молоко, рисовое молоко, соевое молоко, сыр, йогурт	Любые другие виды молока
Мясные продукты, бобовые, орехи	Печеная или жареная кура или индейка (без кожи), нежирная (постная) ветчина, яйца, жаренная или сваренная на медленном огне рыба, мягкое арахисовое масло, вареный тунец	Жаренное мясо, домашняя птица, рыба; все бобы, все орехи и зерна, плотное арахисовое масло
Напитки и прочие жидкости	Вода, чай и кофе без кофеина, разведенный сок, бульон, восстановленные соки	Обычный чай и кофе, газированные напитки, неразведенный сок, любой сливовый сок

При развитии гипергликемии рекомендовано использование диеты № 9 по Певзнеру (табл. 16).

Таблица 16. Диета № 9 по Певзнеру

Группа продуктов	Продукты питания, которые можно употреблять	Продукты питания, которые нельзя употреблять
Напитки	Кофе с молоком, чай, соки овощные, из малосладких ягод и фруктов, отвар шиповника.	Газированные напитки с сахаром, сок виноградный и прочие сладкие соки
Сладости	Муссы, желе, компоты на сахарозаменителях. Свежие кисло-сладкие ягоды и фрукты в любом виде за исключением киви, бананов, хурмы.	Инжир, изюм, финики, бананы, виноград, конфеты, сахар, варенье, мороженое
Супы	Борщ, свекольник, щи, овощная и мясная окрошка, любые овощные супы. Бульоны — грибные, рыбные и мясные с овсяной крупой, гречневой, картофелем, овощами, фрикадельками.	Бульоны жирные и наваристые, молочные супы с лапшой, рисом, манной крупой
Каши / Крупы	Бобовые, каши из ячневой крупы, гречневой, овсяной, перловой, пшенной. Крупяные изделия употребляют ограниченно, укладываясь в пределы нормы углеводов.	Макаронные изделия, манная крупа, рис — эти продукты резко ограничивают или совсем исключают
Яйца	Всмятку, омлеты белковые, до 1,5 в день, желтки с ограничением	Жареные

Группа продуктов	Продукты питания, которые можно употреблять	Продукты питания, которые нельзя употреблять
Мясо / Рыба / Мясопродукты	Постная телятина, говядина, мясная и обрезная баранина, свинина, мясо кролика, индейки, кур в отварном, а также жареном (после отваривания) и тушеном виде, как рубленые, так и цельным куском. Отварной язык, диетическая колбаса. Разрешается употребление печени (ограниченно). Рыбу нежирных пород в запеченном, отварном, иногда жареном виде. Рыбные консервы в томате или собственном соку	Утку, гуся, мясные консервы, жирные сорта мяса, копчености, большинство видов колбас и сосисок . Рыбу жирных пород, соленую, копченую, икру, рыбные консервы в масле и с добавлением масла
Хлеб	Белково-отрубной, пшеничный из муки второго сорта, ржаной, белково-пшеничный. Итого хлебобулочных изделий в день — не более 300 г. За счет уменьшения дневной нормы хлеба, разрешается включать в рацион несдобные мучные изделия.	Изделия и выпечка из слоеного теста и сдобного
Молочные / Кисломолочные продукты	Кисломолочные напитки, нежирный и полужирный творог, блюда из него, молоко, несоленый, нежирный сыр. С ограничениями разрешается употреблять сметану	Сливки, сладкие творожные сырки, сыры соленые
Овощи	Некоторые овощи богаты углеводами — картофель, зеленый горошек, морковь ^, свекла ^. Поэтому их необходимо включать в рацион, учитывая общесуточную норму углеводов. Из овощей предпочтительнее употреблять тыкву, кабачки, капусту, салат, огурцы, баклажаны и томаты. Овощи едят в сыром, тушеном, вареном, запеченном виде, изредка разрешается в жареном	Соленые и маринованные
Жиры	Масло топленое и сливочное несоленое, масло растительное — только в блюда	Кулинарный и животный жир
Закуски	Икра овощная, кабачковая, винегреты, заливная рыба или мясо, салаты — из свежих овощей, продуктов моря, несоленый сыр, вымоченная сельдь, нежирный студень (холодец) из говядины	Копчености, острые и чрезмерно соленые закуски
Пряности, соусы	Томатный, на овощном отваре, нежирные соусы на некрепких мясных, грибных и рыбных бульонах. Разрешены в ограниченных количествах — хрен, горчица, перец	Соусы соленые, острые и жирные, типа майонез, соевый, табаско и подобные

* Рекомендуется вымачивать.

Статья