Предикция рецидива лейомиомы матки в репродуктивном возрасте

Введение. Лейомиома матки (ЛМ) является наиболее распространенной доброкачественной гинекологической опухолью, которая возникает в результате клональной экспансии отдельных клеток в миометрии [1]. Распространенность ЛМ в репродуктивном возрасте составляет 70 % [2]. Только 30 % пациенток имеют клинические симптомы, такие как аномальное маточное кровотечение, тяжелая анемия, запор, боль в пояснице и частое мочеиспускание [3]. У подавляющего же большинства женщин опухоль чаще обнаруживается при визуализационном обследовании [4].

Золотым стандартом лечения пациенток, желающих сохранить фертильность, остается миомэктомия. Однако выбор доступа (лапаро-томический или лапароскопический) остается за хирургом. Исследования A. Giannini, I. Cuc-cu, T.G. D’Auge et al. показали, что лапароскопический доступ может уменьшить интраоперационную кровопотерю, сократить сроки пребывания в стационаре и уменьшить частоту послеоперационных осложнений. Вместе с тем авторы утверждают, что операционный доступ не влияет на послеоперационное восстановление пациенток и исход беременности [5]. Следует отметить, что, несмотря на развитие хирургических методов лечения, частота рецидивов ЛМ не обнаруживает тенденции к снижению. Она зависит от хирургического доступа, после лапароскопии составляя от 11,0 до 76,2 % при наблюдении от одного до восьми лет, а после лапаротомии – от 5,3 до 63,4 % при аналогичной длительности наблюдения [6].

Значительная распространенность ЛМ оказывает негативное влияние на расходы в здравоохранении во всем мире. Так, ежегодные экономические потери при ЛМ в США составляют $34,4 млрд, в Германии – $348 млн, во Франции – $120 млн, в Англии – $86 млн, что превосходит затраты на два вида рака репродуктивной системы женщины – молочной железы и яичников [7].

Таким образом, факторы риска рецидивов ЛМ в настоящее время остаются до конца не изученными, а поиск более информативных маркеров – актуальным.

Цель исследования. Определить клинико-анамнестические предикторы рецидиви-рования лейомиомы матки в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы. В сравнительный анализ особенностей преморбидного фона и клинико-анамнестических данных включены 225 женщин, поступивших на оперативное лечение лейомиомы матки в репродуктивном возрасте. Пациентки были разделены на две группы: I группа – 156 женщин, которым миомэктомия была произведена впервые, II группа – 69 женщин, нуждавшихся в повторном вмешательстве. Рецидивом считалось возникновение ЛМ у пациенток, которые уже перенесли миомэктомию на момент включения в исследование, либо обнаружение миоматозных узлов на контрольном осмотре через 1 год после произведенной миомэктомии.

Процедура статистического анализа проводилась с помощью статистического пакета IBM-SPSS Statistics 22. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Сравнение независимых выборок по качественным номинальным показателям выполнялось с помощью критерия χ2 Пирсона.

Для построения математической модели аденомиоза использовалась логистическая регрессия – метод принудительного включения. Общая оценка согласия модели и реальных данных оценивалась при помощи теста Хосмера – Лемешева. Применялся критерий Колмогорова – Смирнова для двух выборок. Качество модели оценивалось с помощью ROC-кривой. Определение порогового балла при построении скрининговой шкалы осуществлялось с помощью критерия Юдена.

Исследование проведено согласно принципам Хельсинкской конвенции. Протокол одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (протокол № 3 от 26.05.2022).

Результаты. Анализ показал, что группы были сопоставимы по возрасту менархе и начала половой жизни, наследственной предрасположенности и методам контрацепции (р>0,05). С целью поиска эффективных маркеров прогнозирования повторных оперативных вмешательств при ЛМ в репродуктивном возрасте была выполнена более детальная оценка факторов риска. Анализ возраста представлен на рис. 1.

Без рецидива Nonrelapsive

С рецидивом Relapsed

Рис. 1. Возраст женщин в момент обследования

Fig. 1. Age analysis at the time of examinations

Пациентки с рецидивом ЛМ были достоверно моложе: медиана их возраста составила 42 года, тогда как у женщин без рецидива – 44 года (р=0,027). Шансы развития рецидива ЛМ у пациенток в возрасте 42 лет и менее увеличиваются в 3 раза (ОШ=3,2; 95 % ДИ 1,16–8,87).

При сравнении двух групп пациенток по наличию родов в анамнезе также получены статистически значимые различия (p=0,01). Шансы рецидива ЛМ у пациенток с отсутствием родов в анамнезе увеличиваются в 23 раза (ОШ=0,23; 95 % ДИ 0,08–0,68). Между сопоставляемыми признаками отмечалась средняя связь по значению V Краммера (0,318).

Анализ связи длительности течения заболевания и необходимости повторных оперативных вмешательств на матке представлен на рис. 2. У пациенток без рецидива длительность заболевания составила 4 года, а у женщин с рецидивом – 7 лет (р=0,023). Шансы развития рецидива ЛМ у пациенток с отсро-ченностью оперативного лечения увеличиваются в 3 раза (ОШ=3,27; 95 % ДИ 1,17–9,18).

Без рецидива Nonrelapsive

С рецидивом Relapsed

Рис. 2. Длительность течения заболевания

Fig. 2. Disease duration

При изучении сопутствующей экстраге-нитальной патологии обнаружено, что на одну пациентку приходилось 1,3 заболевания. Из них статистически значимым было нарушение жирового обмена (НЖО). При сравнении наличия НЖО у пациенток в изучаемых группах были получены достоверные различия (p<0,001). Шансы рецидива ЛМ у пациенток с НЖО в анамнезе увеличиваются в 25 раз (ОШ=25,9; 95 % ДИ 5,39–124,4).

Кроме того, на одну пациентку с ЛМ приходилось 1,9 гинекологического заболевания. Одним из наиболее значимых был наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), который вы- явлен у 37,1 % женщин без рецидива миомы и 43,4 % женщин с рецидивом (p<0,001). Шансы развития рецидива у пациенток с НГЭ увеличивались в 23,1 раза (ОШ=23,1; 95 % ДИ 6,5– 82,5). Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V Крамера = 0,634).

Из 69 пациенток с рецидивом ЛМ 54 женщинам (78,3 %) произведена миомэктомия. Лапароскопическим доступом прооперированы 18 чел. (33,3 %), лапаротомным – 36 чел. (66,7 %). Клинико-анамнестические факторы, влияющие на риск развития рецидивов ЛМ в репродуктивном возрасте, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Table 1

Вклад факторов, влияющих на риск развития рецидивов лейомиомы матки в репродуктивном возрасте

Factors influencing the risk of uterine leiomyoma recurrence in women of reproductive age

Фактор Factor	Наличие рецидива, абс. (%) Relapsed, abs. (%)	Отсутствие рецидива, абс. (%) Nonrelapsive, abs. (%)	ОШ (95 % ДИ) OR (95 % CI)	р
Возраст 42 года и менее Age ≤ 42 years	14 (60,9)	17 (32,7)	3,2 (1,16–8,87)	0,022*
Длительность течения заболевания 7 лет и более Disease duration ≥ 7 years	12 (52,2)	13 (25)	3,27 (1,17–9,18)	0,021*
Отсутствие родов в анамнезе Nulliparity	12 (52,2)	43 (82,7)	0,23 (0,08–0,68)	0,011*
НГЭ EGE	14(15,7)	35 (25,7)	23,1 (6,5–82,5)	0,001*
НЖО LMD	14 (60,9)	28 (53,8)	25,9 (5,39–124,4)	0,001*

Примечания: 1. НГЭ – наружный генитальный эндометриоз, НЖО – нарушение жирового обмена. 2. * – различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Notes: 1. EGE – external genital endometriosis, LMD – lipid metabolism disorder. 2. * – the differences in indicators are statistically significant (p<0.05).

Исходя из всех вышеперечисленных факто-   возрасте по клинико-анамнестическим факто ров построена математическая модель прогно- рам (рис. 3).

зирования рецидивов ЛМ в репродуктивном

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности рецидива лейомиомы от значений прогностической функции

Fig. 3. ROC curve characterizing the dependence of uterine leiomyoma recurrence probability on prognostic function values

Площадь под ROC-кривой составила 0,79±0,06 (95 % ДИ 0,68–0,9). Значение логистической функции в точке cut-off равнялось 0,25. При значениях р>0,25 определялся высокий риск рецидива ЛМ, а при значениях р<0,25 – низкий. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 90,9 % (соответствует проценту верных прогнозов о наличии исхода) и 73,8 % (соответствует проценту верных прогнозов об отсутствии исхода) соответственно.

Таким образом, факторами, влияющими на рецидивирование ЛМ в репродуктивном возрасте, являются возраст менее 42 лет (ОШ=3,2; 95 % ДИ 1,16–8,87), длительность течения заболевания 7 лет и более (ОШ=3,27; 95 % ДИ 1,17–9,18), отсутствие родов в анамнезе (ОШ=0,23; 95 %ДИ 0,08–0,68), НЖО (ОШ=25,9; 95 %ДИ 5,39–124,4), наружный генитальный эндометриоз (ОШ=23,1; 95 % ДИ 6,5–82,5).

Обсуждение. В последнее десятилетие во всем мире, в т.ч. и в России, отмечается повышение частоты возникновения гормонозависимых опухолей у женщин. Лидирующие по- зиции в структуре гинекологических заболеваний занимают ЛМ и эндометриоз. До 70 % оперативных вмешательств в гинекологических стационарах Российской Федерации приходится на ЛМ, в т.ч. на радикальные операции у молодых женщин, не успевших стать матерями [8]. Однако несмотря на развитие хирургических методов лечения, частота рецидивов ЛМ не снижается и зависит от множества клинико-анамнестических факторов.

Отметим, что лейомиома матки оказывает влияние на качество жизни женщин. Так, S.E. Chiuve, C. Huisingh, N. Petruski-Ivleva, C. Owens обнаружили, что у женщин с миомой зафиксирован более высокий уровень депрессия [9]. Прежде всего это связано с особенностями хирургического лечения. При миомэктомии (органосохраняющей операции) у молодых женщин часто остаются микроскопические зачатки будущих узлов, которые могут активироваться под влиянием гормонов. Рецидив миомы после миомэктомии в течение 5 лет наблюдается у 15–30 % пациенток. У женщин моложе 35 лет риск рецидива может достигать 40–50 %, особенно при множе- ственных узлах. После эмболизации маточных артерий рецидивы встречаются реже (около 10–15 %), но молодой возраст остается фактором риска [10].

Отсрочка хирургического вмешательства при миоме матки может повышать вероятность повторного развития опухоли из-за прогрессирования заболевания, увеличения размеров узлов и появления новых очагов. Однако в некоторых случаях при тщательном наблюдении она допустима. Оптимальный срок операции определяет врач, который учитывает размеры узлов, возраст пациентки и репродуктивные планы.

Отметим, что миома матки – это гормонозависимая опухоль, которая при отсрочке хирургического лечения может увеличиваться в размерах, неудаленные мелкие узлы успевают вырасти, а новые – сформироваться. Особенно это актуально для множественных миом и пациенток молодого возраста (до 35–40 лет).

Необходимо иметь в виду и некоторые технические сложности, которые могут возникнуть при операции. Так, крупные узлы затрудняют проведение органосохраняющей миомэктомии: труднее выделить капсулу узла, повышается риск массивной кровопотери, увеличивается объем рубцовой ткани, что может ухудшить заживление. Это приводит к неполному удалению зачатков миомы, повышая риск рецидива.

Кроме того, риск рецидива зависит от вида операции. При лапароскопической миомэктомии и своевременном оперативном лечении он составляет 15–30 % (за 5 лет), в то время как при отсроченном – 40–50 % (из-за роста оставшихся узлов); при лапаротомии риск достигает 10–25 % и 30–40 % (из-за технических сложностей при больших размерах); при гистерорезек-тоскопии подслизистых узлов – 5–15 % и 20– 30 %; при эмболизации маточных артерий – 10–15 % и 20–25 % (при гигантских миомах эффективность снижается) соответственно.

Еще одним фактором риска развития рецидива лейомиомы матки (миомы) считается молодой возраст (<35–40 лет). Это прежде всего связано с тем, что высокие уровни эстрогенов и прогестерона стимулируют рост миоматоз- ных узлов. После удаления миомы высока вероятность появления новых узлов из-за сохраняющейся гормональной активности [11].

Также значимым фактором риска развития и рецидива миомы матки является отсутствие родов. По данным исследований M.P. Radosa, Z. Owsianowski, A. Mothes et al., у нерожавших женщин риск возникновения миомы в 2–3 раза выше, чем у рожавших. Каждая последующая доношенная беременность снижает показатель на 10–20 %. Особенно заметна разница у женщин после 35 лет: риск у нерожавших в этом возрасте составляет до 40–50 %, в то время как у рожавших – 20– 30 %. У нерожавших женщин после миомэктомии чаще возникают рецидивы (до 40–50 % в течение 5 лет), что связано с сохранением высокой гормональной активности, отсутствием беременности после операции (если миомэктомия проводилась для восстановления фертильности, но зачатия не произошло) [11].

Показано также, что женщины с ожирением имеют в 2–3 раза более высокий риск развития миомы по сравнению с женщинами с нормальным ИМТ. При ИМТ более 30 кг/м2 чаще встречаются множественные и крупные узлы. После миомэктомии у пациенток с ожирением чаще возникают рецидивы (до 50– 60 % в течение 5 лет). Это связано с гормональными, метаболическими и воспалительными механизмами. У женщин с ожирением чаще наблюдается относительная гиперэстро-гения на фоне сниженного прогестерона. Жировая ткань экспрессирует ароматазу, которая преобразует андрогены в эстрогены (в основном эстрон E1). Повышенный уровень эстрогенов стимулирует рост миоматозных узлов. В исследовании S. Afrin, M. Ramaiyer, U.A.M. Begum, M.A. Borahay независимыми факторами риска рецидива после лапароскопической миомэктомии у пациенток с миомой матки названы ИМТ>24 кг/м2, количество беременностей более 2 и эндометриоз [12]. Также предполагается, что у женщин с ожирением гормоны, секретируемые адипоцитами или адипоцитами, могут способствовать развитию и росту лейомиомы путем активации сигнального пути рецептора лептина. Кроме того, лейомиома представляет собой моноклональную опухоль, в которой миогенные стволовые клетки становятся опухолеобразующими после мутации, аномального метилирования или аномальной передачи сигнала, а ожирение может опосредовать миогенные стволовые клетки, чтобы инициировать опу-холегенез и привести к лейомиоме [13]. Все вышеуказанное может привести к росту риска рецидива лейомиомы.

Поскольку ЛМ и эндометриоз имеют общие гормональные, воспалительные и иммунные механизмы развития, после миомэктомии у женщин с эндометриозом чаще встречаются рецидивы (до 40–50 % в течение 5 лет). Хотя прямая причинно-следственная связь не доказана, эндометриоз рассматривается как фактор риска возникновения и роста миоматоз-ных узлов. Оба заболевания эстрогензави-симы: рост эндометриоидных очагов и миомы стимулируется эстрогенами. При эндометриозе часто наблюдается дисбаланс эстрогена и прогестерона (относительная гиперэстроге-ния), что способствует пролиферации клеток миометрия [14].

Заключение. Полученные результаты существенно дополняют современные представления о рецидивировании лейомиомы матки после миомэктомии в репродуктивном возрасте.

В ходе исследования с помощью разработанной математической модели, включающей клинико-анамнестические факторы, на доопе-рационном этапе рассчитывался риск рециди-вирования лейомиомы матки. Разработанная модель обеспечивает персонифицированный алгоритмированный подход к ведению женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки (чувствительность метода составила 90,9 %, специфичность – 73,8 %).