Предикторы дисфункции аортального гомографта и лёгочного аутографта: алгоритм выбора метода реконструкции корня аорты

Аортальный гомографт и лёгочный аутографт (операция Росса) занимают особое место среди методов протезирования корня аорты: оба используют живую или биологическую ткань, не требуют антикоагулянтной терапии и обеспечивают физиологичную гемодинамику, отличающуюся от характеристик любого искусственного протеза [1, 2]. Вместе с тем оба метода ограничены риском прогрессирующей дисфункции трансплантата с течением времени, что определяет необходимость поиска клинических предикторов этого процесса для обоснованного выбора тактики у конкретного пациента.

Молодой возраст реципиента рассматривается в литературе как «доказанный временем» фактор риска ранней структурной деградации аортального гомографта [3]: в крупнейшем по объёму наблюдении (1022 имплантации, средний срок наблюдения до 29 лет) свобода от реоперации по причине структурной дисфункции составила лишь 47 % к 15 годам у пациентов 0–20 лет на момент операции, тогда как у пациентов старше 60 лет – 94 % [4]. Предполагаемым механизмом является более выраженный иммунный ответ на аллогенную ткань у молодых реципиентов, проявляющийся стойкой циркуляцией панель-реактивных антител и ассоциированный с прогрессирующей структурной дисфункцией трансплантата [5].

Для лёгочного аутографта после операции Росса основным предиктором реоперации в большинстве крупных серий считается не возраст, а исходная аортальная недостаточность, дилатация фиброзного кольца и мужской пол [6, 7]; в частности, в серии из 160 взрослых пациентов наличие исходной аортальной недостаточности повышало риск реоперации на аутографте практически во всех случаях повторных вмешательств [6]. В то же время в последние годы растёт интерес к возрастным аспектам выбора операции Росса у пациентов старшего возраста, для которых баланс между долговечностью аутографта и преимуществами отказа от антикоагулянтной терапии требует отдельного анализа [8].

Несмотря на отдельные данные о значимости возраста для каждого из двух методов, прямое сопоставление направленности этого предиктора между гомографтом и лёгочным аутографтом в рамках одной когорты ранее не проводилось. Цель настоящего исследования – определить клинические факторы, ассоциированные с прогрессированием дисфункции аортального гомографта и лёгочного аутографта, количественно оценить прогностическую значимость возраста методом ROC-анализа и на основе полученных данных сформулировать алгоритм выбора метода хирургической коррекции аортального порока.

Материалы и методы

В анализ предикторов включены пациенты двух биологических групп с доступными результатами эхокардиографического наблюдения в отдалённом периоде: группа аортального гомографта (n = 17 из исходных 19 пациентов; 2 пациента исключены в связи с госпитальной летальностью) и группа лёгочного аутографта/операции Росса (n = 20). Внутри каждой группы пациенты разделены на подгруппы «без прогрессирования» и «с прогрессированием» дисфункции трансплантата по результатам динамического эхокардиографического наблюдения.

Прогрессирование дисфункции трансплантата определялось как ухудшение функционального состояния гомографта или аутографта в динамике наблюдения по данным эхокардиографического исследования относительно раннего послеоперационного периода. Критериями прогрессирования считали наличие одного или нескольких следующих признаков: увеличение степени клапанной регургитации на ≥1 степень, увеличение среднего градиента давления на аортальном клапане на ≥10 мм рт. ст., развитие умеренной или выраженной клапанной дисфункции (≥ II степени), а также необходимость повторного хирургического вмешательства вследствие структурной дисфункции трансплантата.

Соответствие количественных переменных нормальному распределению проверялось критерием Shapiro-Wilk; сравнение подгрупп выполнялось t-критерием Стьюдента (при нормальном распределении) или критерием Манна-Уитни (при ненормальном). Категориальные переменные сравнивались точным критерием Фишера ввиду малого числа наблюдений в подгруппах. Прогностическая значимость возраста оценивалась ROC-анализом с расчётом площади под кривой (AUC), 95 % доверительного интервала (ДИ), оптимального порогового значения (по индексу Юдена), чувствительности и специфичности. Независимый вклад возраста оценивался однофакторным логистическим регрессионным анализом с расчётом отношения шансов (ОШ) и 95 % ДИ. Статистически значимыми считались различия при p<0,05. Анализ выполнен в программе SPSS Statistic 26.0.

Результаты

Предикторы дисфункции аортального гомографта

Среди 17 пациентов группы аортального гомографта с доступным отдалённым эхокардиографическим наблюдением прогрессирование дисфункции трансплантата отмечено у 8 (47,1 %); у 9 пациентов (52,9 %) функция гомографта оставалась стабильной. Сравнительная характеристика подгрупп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристики пациентов с аортальным гомографтом в зависимости от наличия прогрессирования дисфункции

Table 1

Characteristics of patients with aortic homografts according to the presence of graft dysfunction progression

Параметр/ Parameter	Без прогрессирования (n = 9)/ Without progression (n = 9)	С прогрессированием (n = 8)/ With progression (n = 8)	р
Возраст, лет/ Age, years, M ± m	58,2 ± 13,2	43,5 ± 13,7	0,043
ИБС/ Coronary heart disease, n (%)	0	3 (37,5)	0,050
АСБ ≥ 50 % в любом бассейне/ CB ≥ 50 % in any pool, n (%)	0	3 (37,5)	0,050
Время ИК, мин, M ± m/Artificial blood circulation time, min, M ± m	141 ± 30	190 ± 63	0,016

Окончание Таблицы 1 / End of Table 1

Параметр/ Parameter	Без прогрессирования (n = 9)/ Without progression (n = 9)	С прогрессированием (n = 8)/ With progression (n = 8)	р
Время ишемии миокарда, мин/IR time, min, M ± m Time of myocardial ischemia, min, M ± m, M ± m	114 ± 25	142 ± 11	0,007

Согласно ROC-анализу (рис. 1), возраст продемонстрировал высокую прогностическую значимость в отношении прогрессирования дисфункции гомографта: AUC = 0,795 (95 % ДИ 0,576–1,000; p = 0,032). Оптимальное пороговое значение составило 61,5 года: возраст ≥ 61,5 года ассоциировался с сохранением нормальной функции трансплантата с чувствительностью 62,5 % и специфичностью 90,9 %. По результатам однофакторного логистического регрессионного анализа (табл. 2) возраст оставался статистически значимым предиктором: ОШ = 1,249 (95 % ДИ 1,062–2,641; p < 0,001) на каждый дополнительный год возраста. Регрессия для группы Ross не достигла статистической значимости ввиду эффекта полной сепарации при малом числе наблюдений с исходом (n = 6); ОШ и его доверительный интервал признаны статистически неинтерпретируемыми.

Рис. 1. ROC-кривая прогностической значимости возраста в отношении риска дисфункции аортальных гомографтов (AUC = 0,795)

Fig. 1. ROC curve demonstrating the predictive value of age for the risk of aortic homograft dysfunction (AUC = 0,795)

Таблица 2

Результаты ROC-анализа и однофакторного логистического регрессионного анализа возраста

Table 2

Results of ROC analysis and univariate logistic regression analysis for age

Группа/Group	AUC (95 % ДИ/CI)	p (ROC)	Пороговое значение возраста/ Age threshold	Чувствительность / специфичность/ Sensitivity/Specificity	ОШ/ OR (95 % ДИ/ CI), p (регрессия/ regression)
Аортальный гомографт/ Aortic homograph (n=17)	0,795 (0,576–1,000)	0,032	61,5 лет	62,5 % / 90,9 %	1,249 (1,062–2,641), p<0,001
Лёгочный аутографт (Ross)/ Pulmonary autograph (Ross) (n=20)	0,976 (0,920–1,000)	0,001	49,5 лет	100 % / 85,7 %	p=0,998

Предикторы дисфункции лёгочного аутографта (операция Росса)

Среди 20 пациентов группы лёгочного аутографта с доступным отдалённым наблюдением прогрессирование дисфункции отмечено у 6 (30,0 %); у 14 пациентов (70,0 %) функция аутографта оставалась стабильной. Сравнительная характеристика подгрупп представлена в таблице 3.

Таблица 3

Характеристики пациентов с лёгочным аутографтом в зависимости от наличия прогрессирования дисфункции

Table 3

Characteristics of patients with a pulmonary autograft according to the presence of progression of dysfunction

Параметр/Parameter n (%)	Без прогрессирования (n = 14)	С прогрессированием (n = 6)	р
Возраст, лет, / Age, years, M ± m	40,5 ± 9,8	61,2 ± 8,3	0,001
Хроническая болезнь почек/ Chronic kidney disease, n (%)	0	2 (33,3)	0,026
Трикуспидальная недостаточность ≥ 2 ст., /Tricuspid insufficiency ≥ 2 degree, n (%)	3 (21,4)	5 (83,3)	0,044
АСБ ≥ 50 % в любом бассейне/ASB ≥ 50 % in any pool, n (%) M ± m	0	2 (33,3)	0,026
Предшествующая операция на сердце/ Previous heart surgery, n (%)	0	2 (33,3)	0,026
Масса тела, кг,/ Body weight, kg, M ± m	83,8 ± 14,2	71,5 ± 4,9	0,013
ППТ, м²/ PPT, m2, M ± m	2,02 ± 0,17	1,85 ± 0,03	0,005

Чувствительность

Рис. 2. ROC-кривая прогностической значимости возраста в отношении риска дисфункции лёгочных аутографтов (AUC = 0,976)

Fig. 2. ROC curve demonstrating the predictive value of age for the risk of pulmonary autograft dysfunction (AUC = 0.976)

ROC-анализ возраста в группе лёгочного аутографта (рис. 2) показал ещё более высокую прогностическую значимость: AUC = 0,976 (95 % ДИ 0,920–1,000; p = 0,001). Оптимальное пороговое значение составило 49,5 года: возраст старше 49,5 года ассоциировался с повышенным риском прогрессирования дисфункции аутографта, с чувствительностью 100 % и специфичностью 85,7 % (табл. 2). При попытке построения однофакторной логистической регрессионной модели статистическая значимость не достигнута (p = 0,998); полученное значение коэффициента характеризовалось крайне высокой стандартной ошибкой, что не позволило корректно интерпретировать отношение шансов и его доверительный интервал. Наиболее вероятной причиной является малое число исходов (n = 6) в сочетании с эффектом полной сепарации данных.

На основании сопоставления направленности возрастного предиктора между двумя группами предложен предварительный алгоритм выбора между аортальным гомографтом и операцией Росса при необходимости биологического протезирования корня аорты без антикоагулянтной терапии. Аортальный гомографт предпочтителен у пациентов старшего возраста, не имеющих значимой сопутствующей кардиоваскулярной патологии, с допустимой ожидаемой продолжительностью искусственного кровообращения и ишемии миокарда. Опе- рация Росса предпочтительна у более молодых пациентов при отсутствии тяжёлой хронической болезни почек, значимой трикуспидальной недостаточности и предшествующих кардиохирургических вмешательств, а также при удовлетворительных антропометрических показателях (масса тела, площадь поверхности тела), отражающих, по-видимому, адекватность соотношения диаметра лёгочного аутографта потребностям системного кровообращения.

Обсуждение

Полученная в настоящем исследовании ассоциация молодого возраста с прогрессированием дисфункции аортального гомографта (ОШ = 1,249 на год возраста; AUC = 0,795) полностью согласуется с данными крупных международных серий. J. Sadowski и соавт. на материале 655 имплантаций гомографтов на протяжении 23 лет охарактеризовали молодой возраст реципиента как «доказанный временем» фактор риска ранней структурной деградации трансплантата [3]. Ещё более показательны данные M.F. O'Brien и соавт., полученные на крупнейшей когорте из 1022 пациентов: свобода от реоперации по причине структурной дисфункции к 15 годам наблюдения составила всего 47 % у пациентов 0–20 лет на момент операции против 94 % у пациентов старше 60 лет [4] – диапазон, практически совпадающий с пороговым значением 61,5 года, полученным в настоящей работе. Аналогичную закономерность демонстрируют и более поздние данные: в мультицентровой когорте из 1826 пациентов после протезирования корня аорты снижение возраста на каждый год оказалось единственным независимым предиктором повторного вмешательства [11]. В качестве вероятного механизма обсуждается более выраженная иммунная реакция на аллогенную ткань у молодых реципиентов: показано, что у пациентов младше 50 лет в большинстве случаев развивается стойкая циркуляция панель-реактивных антител, ассоциированная с прогрессирующей структурной дисфункцией гомографта [5].

Отдельного комментария заслуживает выявленное в подгруппе с прогрессированием дисфункции гомографта увеличение продолжительности искусственного кровообращения (190 ± 63 против 141 ± 30 мин; p = 0,016) и ишемии миокарда (142 ± 11 против 114 ± 25 мин; p = 0,007) (табл. 1). Поскольку задачей работы являлось выявление дооперационных, а не интраоперационных предикторов, эти параметры не включались в регрессионный анализ. Наиболее вероятным объяснением представляется более высокая техническая сложность вмешательства: в группе гомографта преобладали пациенты с инфекционным эндокардитом и предшествующими операциями на сердце, что предполагает повторную стернотомию, санацию инфицированных тканей и более трудоёмкую имплантацию трансплантата. Подобные технические трудности могли привести к нарушению пространственной ориентации гомографта и в дальнейшем реализоваться как прогрессирующая дисфункция. Сопоставимая связь между технической сложностью вмешательства на инфицированном корне аорты и риском неблагоприятных исходов отмечена и в современных сериях реконструкций с использованием гомографта [12]. Причинно-следственный характер этой связи, однако, не может быть установлен в рамках ретроспективного анализа малой выборки и требует подтверждения на большей когорте с фиксацией интраоперационных технических трудностей.

Направленность возрастного предиктора в группе лёгочного аутографта оказалась противоположной и менее типичной для существующей литературы. В крупных сериях взрослых пациентов после операции Росса основными предикторами реоперации на аутографте традиционно называют исходную аортальную недостаточность, дилатацию фиброзного кольца и мужской пол, а не возраст как таковой [6, 7]; в частности, в исследовании 160 взрослых пациентов W.H. Ryan и соавт. показали, что подавляющее большинство реопераций на аутографте было выполнено именно у пациентов с исходной аортальной недостаточностью [6]. Тем не менее в последние годы отдельно обсуждается вопрос безопасности операции Росса именно у пациентов старшего возраста, для которых баланс между риском дилатации аутографта и преимуществами отказа от антикоагуляции требует индивидуальной оценки [8]. Полученная в нашей когорте ассоциация старшего возраста (порог 49,5 года) с прогрессированием дисфункции аутографта может отражать сочетание возраст-ассоциированных изменений эластических свойств лёгочной артериальной стенки с более высокой ко-морбидностью (хроническая болезнь почек, трикуспидальная недостаточность, повторные операции), а не самостоятельное влияние хронологического возраста; этот вопрос требует уточнения в многофакторном анализе на большей выборке. При этом крупные современные наблюдения подтверждают в целом благоприятный отдалённый прогноз после операции Росса на протяжении третьего десятилетия наблюдения, что подчёркивает важность своевременного выявления пациентов с повышенным риском прогрессирования дисфункции аутографта [13].

Невозможность построения статистически интерпретируемой регрессионной модели для группы лёгочного аутографта (p = 0,998 ввиду эффекта полной сепарации) является ожидаемым следствием малого числа исходов (n = 6) и не опровергает результаты ROC-анализа, однако подчёркивает необходимость осторожной интерпретации количественной величины эффекта до получения данных на большей выборке.

Предложенный алгоритм выбора между гомографтом и операцией Росса носит предварительный характер и предназначен для дополнения, а не замены индивидуальной хирургической оценки анатомии корня аорты, тяжести комор-бидной патологии и предпочтений пациента в отношении объёма и сложности вмешательства.

Ограничения исследования

Основные ограничения исследования включают малый объём подгрупп (особенно подгруппы с прогрессированием дисфункции лёгочного аутографта, n = 6), что не позволило построить статистически устойчивую многофакторную модель и обусловило эффект полной сепарации при логистической регрессии в группе Ross. Ретроспективный однородный дизайн и отсутствие чётко формализованного количественного критерия прогрессирования дисфункции в первичной документации ограничивают воспроизводимость результатов в других центрах. Полученные пороговые значения возраста (61,5 и 49,5 года) не подвергались внутренней валидации (например, методом bootstrap) и нуждаются в проверке на независимой выборке прежде, чем могут быть использованы как самостоятельный критерий принятия решения.

Отдельного уточнения требует вопрос сравнения подгрупп с прогрессированием дисфункции и без него по частоте госпитальной летальности, послеоперационных осложнений и длительности госпитализации. В анализ предикторов включались только пациенты, дожившие до выписки и имевшие доступные результаты эхокардиографического наблюдения в динамике (2 пациента группы гомографта, умершие в госпитальном периоде, были исключены из выборки ещё на этапе её формирования); соответственно, госпитальная летальность в обеих подгруппах закономерно равна 0 %, что делает подобное сравнение неинформативным по построению исследования, а не пробелом анализа. Частота послеоперационных осложнений и длительность госпитализации в настоящей работе оценивались только в целом по группам хирургических методов, но не в разрезе последующего прогрессирования дисфункции трансплантата; включение такого сравнения в дизайн будущих проспективных исследований представляется целесообразным для более полной характеристики подгрупп риска.

Заключение

Возраст пациента является статистически значимым, но разнонаправленным предиктором прогрессирования дисфункции биологических трансплантатов корня аорты: более молодой возраст ассоциирован с риском дисфункции аортального гомографта, тогда как более старший возраст – с риском дисфункции лёгочного аутографта после операции Росса. Полученные данные позволяют сформулировать предварительный практический алгоритм выбора между двумя методами биологического протезирования корня аорты, нуждающийся в проспективной валидации на большей выборке пациентов.