Предикторы эффективности интраоперационной лучевой терапии в органосохраняющем лечении раннего рака молочной железы

Рак молочной железы продолжает лидировать в структуре онкологической заболеваемости женской репродуктивной системы как в мире, так и в России [1, 2]. В настоящее время в Российской Федерации в более чем 70 % случаев выявляется РМЖ I–II стадий [2]. Органосохраняющие операции (ОСО), безопасность и целесообразность которых подтверждены большим количеством клинических исследований, дополненные адъювантной лучевой терапией (АЛТ), являются основой в лечении ранних форм РМЖ [3–5]. Однако, несмотря на совершенствование методов комбинированного лечения раннего РМЖ, частота локорегионарных рецидивов остается на уровне 7–15 % [6]. Основная часть местных рецидивов возникает в области послеоперационного рубца, при этом менее 5 % случаев встречаются в других квадрантах [7, 8]. Это объясняется тем, что высокая плотность микроскопических фокусов располагается в пределах 3–4 см от опухоли [9, 10], что определяет необходимость усиленного локального воздействия на данную область. Тем временем возникший интерес к индексному квадранту инициировал серию клинических исследований, направленных на изучение возможностей ИОЛТ [11].

Интраоперационная лучевая терапия применяется как в монорежиме («single dose»), так и в качестве дополнительного прицельного облучения («boost»). К потенциальным преимуществам ИОЛТ можно отнести адресную доставку высокой однократной дозы, минимальное воздействие на окружающие ткани и возможность повторного облучения при прогрессировании заболевания. Также ИОЛТ предотвращает возможную репопуляцию остаточных опухолевых клеток между хирургическим вмешательством и АЛТ и тем самым способствует уменьшению количества местных рецидивов [12–14].

R. Orecchia et al. в 2021 г. опубликовали результаты исследования ELIOT фазы III (Electron Intra Operative Therapy), в котором для облучения ложа удаленной опухоли во время операции использовались высокоэнергетические электроны. В исследование были включены 1305 больных в возрасте старше 48 лет с размером опухоли ≤2,5 см, получивших высокую однократную дозу 21 Гр, в контрольной группе проводилось традиционное фракционирование в дозе 50 Гр и «буст» 10 Гр суженным полем. В течение 15 лет местные рецидивы выявлены у 12,6 % больных в группе ИОЛТ и у 2,2 % при облучении всей молочной железы. Авторами определены факторы, благоприятно влияющие на безрецидивную выживаемость: опухоль pT1 (<1,0 см), люминальный A подтип опухоли, низкая степень злокачественности (G1) и пролиферативная активность (Ki67) опухоли <14 % [15].

Обновленные данные TARGeted Intraoperative Radotherapy – Alone (TARGIT-A), в которых достигнуто 95 % полных 5-летних наблюдений, стали объектом острых дискуссий. В исследовании приняли участие 2298 пациенток с инвазивной карциномой молочной железы (Т1–2 ≤3,5 см, N0–1) в возрасте более 45 лет. В основную группу включено 1140 пациенток, которым после ОСО проводилась ИОЛТ с использованием аппарата Intrabeam. Контрольная группа, включающая 1158 больных, получила стандартную дистанционную лучевую терапию (ДЛТ). За 5 лет было зарегистрировано 24 (2,11 %) местных рецидива в группе ИОЛТ и 11 (0,95 %) в группе ДЛТ (р=0,0116). Отмечено, что ИОЛТ можно использовать как альтернативу ДЛТ при низком риске прогрессирования [11, 16]. Принимая во внимание противоречивые мнения в отношении эффективности TARGIT-A, следует отметить, что ускоренное частичное облучение молочной железы с ИОЛТ электронами или низкоэнергетическими фотонами все еще не вошло в рутинную практику [17–19]. В исследовании Hypofractionated Whole Breast Irradiation (HIOB) ИОЛТ электронным пучком применили у 1119 больных с ранним РМЖ (T1–2N0). Лечение включало в себя органосохраняющие операции, ИОЛТ в дозе 11,1 Гр и АЛТ в режиме гипофракционирования (40,5 Гр за 15 фракций). Комбинация фракционированного облучения и ИОЛТ привела к высоким показателям местного контроля – отсутствие рецидивов при медиане наблюдения 50 мес [20].

Таким образом, несмотря на накопленный клинический опыт по использованию ИОЛТ в комбинированном лечении раннего РМЖ, поиск критериев неблагоприятного прогноза течения заболевания остается актуальной задачей. В настоящее время продолжаются работы с целью расширения контингента больных для самостоятельного использования ИОЛТ.

Целью исследования явилась оценка взаимосвязи клинико-морфологических параметров с показателями 10-летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ, перенесших комбинированное лечение с применением ИОЛТ.

Материал и методы

В исследование включено 383 больных с морфологически верифицированным диагнозом РМЖ стадий T1–3N0–1M0, проходивших лечение на базе НИИ онкологии Томского НИМЦ за период 2005–2015 гг. Средний возраст пациенток 53 года (28–80 лет). Сроки наблюдения за больными составили от 3 до 120 мес. Работа проведена с разрешения этического комитета НИИ онкологии

Томского НИМЦ в соответствии с «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003. Всеми пациентками дано информированное согласие на проведение исследования.

При оценке распространенности первичной опухоли РМЖ были получены следующие данные: T1a регистрировался у 1 (0,3 %) пациентки, T1b – у 16 (4,2 %), Т1c – у 173 (45,1 %), Т2 – у 192 (50,1 %), T3 – у 1 (0,3 %) больной. По данным гистологического исследования поражение регионарных лимфатических узлов N1 выявлено у 93 (24,3 %) пациенток. Cтепень злокачественности определена как G1 в 40 (10,4 %), G2 – в 220 (57,4 %), G3 – в 28 (7,3 %), Gx – в 95 (24,9 %) случаях. В соответствии с ИГХ-статусом больные распределились следующим образом: люминальный А подтип выявлен в 146 (38,1 %) случаях, люминальный В – в 115 (30,0 %), люминальный Her2-позитивный – в 29 (7,6 %), трижды негативный подтип (ТНР) – в 93 (24,3 %) случаях (табл. 1).

В рамках комбинированного лечения всем пациенткам были выполнены ОСО с ИОЛТ, которая проводилась при помощи малогабаритного бетатрона МИБ-6Э, производящего пучок электронов с энергией 6 МэВ, установленного в операционном блоке. Для облучения использовались коллиматоры разной конфигурации (круглый – 3,5 см, овальный прямой и овальный скошенный – размерами 4×7; 7×9 см), которые подбирались с учетом размеров операционной раны. Во всех случаях однократная доза ИОЛТ на ложе удаленной опухоли составила 10 Гр (24,8 Гр по изоэффекту).

В послеоперационном периоде осуществлялась дистанционная гамма-терапия на оставшуюся часть молочной железы. Режим фракционирования был стандартным: разовая очаговая доза 1,8–2 Гр 5 раз в неделю, до СОД 50–55 Гр в течение 5–6 нед. Курсовая доза смешанного облучения составляла 60 изоГр. Гормональная и химиотерапия осуществлялась в рамках существующих рекомендаций в зависимости от биологического подтипа и распространенности опухолевого процесса.

Cтатистический анализ проводился в программе Statistica 10.0 (StatSoft). При оценке взаимосвязи показателей 10-летней безрецидивной выживаемости с клинико-морфологическими параметрами был использован обобщенный критерий Гехана–Вилкоксона и анализ выживаемости с использованием критерия χ2 для сравнения множественных групп. Кривые кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана–Майера. При анализе выживаемости расчет проводился на десятый год после проведения операции с учетом выбывших из-под наблюдения больных и умерших от сопутствующих неонкологических заболеваний. Продолжительность жизни исчисляли в месяцах с момента проведенной ОСО до выявления рецидивов.

Общая характеристика больных general characteristics of patients	Таблица 1/table 1
Параметр/Parameters	Число больных/ Number of patients

Возраст/Age	<50 лет	144 (37,6 %)
	>50 лет	239 (62,4 %)
	pT1a	1 (0,3 %)
	pT1b	16 (4,2 %)
Распространенность	pT1c	173 (45,1 %)
опухолевого процесса/	pT2	192 (50,1 %)
Tumor extension	pT3	1 (0,3 %)
	pN0	290 (75,7 %)
	pN1	93 (24,3 %)
	Инвазивная протоковая карцинома/Invasive ductal carcinoma	301 (78,6 %)
Гистологический тип/	Инвазивная дольковая карцинома/Invasive lobular carcinoma	33 (8,6 %)
Histological type	Инвазивная дольково-протоковая карцинома/ Invasive ductal lobular carcinoma	5 (1,3 %)
	Другие формы/Other forms	44 (11,5 %)
	G1	40 (10,4 %)
Степень дифференцировки/	G2	220 (57,4 %)
Grade of differentiation	G3	28 (7,3 %)
	Gx	95 (24,9 %)
	Люминальный А (Ki67<20 %)/Luminal A (Ki67<20 %)	146 (38,1 %)
ИГХ-подтипопухоли/	Люминальный В/Luminal B	115 (30,0 %)
IHC-subtypetumor	Люминальный В Her2/neu (+)/Luminal B Her2/neu (+)	29 (7,6 %)
	Трижды негативный/Triple-negative cancer	93 (24,3 %)
Неоадъювантная терапия/	Гормонотерапия/Hormone therapy	61 (15,9 %)
Neoadjuvant therapy	Химиотерапия/Chemotherapy	116 (30,3 %)
Адъювантная терапия/	Гормонотерапия/Hormone therapy	253 (66,0 %)
Adjuvant therapy	Химиотерапия/Chemotherapy	156 (40,2 %)

Примечание: ИГХ – иммуногистохимическое исследование.

Note: IHC – immunohistochemical examination.

Результаты

В течение периода наблюдения локорегио-нарные рецидивы были зарегистрированы у 20 больных, что составило 5,2 % от всего числа пациенток, участвующих в исследовании. Таким образом, 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 94,8 %. Далее проводилось изучение сопряженности отдаленных результатов лечения с клинико-морфологическими параметрами РМЖ. Оценивались следующие критерии: размер опухоли, вовлеченность регионарных лимфоузлов, молекулярный подтип опухоли, гистологический тип, степень злокачественности, наличие лимфоваскулярной инвазии, опухолевых эмболов и лимфоидной инфильтрации (табл. 2).

Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости значимо отличались в зависимости от размера и молекулярного подтипа опухоли (χ2=12,66, p=0,01; и χ2=8,81, p=0,03 соответственно) (рис. 1, 2). Основная масса рецидивов зарегистрирована в первые 5 лет наблюдения, что составило 75 %. В зоне проведения ИОЛТ рецидивы возникли у 12 (60 %) пациенток. Кроме того, рецидивные опухоли вне зоны ИОЛТ были диагностированы у 5 (25 %) больных в ткани молочной железы и у 3 (15 %) пациенток в аксиллярной зоне. Следует отметить, что 7 (35 %) рецидивов развились при I стадии и локализовались в зоне проведения ИОЛТ. Наиболее часто рецидивы регистрировались при первичный опухоли стадии Т2–3 (13/65 %) (p=0,01), что свидетельствует об увеличении вероятности возникновения рецидива при выполнении ОСО с ИОЛТ у пациенток с большой распространенностью опухолевого процесса.

При анализе частоты возникновения рецидивов в зависимости от ИГХ подтипа опухоли было выявлено, что при люминальном подтипе А за 10летний период наблюдения зарегистрирован 1 (5 %) рецидив, при люминальном В – 9 (45 %), при люминальном В с гиперэкспрессией белка Her2Neu – 1 (5 %), при ТНР – 9 (45 %) (χ2=8,81, p=0,03). Таким образом, показано, что принадлежность к люминальному В Her2(+) или трижды негативному подтипу РМЖ увеличивает вероятность реализации рецидива после ОСО в комбинации с ИОЛТ.

Таблица 2/table 2

Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ, которым было проведено органосохраняющее лечение с использованием ИОЛТ во взаимосвязи с клиникоморфологическими характеристиками the 10-year recurrence-free survival rates in breast cancer patients who underwent organ-preserving treatment with ioRt in relation to clinical and morphological characteristics

Фактор/Factor		Общее количество пациентов/количество прогрессирований/ Total number of patients/number of progressions	10-летняя безрецидивная выживаемость/ 10-year recurrence-free survival rate
			Кумулятивная доля выживших/ Cumulative survival rate	Gehan’s-Wilcoxon Test/χ2; p
	pТ1a	1/1	0 %
Размер опухоли (T)/ Tumor size (T)	pT1b	16/2	87,5 %	χ2=12,66 p=0,01
	pT1c	173/4	91,4 %
	pT2	192/12	75,4 %
	pT3	1/1	0 %
Лимфатические узлы (N)/	pN0	290/15	74,5 %	χ2=3,71
Lymph nodes (N)	pN1	93/4	92 %	p=0,25
Гистологический тип/ Histological type	ИПР, ИДР, ИДПР/ IDC, ILC, ILDC	339/7	85,1 %	p=0,69
	Другие/Others	44/13	91,1 %
	G1	40/0	100 %
Степень дифференцировки/	G2	220/13	81 %	χ2=3,78
Grade of differentiation	G3	28/2	91,5 %	p=0,24
	Gx	95/4	69,6 %
Мультицентричность/	Нет/No	343/15	89,4 %	p=0,12
Multicentricity	Да/Yes	40/4	45,2 %
Мультифокальность/	Нет/No	365/18	86 %	p=0,32
Multifocality	Да/Yes	18/1	93 %
Лимфоваскулярная инвазия/	Нет/No	382/19	86,1 %	p=0,74
Lymphovascular invasion	Да/Yes	1/0	100 %
Опухолевые эмболы/	Нет/No	377/18	86,3 %	p=0,41
Tumor emboli	Да/Yes	6/1	80 %
Лимфоидная инфильтрация/	Нет/No	357/17	85,7 %	p=0,54
Lymphoid infiltration	Да/Yes	364/2	88 %
	Люминальный А/	146/1	98 %
	Luminal A
ИГХ-подтип опухоли/ IHC-subtype tumor	Люминальный В (HER-2(-))/ Luminal B (HER-2(-))	115/9	81,9 %	χ2=8,81
	Люминальный В			p=0,03
	(HER-2+))/ Luminal B (HER-2(+))	29/1	91,3 %
	Трижды негативный/ Triple-negative cancer	93/9	75,8 %

Примечание: ИПР – инвазивная протоковая карцинома; ИДР – инвазивная дольковая карцинома; ИДПР – инвазивная дольково-протоковая карцинома.

Note: IDC – invasive ductal carcinoma; ILC – invasive lobular carcinoma; ILDC – invasive ductal lobular carcinoma.

Обсуждение

Полученные результаты органосохраняющего лечения РМЖ с использованием ИОЛТ свидетельствуют о заметной разнице в показателях безрецидивной выживаемости в зависимости от размера первичной опухоли и молекулярного подтипа. Показано, что 7 из 20 диагностированных локорегионарных рецидивов возникли при РМЖ I стадии. Частота рецидивов при опухолях, соот- ветствующих T2 (n=12) и Т3 (n=1), согласуется с данными других исследований. В частности, по данным M. Leonardi et al. [21], одним из благоприятных факторов прогноза при ускоренном частичном облучении молочной железы является размер опухоли <2,0 см.

У больных с тройным негативным РМЖ кумулятивная безрецидивная выживаемость составила 75,8 %, что, несомненно, свидетельствует о не-

Рис. 1. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от размера опухоли Fig. 1. 10-year recurrence-free survival rates according to tumor size

Молекулярный подтип

РМЖ Molecular subtype of breast cancer

Люминальный A

Luminal A

Люминальный В (HER-2(-))

Luminal В (HER-2Q) ........Люминальный В (HER-2+)

l umin al В (HER-2(+)) ' Триады негативный рак Triple-negative cancer

Рис. 2. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от молекулярного подтипа опухоли

Fig. 2. 10-year recurrence-free survival rates according to tumor molecular subtype

благоприятном прогнозе при данным гистологическом варианте опухоли по сравнению с другими подтипами. Это связано с тем, что высокая пролиферативная активность и отсутствие рецепторов в ТНР обусловливают резистентность к парциальному облучению и рассматриваются в качестве противопоказания к данному методу лечения [22, 23]. Напротив, кумулятивная доля больных без рецидива с люминальным А подтипом РМЖ составила 98 %, что соответствует результатам крупных рандомизированных исследований [11, 15].

Одним из основных преимуществ нашей работы является то, что она содержит данные о более долгосрочном наблюдении среди исследований, оценивающих эффективность комбинированных методов лечения РМЖ с использованием ИОЛТ. Безусловно, проведенный анализ содержит ряд нерешенных вопросов и ограничений. Одним из