Предикторы развития лекарственной резистентности при гормональной терапии эндометриоза

Введение. Эндометриоз представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Распространенность этого заболевания среди женщин фертильного возраста достигает 5– 20 % [1, 2], что делает его одной из наиболее часто встречающихся форм гинекологической патологии [3–7]. Основными проявлениями эндометриоза являются тазовая боль различного характера (дисменорея, диспареуния, дизурия, дисхезия) и бесплодие [8]. Болевой синдром и ассоциированные с заболеванием утомляемость и психоэмоциональные расстройства [9] значительно снижают качество жизни пациенток, что негативно сказывается на производительности труда. Женщины с эндометриозом из-за болевых ощущений теряют в среднем 11 рабочих часов в неделю, что приводит к существенным экономическим потерям [10].

Основным методом медикаментозного лечения данного заболевания остается гормональная терапия, патогенетической основой которой является временное угнетение функции яичников с инициацией гипоэстрогении, приводящей к регрессу очагов эндометриоза. Однако у значительной части пациенток наблюдается развитие лекарственной резистентности, что снижает эффективность лечения и обуславливает необходимость разработки альтернативных терапевтических стратегий [11]. Кроме того, социально-экономические последствия эндометриоза, включая его связь с бесплодием, хронической болью и значительным финансовым бременем, которое он налагает на систему здравоохранения, подчеркивают значимость совершенствования методов его лечения [12, 13].

Изучение предикторов лекарственной устойчивости при гормональной терапии имеет решающее значение для разработки более эффективных, персонализированных стратегий, которые могут улучшить качество жизни больных. Выявив прогностические факторы, клиницисты смогут адаптировать подходы к лечению с учетом индивидуальных потребностей пациенток, что в перспективе позволит преодолеть резистентность и повысить показатели эффективности лечения. Понимание механизмов развития резистентности при гормональной терапии эндометриоза не только устранит значительный пробел в современных медицинских знаниях, но и позволит сделать критически важный шаг на пути к инновационным терапевтическим решениям.

Цель исследования. Анализ потенциальных предикторов развития резистентности к гормональному лечению эндометриоза.

Материалы и методы. В электронных базах данных PubMed, CyberLeninka, GoogleScholar и РИНЦ был проведен поиск с использованием ключевых слов «эндометриоз», «гормональное лечение эндометриоза», «предикторы лекарственной резистентности», «прогестероновая резистентность». Отбирались статьи на английском и русском языках, опубликованные в период с 2015 по 2023 г. Дополнительно осуществлен ручной поиск в библиографических списках отобранных статей.

В работу включались оригинальные исследований, систематические обзоры и метаанализы, описывающие патогенез эндометриоза и результаты его гормонального лечения, исключены были предварительные исследования и материалы конференций.

Результаты и обсуждение. В PubMed найдена 31 статья, после применения критериев включения и исключения было отобрано 10. В GoogleScholar обнаружено 150 статьей, из которых отобрано 42. В CyberLeninka отобрано 2 статьи из 25, в РИНЦ – 4 статьи из 7.

В общей сложности изначально было найдено 213 статей, из которых для детального анализа отобрано 58.

Таким образом, данный обзор представляет собой комплексный анализ современных данных о предикторах развития лекарственной резистентности при гормональном лечении эндометриоза, основанный на систематическом поиске и критической оценке доступной научной информации.

В настоящее время основным методом медикаментозного лечения эндометриоза являются гормональные препараты, направленные на подавление эстрогенного влияния и индукцию состояния псевдоменопаузы или псевдобеременности.

К препаратам первой линии относятся прогестины и комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Прогестины (диеногест, норэтистерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат и др.) оказывают антипролифе-ративное, противовоспалительное и антиан-гиогенное действие на эндометриоидные очаги, а также подавляют овуляцию и снижают синтез эстрогенов в яичниках [14, 15]. КОК также эффективны в уменьшении болевых симптомов, ассоциированных с эндометриозом, за счет подавления овуляции и деци-дуализации эндометрия, хотя их эффективность может быть ниже по сравнению с изолированными прогестинами [16].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гор-мона (аГнРГ) относятся ко второй линии терапии эндометриоза. Они вызывают временное подавление гипоталамо-гипофизарно-яични-ковой оси, приводя к состоянию гипоэстроге-немии [17]. Антагонисты ГнРГ (элаголикс, ре-луголикс, линзаголикс), в отличие от аГнРГ, не вызывают начального выброса гонадотропинов и характеризуются более быстрым наступлением терапевтического эффекта [18–20]. Однако применение как агонистов, так и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона ограничено развитием побочных эффектов, связанных с дефицитом эстрогенов (приливы, остеопороз, генитоуринарный синдром).

Несмотря на эффективность гормональной терапии в купировании симптомов эндометриоза у некоторой части пациенток наблюдается недостаточный ответ на лечение или развитие резистентности к препаратам. Это диктует необходимость поиска предикторов, которые могли бы помочь в персонализации терапии и преодолении лекарственной устойчивости.

Ключевыми предикторами развития гормональной резистентности при эндометриозе являются:

• 1)    эпигенетическое ремоделирование регуляторных областей генов стероидогенеза, включая метилирование ДНК и модификацию гистонов [21–23];

• 2)    гиперметилирование промотора рецептора прогестерона (PGR), приводящее к сниженной экспрессии рецептора и резистентности к прогестерону [21];

• 3)    снижение экспрессии 17β-гидрокси-стероиддегидрогеназы типа 2 (HSD17B2) вследствие прогестероновой резистентности, способствующее эстрогенному доминированию [21, 24];

• 4)    повышенная экспрессия стероидогенного фактора-1 (SF-1) и его коактиваторов, стимулирующих транскрипцию генов стероидогенеза, таких как StAR, CYP19A1 (ароматаза) [21, 23, 25];

• 5)    дифференциальная экспрессия ряда микроРНК, регулирующих экспрессию генов стероидогенеза, пролиферации, ангиогенеза, иммунного ответа (miR-20a, let-7, семейство miR-200 и др.) [26–29];

• 6)    эпигенетические нарушения, влияющие на экспрессию рецепторов эстрогенов ESR1 и ESR2 [21, 30].

Ряд исследований посвящен генетическим полиморфизмам, особенно в ферментах, метаболизирующих лекарственные препараты, таких как ферменты цитохрома P450 (CYP). Показано, что эти генетические вариации влияют на метаболизм лекарств, потенциально способствуя снижению терапевтического ответа у пациентов с эндометриозом [31, 32]. Роль этих полиморфизмов в изменении фармакокинетики гормональной терапии подчеркивает важность генетического скрининга для персонализации планов лечения.

Около одной трети женщин с эндометриозом, получающих комбинированные ораль- ные контрацептивы или прогестины в качестве терапии первой линии, не достигает адекватного облегчения болевых симптомов [33]. Этот феномен традиционно связывают с резистентностью к прогестерону, которая характеризуется пониженной экспрессией рецепторов прогестерона в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом [9, 11, 17].

Резистентность к прогестерону в эндометриоидных очагах обусловлена рядом молекулярных механизмов. Ключевым фактором является сниженная экспрессия прогестероновых рецепторов (PR), особенно изоформы В (PR-B), которая опосредует большинство эффектов прогестерона в эндометрии. Уровни PR-B в эндометриоидных гетеротопиях значительно ниже, чем в нормальном или даже эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом. Это связано с эпигенетическим ингибированием транскрипции гена PGR под влиянием местного воспаления и оксидативного стресса [34].

Помимо снижения экспрессии PR, резистентность к прогестинам в эндометриоидной ткани может быть обусловлена нарушением передачи сигнала от активированного рецептора к нижележащим молекулярным мишеням. Так, в клетках эндометриоидных очагов прогестины не способны адекватно индуцировать экспрессию транскрипционного фактора FOXO1, подавлять активность металлопротеиназ и синтез эстрадиола, несмотря на присутствие функциональных PR [35].

Важным клиническим фактором, определяющим ответ на гормональную терапию, является фенотип эндометриоза. Показано, что глубокий инфильтративный эндометриоз более резистентен к лекарственной супрессии и регрессии по сравнению с поверхностными перитонеальными очагами и эндометриоидными кистами яичников. Это может быть связано с большей выраженностью фиброза, воспаления и оксидативного стресса в инфильтративных очагах [36–38].

Еще одним потенциальным предиктором снижения чувствительности эндометриоза к медикаментозной терапии являются индиви- дуальные генетические особенности пациенток. Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме и биотрансформации гормональных препаратов (NAT2, CYP3A, CYP2C19), могут влиять на их биодоступность и эффективность. Носительство функционально неполноценного варианта PR (PROGINS) также ассоциировано с меньшей чувствительностью к прогестинам [39]. Эти генетические вариации могут приводить к снижению эффективности лекарств, что требует перехода к персонализированным планам лечения, основанным на генетическом профилировании [40].

Выявление отдельных подтипов эндометриоза, особенно тех, которые сильно связаны с непереносимостью гормональной терапии, подчеркивает гетерогенность заболевания и его реакции на лечение [41]. Такая дифференциация позволяет предположить, что прогностические биомаркеры, например уровень экспрессии PR, могут сыграть важную роль в персонализации терапии и предотвращении неэффективных лечебных испытаний [42].

Вышеперечисленные данные в совокупности подчеркивают сложную взаимосвязь между генетическими полиморфизмами, фармакодинамикой и фармакокинетикой гормональных препаратов. Таким образом, персонализация медицины посредством проведения генетического скрининга и составления индивидуальных схем лечения на основе индивидуальных генетических профилей является перспективным направлением для улучшения результатов лечения эндометриоза.

Нарушение регуляции ряда микроРНК при эндометриозе также вносит вклад в формирование резистентности к прогестерону и снижение эффективности гормональной терапии.

МикроРНК – это класс малых некодируе-мых молекул РНК длиной около 22 нуклеотидов, регулирующих экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Они играют ключевую роль в различных биологических процессах, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток [43].

Предполагается, что микроРНК вносят вклад в развитие резистентности к прогестерону при эндометриозе посредством подавления экспрессии генов-мишеней, связанных с действием прогестерона [44]. Так, повышенная экспрессия miR-29c приводит к снижению уровня мРНК FKBP4, что подтверждено экспериментами с трансфекцией клеток матки человека miR-29c [45]. Показано, что сверхэкспрессия miR-196a в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом активирует сигнальный путь MEK/ERK, что приводит к снижению экспрессии рецепторов прогестерона PR-A и PR-B и нарушению децидуализации. Напротив, ингибирование miR-196a восстанавливало активность PR-A и PR-B [46]. Повышенные уровни miR-194-3p также связаны со снижением экспрессии PR и нарушением децидуализации в эутопическом эндометрии при эндометриозе [47]. MiR-92a, сверхэкс-прессируемая при эндометриозе, оказывает негативное влияние на чувствительность к прогестерону за счет подавления экспрессии гена-супрессора опухолей PTEN [48]. Повышение уровня miR-297 снижает экспрессию PR и препятствует децидуализации эутопиче-ского эндометрия [49]. Несколько работ продемонстрировало, что повышенная экспрессия miR-143-3p ассоциирована с усилением пролиферации, миграции и инвазии клеток эндометрия, что может способствовать росту эндометриоидных очагов на фоне недостаточного ответа на терапию прогестероном [50, 51].

Таким образом, нарушение регуляции ряда микроРНК при эндометриозе вносит вклад в формирование резистентности к прогестерону и в снижение эффективности гормональной терапии. Идентификация микроРНК, участвующих в патогенезе прогестероновой резистентности, открывает новые возможности для разработки методов диагностики и преодоления резистентности. Дальнейшие исследования позволят уточнить роль различных микроРНК как предикторов ответа на лечение.

Единственной работой, в которой в качестве предиктора результатов гормонального лечения эндометриоза рассматривалась толщина эндометрия, было ретроспективное исследование Mariani et al. [52]. Авторы изучали взаимосвязь между толщиной эндометрия, оцениваемой при трансвагинальном УЗИ, и клиническим ответом на гормональную терапию у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом (ГИЭ), поражающим кишечник или ректовагинальную перегородку. Через 12 мес. лечения пациентки с более тонким эндометрием (<3,3 мм) демонстрировали лучший контроль симптомов по сравнению с женщинами, имевшими более толстый эндометрий. Корреляция между толщиной эндометрия и симптоматическим ответом сохранялась и после поправки на возраст, размеры очагов ГИЭ, сопутствующий аденомиоз, эндометриоз яичников и вид гормонального лечения.

Авторы предположили, что более тонкий эндометрий является маркером лучшего подавления эстрогеновой стимуляции на фоне гормонального лечения, что ассоциировано с уменьшением симптомов заболевания. Таким образом, толщина эндометрия, определяемая при УЗИ, может служить предиктором ответа на гормональную терапию у пациенток с ГИЭ. Оценка этого параметра поможет клиницистам в мониторинге и персонализации гормонального лечения.

Отечественные работы ограничены преимущественно изучением тех или иных гормональных препаратов, используемых для лечения эндометриоза [53–55], и литературными обзорами зарубежных исследований [56–58].

Заключение. Эндометриоз является распространенным гинекологическим заболеванием, оказывающим значительное негативное влияние на качество жизни и репродуктивную функцию женщин. Гормональная терапия, включающая прогестины, КОК, агонисты и антагонисты ГнРГ, остается основным методом медикаментозного лечения данного заболевания. Однако у значительной части пациенток наблюдается недостаточный ответ на гормональные препараты или развитие резистентности к ним, что диктует необходимость персонализации терапии на основе оценки предикторов развития лекарственной устойчивости.

Данный обзор позволил выявить ряд потенциальных предикторов развития резистентности к гормональному лечению эндометриоза:

• 1)    генетические полиморфизмы в ферментах, метаболизирующих лекарственные препараты (CYP, NAT2) и рецепторах половых гормонов (PROGINS). Носительство определенных аллельных вариантов этих генов ассоциировано со снижением эффективности гормональной терапии;

• 2)    аномалии экспрессии рецепторов прогестерона, особенно изоформы PR-B, в эутопиче-ском и эктопическом эндометрии. Пониженные уровни PR-B, обусловленные эпигенетическими и сигнальными нарушениями, приводят к развитию прогестероновой резистентности;

• 3)    нарушения регуляции ряда микроРНК (miR-29c, miR-196a, miR-194-3p, miR-92a) в эндометриоидной ткани, которые подавляют экспрессию PR и способствуют снижению чувствительности к прогестинам;

• 4)    глубокий инфильтративный фенотип эндометриоза, характеризующийся большей выраженностью фиброза, воспаления и окси-дативного стресса и ассоциированный с худшим ответом на применение гормономодулирующих препаратов;

• 5)    увеличение толщины эндометрия (>3,3 мм) на фоне гормональной терапии, что может указывать на недостаточную супрессию эстрогенной стимуляции и персистирование симптомов.

Выявление и валидация этих предикторов открывают перспективы для персонализации терапии эндометриоза путем подбора оптимальных препаратов и режимов их дозирования с учетом индивидуальных молекулярно-генетических и клинических характеристик пациенток.

В целом данный обзор подтверждает сложный многофакторный характер развития лекарственной резистентности при гормональном лечении эндометриоза и освещает ключевые патогенетические механизмы, лежащие в основе этого феномена. Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку диагностических панелей для скрининга предикторов резистентности, создание новых препаратов, преодолевающих существующие механизмы гормональной ре-фрактерности, а также проведение проспективных клинических испытаний для оценки эффективности персонализированных терапевтических стратегий у различных категорий пациенток с эндометриозом.

Понимание и учет предикторов развития лекарственной устойчивости при гормональной терапии позволят существенно повысить эффективность лечения, минимизировать риск рецидивов, сократить сроки терапии и улучшить качество жизни миллионов женщин.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Иглина М.А., Трубникова Л.И., Антонеева И.И.

Литературный поиск: Иглина М.А., Клыкова А.В., Димитриенко Е.А.

Статистическая обработка данных: Клыкова А.В., Димитриенко Е.А.

Анализ и интерпретация данных: Иглина М.А., Клыкова А.В., Димитриенко Е.А.

Написание и редактирование текста: Иглина М.А., Трубникова Л.И., Антонеева И.И.