Предварительная оценка эффективности комбинированного лечения с включением HIFU-терапии у больных раком поджелудочной железы

Несмотря на достижения фундаментальной науки и совершенствование технологий современной медицины, борьба с онкологическими заболеваниями остается одним из наиболее приоритетных направлений деятельности большинства развитых стран. Однако успехи в этом направлении во многом зависят от конкретной нозологической формы опухоли. Одной из наиболее неблагоприятных нозологий остается рак поджелудочной железы (РПЖ), при котором соотношение уровня годичной смертности и уровня заболеваемости достигает 98 % [1]. В США рак поджелудочной железы является 4-й ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний [2]. По данным ряда исследований, общая 1-летняя выживаемость пациентов с РПЖ составляет 26 % и практически не зависит от принадлежности страны исследования к группе развитых или развивающихся [3]. Локализованный РПЖ выявляется у 9,4 % пациентов, но даже в этом случае общая 5-летняя выживаемость (ОВ) не превышает 29,3 %. При местнораспространенном РПЖ уровень 5-летней ОВ достигает 10 %. Генерализованная форма опухоли на момент выявления диагностируется у 52 % пациентов с показателем 5-летней ОВ, равным 2,6 % [4, 5].

В Российской Федерации РПЖ характеризуется наименьшим удельным весом морфологической верификации (65,8 %), максимальными показателями несвоевременной диагностики (58,9 % выявления на IV стадии), крайне низким показателем завершенности радикального лечения, высоким уровнем летальности пациентов в течение года с момента установления диагноза (66,9 %) [6].

Лишь 15–25 % больных РПЖ может быть выполнено радикальное хирургическое вмешательство, в связи с чем имеется острая необходимость в развитии и широком внедрении в клиническую практику новых методов паллиативного противоопухолевого лечения, способствующих увеличению продолжительности жизни пациентов, а также контролю за клиническими проявлениями болезни, сохранению или повышению качества жизни [7]. Одним из наиболее активно изучаемых в последние годы методов паллиативного лечения больных РПЖ является комбинация системной химиотерапии и высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (high intensity focused ultrasound therapy, HIFU-терапии) для максимального воздействия на зону поражения.

HIFU-терапия представляет собой неинвазивный метод термического воздействия, основные биологические эффекты которого представлены термическим и кавитационным повреждением клеток опухоли, деструкцией мелких кровеносных сосудов опухоли, локальной и системной иммунной реакцией на продукты клеточного распада [8]. В настоящее время данная технология применяется для лечения доброкачественных и злокачественных новообразований различных органов в качестве самостоятельного метода либо в комбинации с другими вариантами противоопухолевой терапии [9].

Проведение HIFU-терапии на фоне системной химиотерапии у пациентов с местнораспространенным РПЖ позволяет достигать медианы общей продолжительности жизни в 12,5 мес, а также общей 6-месячной и 1-летней выживаемости – до 94,25 % и 59,34 % соответственно [10–12].

По данным J. Vidal-Jove et al., комбинированное лечение 43 больных РПЖ III–IV стадии позволило добиться полного ответа опухоли в 11 (25 %) случаях, медианы общей продолжительности жизни, равной 16 мес, общей 4,2-летней выживаемости – 33,5 %. Однако ожоги кожи III степени, требующие выполнения пластической операции, наблюдались у 2 (4,7 %) пациентов, у 1 (2,3 %) отмечено развитие острого панкреатита с желудочно-кишечным кровотечением [13].

Сегодня на мировом рынке существует значительное число аппаратов для проведения процедур HIFU, характеризующихся различными энергетическими параметрами, методиками проведения процедур, с чем, вероятнее всего, связаны различный характер и частота нежелательных явлений, а также ранние и отдаленные результаты применения.

Целью исследования является предварительный анализ безопасности и эффективности применения HIFU-терапии на низкоэнергетическом аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., Ltd) на фоне специфической лекарственной терапии рака поджелудочной железы.

Материал и методы

В исследование включено 24 пациента с РПЖ, получавших лечение на базе МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2016 по 2019 г., из них 17 (71 %) женщин и 7 (29 %) мужчин, в возрасте 42–81 год (средний возраст – 67,5 года). Доля пациентов, входящих в возрастные группы пожилого и старческого возраста, составила 79 % (рис. 1).

Критериями включения являлись: наличие гистологического или цитологического подтверждения диагноза; наличие метастатического процесса, либо инструментальных признаков не-резектабельности опухоли, либо принадлежность больных к категории неоперабельных в связи с тяжелой сопутствующей патологией; наличие четкой визуализации опухоли при ультразвуковом исследовании; статус ECOG ≤2; уровень активности по шкале Карновского ≥60 %; уровни общего, прямого и непрямого билирубина крови в пределах референсных значений; уровень гемоглобина ≥100 г/л, тромбоцитов ≥80×109/л; наличие компенсированной сопутствующей патологии; способность пациента соблюдать технологию проведения HIFU процедуры (неподвижное положение в прон-позиции); предполагаемое время дожития не менее 3 мес.

Согласно классификации TNM 7-го пересмотра, рак поджелудочной железы IIА стадии был диагностирован у 3 (12,5 %), IIВ стадии – у 5 (21 %), III стадии – у 9 (37,5 %), IV стадии – у 7 (29 %) больных (табл. 1). У 17 (71 %) пациентов злокачественная опухоль располагалась в головке поджелудочной железы, у 5 (21 %) – в теле, у 2 (8 %) – в хвосте органа. Во всех случаях морфологически опухоль была представлена аденокарциномой.

Размер опухоли, определяемый посредством компьютерной томографии, варьировал от 18 мм до 68 мм (средний – 45 мм). Объем новообразований

Рис. 1. Распределение пациентов по возрастным группам (ось абсцисс – возрастные группы, лет; ось ординат – число пациентов)

Fig. 1. The distribution of patients according to age groups (x-axis – age group, years; y-axis – the number of patients)

Таблица 1/table 1

Распределение пациентов с различной локализацией опухоли по стадии заболевания и значениям t, n, M (классификация tnM 7-е издание)

distribution of patients by disease stage and t, n, M classification (7 ed.)

Локализация опухоли/ Tumor location Стадия/Stage TNM Число пациентов/ Number of patients Всего/Total IIA T3N0M0 2 IIB T3N1M0 4 Проксимальная/ III T4N0M0 3 17 Proximal T4N1M0 2 IV T3N1M1 3 T4N0M1 2 T4N1M1 1 IIA T3N0M0 1 IIB T3N1M0 1 Дистальная/ Distal III T4N0M0 1 7 T4N1M0 3 IV T4N1M1 1 как эллипсоидного тела определяли по формуле: длина, мм × ширина, мм × высота, мм × 0,5. Таким образом, минимальный объем опухоли составил 1,6 см3, максиальный – 84,8 см3 (средний – 31,1 см3).

У всех больных имела место клинико-инстру-ментально или лабораторно подтвержденная комбинированная сопутствующая патология. Компенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность, варикозная трансформация вен нижних конечностей) были выявлены у 18 (75 %), эндокринной системы (сахарный диабет, зоб щитовидной железы) – у 9 (37,5 %), желудочнокишечного тракта (хронический гастрит, дуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии рубцевания, желчекаменная болезнь, гастроэзофагеальный рефлюкс) – у 8 (33 %) человек.

У 20 (83 %) пациентов на начало комбинированного лечения имелся хронический болевой синдром. При оценке выраженности данного синдрома по визуально-аналоговой шкале боли уровень болевых ощущений пациентов находился в диапазоне от 2 до 9 единиц (среднее значение – 4,82). При этом стоит отметить, что уровень боли от 6 баллов (ограничение повседневной активности больного) и более имел место у половины пациентов (рис. 2).

При оценке общего состояния больных по шкале ECOG половина пациентов (n=12) соответствовали 1 баллу, остальные – 2 баллам. По индексу Карновского активность пациентов составляла 60–90 % (средняя – 78,5 %).

Всем пациентам проводилась комбинированная терапия, включающая системную химиотерапию и HIFU-терапию. Двадцать человек получали монохимиотерапию: 3 больных – капецитабин, 17 – гемцитабин (при прогрессировании опухоли и сохранении удовлетворительного общего статуса схема химиотерапии менялась на капе-цитабин, иринотекан). Четыре человека с IV стадией заболевания и в хорошем функциональном статусе (ECOG1) получали полихимиотерапию по схеме FOLFIRINOX, с переходом при прогрессировании болезни на режим гемцитабин + nab-паклитаксел.

Сеансы HIFU-терапии проводились между днями внутривенного введения химиопрепаратов либо параллельно с приемом капецитабина ежедневно. Локальное лечение проводилось на аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., Ltd) курсами по 6–8 сеансов в стационарном или амбулаторном режиме (рис. 3).

Общее число курсов HIFU-терапии составило 2–18. Сеансы локального воздействия осуществлялись со следующими параметрами: частота излучения 1,0 ± 0,1 МГц, фокусное расстояние излучающих линз 150 мм; длительность инсонации – 200 мсек, длительность паузы между импульсами 50 мсек; число повторения импульсов – 100–200 ударов в одну точку; средняя мощность инсонации за курс – 300–650 Вт; длительность одного сеанса HIFU-терапии – 35–50 мин.

Интенсивность болевых ощущений пациента во время процедуры HIFU регулировалась уровнем акустической мощности. После окончания инсонации акустическое окно (кожа и подкожная клетчатка) обследовалось на предмет выявления нежелательных явлений проведения процедуры.

Рис. 2. Распределение пациентов по степени выраженности болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале боли (ось абсцисс – число пациентов; ось ординат – уровень боли, единиц)

Fig. 2. Distribution of patients according to the severity of pain according to the visual-analog pain scale (х-axis – the number of patients; y-axis – the level of pain, units)

Рис. 3. Аппарат для проведения HIFU-терапии – HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., Ltd)

Fig. 3. HIFU therapy Device – HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., Ltd)

Рис. 4. Ультрасонограмма псевдокисты поджелудочной железы: сформированная полость с анэхогенным содержимым, ровные четкие контуры, тонкая рыхлая капсула Fig. 4. Ultrasound image of pancreatic pseudocysts: cavity with anechogenic content, smooth clear contours, thin loose capsule

Рис. 5. Уровень болевого синдрома пациентов по визуально-аналоговой шкале боли до начала лечения (синие столбцы) и в процессе него (красные столбцы) (ось абсцисс – число пациентов; ось ординат – уровень боли, единиц)

Fig. 5. The level of pain on the visual-analog pain scale before treatment (blue columns) and during treatment (red columns) (x-axis – the number of patients;

y-axis – the level of pain, units)

Рис. 6. Изменения размеров первичного опухолевого очага в поджелудочной железе в процессе лечения: А – КТ опухоли тела поджелудочной железы, размером 28×26×25 мм до начала лечения; Б – КТ опухоли тела поджелудочной железы, размером 23×18×19 мм, после 6-го курса лечения;

В – ультрасонограмма опухолевого образования головки поджелудочной железы, размером 47×39×32 мм, до начала терапии;

Г – ультрасонограмма опухолевого образования головки поджелудочной железы, размером 33×36×30 мм, после 8-го курса комбинированного лечения

Fig. 6. Changes in size of the primary tumor after treatment: A – CT image of the tumor measuring 28×26×25 mm before starting combined treatment; B – CT image of the pancreatic body tumor measuring 23×18×19mm after 6 courses of treatment; C – Ultrasound image of the pancreatic head tumor measuring 47×39×32 mm before the start of therapy; D – Ultrasound image of the pancreatic head tumor measuring 33×36×30 mm after 8 courses of combined treatment

Результаты

Осложнения после HIFU-терапии наблюдались у 8 пациентов, из них ожоги кожи имели место у 6 (25 %) больных; ожоги III степени – у 2 (8,3 %), склероз подкожной жировой клетчатки – у 4 (17 %); развитие псевдокисты поджелудочной железы в области HIFU-воздействия – у 1 (4 %) пациента (рис. 4).

Эффективность лечения с точки зрения уменьшения выраженности болевого синдрома оценена у всех больных, отмечавших болевые ощущения на момент включения в исследование. Среди 20 больных снижение уровня болевого синдрома в процессе комбинированной терапии наблюдалось у 13 (65 %) человек, 4 (20 %) пациента отметили отсутствие изменения уровня боли, 3 (15 %) больных – его увеличение. Диапазон снижения уровня боли составил 1–6 единиц по визуальноаналоговой шкале боли (среднее значение – 2,5). Уровень болевого синдрома от 6 баллов и более сохранялся у 3 пациентов (рис. 5).

Непосредственная эффективность лечения оценивалась по критериям RECIST 1.1. Частота объективного ответа составила 12,5 % (уменьшение максимального размера опухоли в процессе лечения на 30 % и более отмечено у 3 пациентов). Дополнительно у 16 (66,7 %) больных зафиксирована длительная (более 6 мес) стабилизация процесса. Таким образом, локальный контроль был достигнут у 79,2 % пациентов. Регрессия объема новообразо-

Рис. 7. Показатели выживаемости пациентов: А – без прогрессирования; Б – общая выживаемость (ось абсцисс – период времени, мес; ось ординат – выживаемость, %) Fig. 7. The survival rate of patients without progression (A), overall survival of patients (B) (the x-axis – a time period, a month; the y-axis – the survival of patients, %)

Рис. 8. Показатели общей выживаемость (график синего цвета) и выживаемости без прогрессирования (график красного цвета) в зависимости от стадии заболевания: А – II стадия; Б – III стадия; В – IV стадия (ось абсцисс – период времени, мес; ось ординат – выживаемость, %)

Fig. 8. Overall survival (blue graph) and progression-free survival (red graph) in patients depending on the stage of the disease:

A – stage II, B – stage III, C – stage IV (x-axis – time period, month; y-axis – patient survival, %)

ваний отмечена у 9 (37,5 %) больных и составила 21–82 % (среднее значение – 51,9 %) (рис. 6).

Сроки наблюдения за пациентами составили 5–30 мес с медианой – 14,5 мес. На момент проведения промежуточного анализа 15 больных умерли от прогрессирования заболевания. Медиана общей продолжительности жизни пациентов составила 16 мес, медиана времени до прогрессирования – 9 мес. Для определения показателей выживаемости был использован метод Kaplan–Meier. Общая 6-месячная выживаемость составила 100,0 %, 1-летняя – 75,0 %, 1,5-летняя – 41,7 %, 2-летняя – 17,2 %. Полугодовая выживаемость пациентов без прогрессирования оказалась равна 62,5 %, 1-летняя – 12,5 % (рис. 7). При анализе эффективности данного вида комбинированного лечения в зависимости от стадии процесса было отмечено, что она ожидаемо оказалась выше у пациентов с РПЖ II и III стадий (рис. 8). Полученная закономерность объясняется более частым прогрессированием заболевания у пациентов с РПЖ IV стадии в зонах отдаленного метастазирования, не подвергавшихся воздействию HIFU.

Обсуждение

Сегодня на мировом рынке существует значительное число аппаратов для проведения процедур HIFU, особенности использования которых представлены в табл. 2.

В 2017 г. J. Zhao et al. продемонстрировали преимущество использования низкомощностных аппаратов для HIFU-терапии при комбинированном лечении. Авторами проведен ретроспективный анализ эффективности терапии у 38 пациентов с РПЖ III стадии. Медиана общей выживаемости больных, лечение которых осуществлялось на низкоэнергетическом аппарате, составила 10,3 мес, на высокомощностных аппаратах – 6,0 мес (р=0,018). Статистически значимой разницы в частоте нежелательных явлений при проведении процедур HIFU не выявлено [25].

В настоящем исследовании продемонстрирована относительная безопасность проведения HIFU-терапии на низкоэнергетическом аппарате HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., Ltd) на фоне специфической лекарственной терапии у больных раком поджелудочной железы. Развития осложнений, требующих проведения оперативного вмешательства, не отмечено. Наиболее частыми нежелательными явлениями являлись ожоги кожи (6 пациентов из 24), III степень которых имела место у 2 (8,3 %) пациентов, возникновение которых не препятствовало продолжению системного лечения. Всем больным с ожогами кожи проводилось консервативное местное лечение. Локальный склероз подкожной жировой клетчатки был отмечен у 4 (17 %) больных; развитие бессимптомной псевдокисты поджелудочной железы в области HIFU-воздействия – у 1 (4 %) пациента.

В настоящем исследовании контроль болевого синдрома был достигнут у 17 (85 %) пациентов, локальный контроль опухоли – у 19 (79,2 %) больных. Полученные результаты сопоставимы с ранее описанными в международной клинической практике. Медиана общей продолжительности жизни пациентов составила 16 мес, общая 1-летняя выживаемость – 75,0 %. Данные показатели также являются сопоставимыми с результатами проведенных ранее зарубежных исследований, однако небольшое число больных в настоящем исследовании пока не позволяет сделать однозначные выводы.

Таблица 2/table 2 Сравнительная характеристика параметров, показателей безопасности и эффективности использования аппаратов для проведения процедур HiFu [10–24] Comparative characteristics of parameters, safety indicators and efficiency of using devices for HiFu procedures [10–24]
Характеристика/ Characteristics	Аппараты, генерирующие УЗ волны высокой интенсивности/ Devices generating high-intensity ultrasound waves JC HIFU system (Chongqing Haifu Tech Co. Ltd, Chongqing, China)	Аппараты, генерирующие УЗ волны низкой интенсивности/ Devices generating low-intensity ultrasound waves FEPBY02 HIFU system (Yuande Biomedical Engineering Co. Ltd, Beijing, China)/ HIFUNIT-9000 system (Shanghai A&S Sci-Tec Co., Ltd, Shanghai, China)
Интенсивность УЗ волн/ Intensity of ultrasound waves	5–20 кВт/см2/ 5–20 kW/cm2	менее 3 кВт/см2/ less than 3 kW/cm2
Кратность выполнения процедур/ Multiplicity of procedures	Однократно/ Once	2–10 процедур в течение 10–14 дней/ 2–10 procedures for 10–14 days
Необходимость в наркозе/ седации/ Need for anesthesia/sedation	Имеется/ Yes	Отсутствует/ No
Режим пребывания пациента/ Patient stay mode	Стационарный/ Inpatient	Стационарный, амбулаторный/ Inpatient, outpatient
Основные осложнения терапии/ Major complications of therapy	Боль в животе, лихорадка, тошнота – 57,1 %/ Abdominal pain, fever, nausea 57.1 % Ожоги кожи II–III степени – 4,7 %/ Skin burns of 2–3 degrees 4.7 % Острый панкреатит – 2,3 %/ Acute pancreatitis – 2.3 % Образование панкреатического свища – 4,1 %/ Formation of pancreatic fistula – 4.1 %. Желудочно-кишечное кровотечение – 2,0 %/ Gastrointestinal bleeding – 2.0 %	Боль в животе, лихорадка, тошнота, кожная сыпь – 28,7 %/ Abdominal pain, fever, nausea, skin rash – 28.7% Локальный склероз подкожной жировой клетчатки – 6,7 %/ Local sclerosis of subcutaneous fatty tissue – 6.7 %. Обструктивная желтуха – 5,2 %/ Obstructive jaundice – 5.2% Поверхностные ожоги кожи – 3,4 %/ Superficial skin burns – 3.4% Развитие бессимптомных псевдокист поджелудочной железы – 1,1 %/ Development of asymptomatic pseudocysts of the pancreas – 1.1 %
Контроль болевого синдрома/ Pain control	78,6–87,5 %	80,6–100 %
Локальный контроль опухоли/ Local tumor control	78,2–82,0 %	76,3–78,2 %
Отдаленные результаты применения в комбинации с химиотерапией/ Long-term outcomes	Медиана продолжительности жизни больных РПЖ III ст. – до 12,4 мес, IV ст. – до 6 мес/ Median survival of patients with stage III pancreatic cancer – 12.4 months, stage IV – 6 months. Общая 1-летняя выживаемость – 49,9 %/ Overall 1-year survival rate – 49.9 %	Медиана продолжительности жизни больных РПЖ III ст. – до 12,2 мес, IV ст. – до 5,4 мес/ Median survival of patients with stage III pancreatic cancer – 12.2 months, stage IV – 6 months Общая 1-летняя выживаемость – 59,34 %/ Overall 1-year survival rate – 59.34 %

Заключение

Предварительный анализ эффективности комбинированного лечения с включением системной химиотерапии и HIFU-терапии у больных раком поджелудочной железы продемонстрировал удовлетворительную переносимость и относительную безопасность данной методики. Возможность применения монокомпонентных схем химиотерапии, а также описанный эффект снижения уровня вы- раженности болевого синдрома на фоне лечения способствуют сохранению, а в ряде случаев и росту качества жизни пациентов. Полученные ближайшие и отдаленные результаты показали перспективность дальнейшего изучения эффективности комбинации системной лекарственной терапии и локального термического воздействия у больных, которым не показана радикальная операция.