Предварительные результаты исследования по оценке эффективности периоперационной химиотерапии в режиме FOLFIRINOX в сравнении с режимом FLOT у больных операбельной аденокарциномой желудка или кардиоэзофагеального перехода (II–III тип по классификации SIEWERT) cT4aN0M0, T1–4cN+cM0

В НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина для больных диссеминированным РЖ и кардиоэзофагеального перехода (КЭП) разработан и внедрен в рутинную клиническую практику режим mFOLFIRINOX. На основании наших данных объективный ответ на фоне терапии зарегистрирован у 56,6% пациентов при контроле роста опухоли в 84,6%. При медиане наблюдения в 7 мес. медиана безрецидив-ной выживаемости (БРВ) составила 8,7 мес., а медиана ОВ не достигнута.

МЕТОДЫ

Обследование больных было стандартным и включало: компьютерную томографию грудной клетки (КТ), брюшной полости и малого таза с двойным контрастированием или ПЭТ-КТ (в случае умеренно- или высокодифференцированной гистологической структуры опухоли), гастроскопию с эндосонографией, диагностическую лапароскопию с цитологическим исследованием смывов с брюшины.

Информированное согласие было утверждено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России и комитетами онкологических центров, участвующих в работе. Исследование проводится в соответствии с Хельсинской декларацией и рекомендациями по проведению клинических исследований, утвержденными на международной конференции по гармонизации (International Conference on Harmonization). Координация, сбор и анализ данных исследования проводился в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России.

ХИМИОТЕРАПИЯ И ОПЕРАЦИЯ

В качестве режима периоперационной химиотерапии использовали режимы FLOT: доцетаксел 50 мг/м ² в день 1, оксалиплатин 85 мг/м ² в день 1, лейковорин 200 мг/м ² в день 1, 5ФУ 2600 мг / м ² × 24 часа, начиная с 1 дня, или режим mFOLFIRINOX: иринотекан 180 мг/м ² в день 1, оксалиплатин 85 мг/м ² в день 1, лейковорин 200 мг/м ² в день 1, 5ФУ 250 мг/м ² струйно в 1 день и далее 2200 мг/м ² × 48 часов, начиная с 1 дня. Колоние-стимулируюшие факторы вводились согласно рутинной клинической практике, принятой в центре. Химиотерапия проводилась каждые 2 недели, всего 4 курса до операции и 4 курса после. Врач опрашивал и осматривал пациента перед началом каждого курса химиотерапии, оценивал статус пациента в соответствии с классификацией ECOG, оценивал побочные эффекты химиотерапии, дополнительно измеряли вес больного и выполняли общий и биохимический анализ крови.

ИЛИ КАРДИОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА (II–III ТИП ПО КЛАССИФИКАЦИИ SIEWERT) cT4aN0M0, T1–4cN+cM0

Собственные исследования. Вопросы онкохирургии

Рестадирование производилось на основании данных эндоскопии и компьютерной томографии (допустимо было выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) или ПЭТ-КТ в зависимости от исследования, проведенного до начала лечения). В случае увеличения опухоли и/или регионарных лимфоузлов в размерах, повторно выполняли диагностическую лапароскопию с забором смывов с брюшины.

Операцию планировали через 4–6 недель после окончания последнего курса химиотерапии. В случае опухолевой

Рисунок 1.

Собственные исследования. Вопросы онкохирургии инфильтрации абдоминального сегмента пищевода, выполнение операции было возможным как из трансхиатального, так и из комбинированного торакотомного и лапаротом-ного доступов с экспресс-исследованием проксимального края резекции, при более высоком поражении пищевода — только из комбинированного доступа. Лимфодиссекцию выполняли в объеме D2.

Рестадирование после операции было основано на результатах исследования глубины инвазии опухоли, количества пораженных лимфоузлов, состояния краев резекции (R0, R1, R2) в соответствии с 7 классификацией TNM [11].

Побочные эффекты химиотерапии оценивали согласно 4.1 версии классификации осложнений, возникающих в результате использования противоопухолевых средств (CTCAE) [3].

Тяжесть послеоперационных осложнений оценивали в соответствии с классификацией Clavien–Dindo [6].

Динамическое наблюдение пациентов после завершения лечения включало компьютерную томографию или ПЭТ-КТ или МРТ каждые 4 месяца в течение 2 лет после операции, каждые 6 месяцев в течение последующих 3 лет.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первичной конечной точкой исследования является 5-летняя ОВ, вторичными конечными точками — 5-летняя БРВ, частота достижения полного патоморфоза, R0 резекций. Общую выживаемость рассчитывали от даты рандомизации до последнего контакта с больным или смерти пациента, безрецидивную выживаемость — от даты рандомизации до выявления локального или системного рецидива заболевания, или смерти больного от любой причины.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

В исследовании FLOT4 было показано, что проведение больным локализованным РЖ периоперационной химиотерапии в режиме FLOT позволяет достигнуть 5-летнюю

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

	FLOT		FOLFIRINOX
Пациенты	n = 29	%	n = 24	%	P
Возраст					0,59
< 60 лет	16	55	11	46
60–70	13	45	13	54
Пол					1,00
муж.	22	76	18	75
жен.	7	24	6	25
Локализация					0,63
опухоли
КЭП II тип	6	21	3	12
КЭП III тип	6	21	4	17
желудок	17	58	17	71
Индекс Т					0,34
T1	0	17	0	4
T2	5	38	1	54
T3	11	42	13	38
T4	12	3	9	4
неясно	1		1
Индекс cN					0,49
N0	2	7	0	0
N1–3	27	93	24	100
Тип по класси-					0,23
фикации Лаурен
диффузный	11	38	12	50
кишечный	15	52	12	50
смешанный	2	7	0	0
нет данных	1	3	0	0
Наличие					0,76
перстневидных
клеток в опухоли
есть	7	24	7	29
нет	22	76	17	71

ОВ в 45%. Учитывая высокую эффективность режима mFOLFIRINOX у пациентов с диссеминированным РЖ, мы предположили, что его применение позволит увеличить 5-летнюю ОВ до 57%. Было проведено определение размера выборки: при α = 0,05, мощности 80 %, двустороннем уровне значимости 0,05 и рандомизации в соотношении 1:1 с учетом потери 10% данных в исследование необходимо включить 538 пациентов, по 269 участников в группы периоперационной химиотерапии в режиме FLOT или mFOLFIRINOX. Рандомизация — блоковая (размер блока = 4), производилась центрально по телефону со стратификацией в зависимости от локализации опухоли (желудок и кардиоэзофагеальный переход), типа опухоли по классификации Лаурен (кишечный, диффузный, смешанный), медицинскому центру. После рандомизации пациенту присваивался уникальный идентификационный номер. Исследование является открытым и результат рандомизации известен и пациенту, и врачу.

Статистический анализ выполнен с использованием программной среды IBM SPSS Statistics 26, R. Для описания качественных переменных использовались такие характеристики, как абсолютные значения и проценты. Для сравнения качественных данных использовали точный

Собственные исследования. Вопросы онкохирургии

Таблица 2. Результаты хирургических вмешательств и патоморфологического исследования после операции.

^* Рассчитывали исходя из 23 оперированных пациентов cN0 в группе FLOT и 23 в группе FOLFIRINOX.

критерии Фишера, хи-квадрат Пирсона. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования болезни оценены методом Каплана–Майера в ITT популяции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

С января 2019 по декабрь 2020 периоперационную химиотерапию по схеме FLOT получил 91 пациент. Медиана наблюдения составила 11 месяцев. Завершили лечение 53 пациента (рис. 1). Данные о больных, завершивших лечение, приведены в таблице 1.

Предоперационный блок химиотерапии был начат у 91 пациента.

В группе FOLFIRINOX (n = 24) 22 пациентам (92%) завершен полный блок предоперационной терапии. Досрочно прекратили лечение 2 больных (8%) по причине токсичности у 1 пациента (4%) и летального исхода в 1 случае (4%) (шигеллез) (рис. 1).

Хирургический этап выполнен 48 пациентам (91 %): в группе FLOT 25 из 29 больных (86%), в группе FOLFRIRINOX

23 из 24 (96%). Среди больных группы FLOT причинами отказа от вмешательства были прогрессирование заболевания (2 случая, 7%), отказ пациента (1 случай, 3%), изменение плана лечения — проведение химиолучевого лечения после химиотерапии у больного раком пищевода (1 случай, 3%). В группе FOLFIRINOX 1 пациент (4%) умер в процессе химиотерапии от кишечной инфекции (табл. 2).

В группе FLOT R0 операция выполнена всем 25 оперированным пациентам (86%), частота полного регресса опухолевого процесса (Mandard 1) отмечена у 7% (n = 2), среднее количество исследованных лимфоузлов — 28, санация пораженных опухолевым процессом регионарных лимфоузлов отмечена в 9 случаях (31%). В группе FOLFIRINOX R0 операция проведена 22 пациентам (96%), частота полного регресса опухолевого процесса (Mandard 1) — у 8% (n = 2), среднее количество исследованных лимфоузлов — 27, санация пораженных опухолевым процессом регионарных лимфоузлов выявлена в 7 случаях (30%).

Послеоперационные осложнения выявлены у 2 больных (8%) в группе FLOT и у 4 (17%) в группе FOLFRIRNOX. От послеоперационных осложнений умер 1 больной (4%), получивший химиотерапию по схеме FOLFIRINOX, оперированный симультанно в объеме аортокоронарного шунтирования и гастрэктомии в связи с выявлением критического стеноза коронарных сосудов.

Сорок пациентов (76%) начали проходить послеоперационной блок химиотерапии: 23 (79%) по схеме FLOT и 17 (71%) в режиме FOLFIRINOX; 33 пациента (62%) получили все запланированные курсы лечения после операции (FLOT n = 19, 66%, и FOLFIRINOX n = 14, 58%, соответствен-

Собственные исследования. Вопросы онкохирургии

Таблица 3. Токсичность химиотерапии.

Осложнения FLOT (n = 29) FOLFIRINOX (n = 24) I–II ст. III–IV ст. I–II ст. III–IV ст. Тош нота 12 1 11 1 Рвота 1 2 2 Диарея 10 2 8 1 Стоматиты, мукозиты 2 0 1 0 Нейтропения 7 14 3 10 Тромбоцитопения 1 0 1 0 Периферическая нейропатия 7 0 7 0 Инфекционные осложнения 2 0 0 0 Гепатотоксичность 0 0 0 0 Алопеция 29 24 Летальность 1 2 но). Причинами досрочного прекращения химиотерапии в группе FLOT и FOLFIRINOX стали непереносимая токсичность (3 пациента, 10%, и 2 пациента, 8%) и смерть (по 1 пациенту, 3% и 4% соответственно) (рис. 1).

Медиана общей и безрецидивной выживаемости не достигнуты (рис. 2,3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Частота послеоперационных осложнений среди больных, получивших режим FOLFIRINOX, была выше, чем у пациентов, которым проведены курсы химиотерапии по схеме FLOT (17% и 8%), при этом частота осложнений 3 и более степени в соответствии с классификацией Clavien–Dindo составила 12% и 8%, частота релапаротомий — 4% и 0%, летальность — 4% и 0%, соответственно. В группе FOLFIRINOX умер один больной от панкреоне-кроза и аррозивного кровотечения, пациенту по жизненным показаниям выполнена симультанная операция: гастрэктомия и аортокоронарное шунтирование на работающем сердце в связи с высоким риском кровотечения из язвенного компонента опухоли и критическим стенозом коронарных сосудов. В немецком исследовании частота осложнений и повторных операций составила 55% и 10% соответственно, что было выше показателей в нашем исследовании. Летальность в стационаре составила 2%, что соответствует нашим предварительным результатам.

ПРОФИЛЬ ТОКСИЧНОСТИ

Нежелательные явления, связанные с химиотерапией, оценивались у всех включенных в исследование пациентов (табл. 3).

Токсичность была приемлемой, ожидаемой и управляемой. Наиболее частым НЯ была гематологическая токсичность в обеих группах, в частности нейтропения, что требовало назначения Г-КСФ и удлинению межкурсовых интервалов.

В обеих группах НЯ 1–2 степени были сопоставимы по частоте встречаемости и преимущественно представлены тошнотой (41 % в группе FLOT, 45% в группе FOLFIRINOX), диареей (34 % в группе FLOT, 33% в группе FOLFIRINOX) и полинейропатией (24% в группе FLOT, 29% в группе FOLFIRINOX). Нейтропения 1–2 степени выявлена у 24% пациентов в группе FLOT и 12% в группе FOLFIRINOX, 3–4 степени — у 48% и 41% в группах FLOT и FOLFIRINOX соответственно.

Медиана общей и безрецидивной выживаемости не достигнуты. Двухлетняя ОВ в группе FLOT составила 78%, тогда как в исследовании FLOT-AIO4 в группе FLOT — 68%; 2-летняя БРВ составила 88% и 53% соответственно.

Ряд непосредственных результатов лечения больных, получивших режим FLOT в нашем исследовании, в сравнении с результатами немецкого исследования оказались хуже, что скорее связано с более распространённым опухолевым процессом у пациентов, включенных в наше исследование.

ИЛИ КАРДИОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА (II–III ТИП ПО КЛАССИФИКАЦИИ SIEWERT) cT4aN0M0, T1–4cN+cM0

ВЫВОДЫ

Предварительные результаты исследования FOLFIRI-NOX/FLOT показывают сопоставимую переносимость режимов и частоту полных патоморфологических регрессов опухоли. Однако отмечается более высокая частота послеоперационных осложнений среди больных, получивших режим FOLFIRINOX, в сравнении с группой больных, получивших режим FLOT.

0	5                          10                         15                         20                         25 Время(месяцы)
I      FLOT J    29 Ф FOLFIRINOX     24	27                         16                         11                          5                          0 20                            14                            6                             2                             0
0	5                          10                         15                         20                         25 Время(месяцы)

Режим ■+■ PLOT ■ FOLFIRINOX

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных, получивших периоперационные курсы химиотерапии по схеме FLOT/FOLFIRINOX.

0	5                          10                         15                         20                         25 Время(месяцы)
I      FLOT J 29 Ф FOLFIRINOX24	28                         19                          12                          5                           D 20                         14                          6                          2                           0
0	5                          10                         15                         20                         25 Время(месяцы)

Режим +- PLOT ■+• FOLFIRINOX

Рисунок 3. Общая выживаемость больных, получивших периоперационные курсы химиотерапии по схеме FLOT/FOLFIRINOX.

Собственные исследования. Вопросы онкохирургии