Предварительные результаты нерандомизированного многоцентрового исследования II фазы комбинации FOLFOX с панитумумабом/цетуксимабом и дабрафенибом в первой линии лечения метастатического колоректального рака с мутацией в гене BRAF и MSS фенотипом

Колоректальный рак представляет значимую проблему современной мировой онкологии, занимая третье место в структуре онкологической заболеваемости и второе место в структуре мировой онкологической смертности [1]. Прогноз пациентов с мКРР остается неблагоприятным, несмотря на успехи, достигнутые в его лечении за последние годы [2]. У 8–10% пациентов с КРР в опухоли обнаруживается мутация в гене BRAF [3]. Наличие мутации BRAF вызывает RAS-независимую активацию пути MAPK, что приводит к пролиферации опухолевых клеток и определяет еще более неблагоприятный прогноз у имеющих ее пациентов [4]. Для BRAF мутированных опухолей наиболее характерна правосторонняя локализация первичной опухоли, наличие в опухоли муцинозного компонента, диссеминация по брюшине и поражение отдаленных лимфатических узлов [5]. В 20% случаев мутация BRAF сочетается с MSI фенотипом опухоли, что открывает терапевтических возможности для применения ингибиторов иммунных контрольных точек [6]. Наличие BRAF мутации в опухоли, определяет ее резистентность к терапии анти-EGFR антителами [7]. В ретроспективном анализе 127 пациентов с мКРР с мутацией BRAF были показаны крайне низкие результаты по выживаемости без прогрессирования (ВБП) для первых трёх линий химиотерапии (медиана ВБП составила 6,3, 2,5 и 2,6 месяца соответственно). Выбор системной терапии на основе оксалиплатина или иринотекана не оказывал существенного влияния на ВБП в первой линии лечения (6,4 против 5,4 месяца, p = 0,99) [8]. Неблагоприятный прогноз и агрессивное течение болезни при мКРР с мутацией BRAF привели к попыткам интенсификации терапии первой линии [9]. В исследовании TRIBE было показано, что назначение в качестве первой линии лечения комбинации FOLFOXIRI с беваци-зумабом было связано с незначительным улучшением общей выживаемости для пациентов с мутацией BRAF по сравнению с комбинацией FOLFIRI плюс бевацизумаб (n = 28) [10]. Однако, в последующем исследовании TRIBE2, в котором изучалась схема FOLFOXIRI плюс бевацизумаб с последующим повторным ее назначением после прогрессирования, не было отмечено преимуществ в выживаемости у в данной подгруппе пациентов, по сравнению с mFOLFOX6 плюс бевацизумаб, а затем FOLFIRI плюс бевацизумаб (по 33 пациента в каждой группе) [11]. Более того, в метаанализе 1697 пациентов из пяти клиниче- ских исследований, сравнивающих триплет FOLFOXIRI плюс бевацизумаб с двухкомпонентной химиотерапией (FOLFOX или FOLFIRI) плюс бевацизумаб, более интенсивный режим лечения не улучшил выживаемость [12]. Также, в проведенных исследованиях было показано, мутации BRAF не связаны с резистентностью к антиангио-генной терапии [13]. В рандомизированном исследовании II фазы FIRE 4.5 сравнивалась эффективность режима FOLFOXIRI с бевацизумабом или цетуксимабом в качестве терапии первой линии при мКРР с мутацией BRAF. Не было выявлено статистически значимых отличий в ЧОО между группами, однако, медиана ВБП была выше при применении FOLFOXIRI и бевацизумаба (10,1 месяца) по сравнению с FOLFOXIRI и цетуксимаба (6,3 месяца) [14]. На основании полученных данных комбинации FOLFOXIRI и FOLFOX с бевацизумабом долгое время оставались стандартом первой линии лечения пациентов мКРР с мутацией в гене BRAF.

Появление BRAF ингибиторов изменило терапевтический ландшафт схем при данном подтипе колоректального рака. В рандомизированном исследовании III фазы BEACON CRC у 665 пациентов с мКРР с мутацией BRAF сравнивали терапию второй или третьей линией триплетом анти-BRAF/MEK/EGFR (энкорафениб, биниметиниб и цетуксимаб), дуплетом анти-BRAF/EGFR (энкорафениб и цетуксимаб) и контрольную группу (терапия по выбору врача — цетуксимаб плюс иринотекан или FOLFIRI). Частота объективных ответов составила 26,8% в группе тройной таргетной терапии, 19,5% в группе дуплетной таргетной блокады и 1,8% в контрольной группе. Медианы ВБП составили 4,5, 4,3 и 1,5 месяца соответственно. Медиана ОВ не различалась между группами с таргет-ной терапией и составила 9,3 месяца, в контрольной группе 5,9 месяца [15].

Полученные результаты определили необходимость изучение эффективности таргетного воздействия в отношении белка BRAF в первой линии лечения, однако, понимая скромные результаты только таргетной блокады упор был сделан в отношении ее комбинации с химиотерапией.

В 2025 году были опубликованы результаты открытого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы BREAKWATER -пациенты с мКРР с мутацией BRAF V600E, ранее не получавшие лечение, были рандомизированы в группы, энкорафениб и цетуксимаб, энкорафениб, цетуксимаб + mFOLFOX6 или стандартную терапию (преимущественно, FOLFOX с бевацизумабом). Всего в иссле- дование было включено 637 пациентов. ЧОО была значимо выше в группе энкорафениб, цетуксимаб + mFOLFOX6, по сравнению со стандартной терапией (60,9% против 40,0%; отношение шансов (ОШ) 2,443; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,403–4,253; p = 0,0008), [16] медиана ВБП в группе энкорафениб, цетуксимаб + mFOLFOX6 была значимо выше, чем в группе стандартной терапии –12,8 против 7,1 месяцев (отношение рисков (ОР) 0,53; 95% ДИ 0,41–0,68; p < 0,001). В промежуточном анализе медиана ОВ, также была значительно выше при использовании режима энкорафе-ниб, цетуксимаб + mFOLFOX6 по сравнению со стандартной терапией — 30,3 против 15,1 месяцев (ОР 0,49; 95% ДИ 0,38–0,63; p < 0,001). Частота серьёзных нежелательных явлений во время лечения составила 46,1% при использовании энкорафениба и цетуксимаба + mFOLFOX6 и 38,9% при стандартной терапии [17]. Данный режим также внесен в рекомендации NCCN в 2024, ESMO в 2025, RUSSCO в 2024 году и проект клинических рекомендаций Минздрава России [18]. Однако имплементация данной схемы в РФ ограничена доступностью энкорафениба, что требует изучения комбинации альтернативных BRAF ингибиторов с химиотерапий в данной популяции пациентов.

Цель исследования: изучить эффективность и переносимость терапии по схеме FOLFOX с дабрафенибом и цетуксимабом/панитумумабом в 1 линии терапии мКРР с мутацией в гене BRAF и MSS фенотипом.

Материалы и методы: Дизайн исследования: нерандо-мизрованное многоцентровое несравнительное исследование II фазы по изучению эффективности и безопасности терапии комбинации режима FOLFOX с дабрафенибом и анти-EGFR в первой линии лечения мКРР с мутацией в гене BRAF и MSS фенотипом. В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям: наличие добровольно подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании, мужчины и женщины в возрасте от 18 лет, гистологически подтверждённая аденокарцинома толстой кишки, метастатический неоперабельный рак толстой кишки, удовлетворительная функция кроветворения и основных показателей внутренних органов, наличие измеряемых проявлений болезни в соответствии с критериями RECIST 1.1, отсутствие противоопухолевого системного лечения по поводу рака толстой кишки. Возможно включение пациентов при прогрессировании после адъювантной химиотерапии, если прогрессирование зарегистрировано не ранее, чем через 12 месяцев с даты последнего курса, первичная опухоль удалена или носит бессимптомный характер, отсутствие нейропатии 2 и более степени, отсутствие в опухоли MSI или dMMR, статус по шкале ECOG 0–2. Критерии исключения: наличие любой другой злокачественной опухоли, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного рака, рака шейки матки in situ, в настоящее время либо в течение 5 лет до включения в исследование, беременные и кормящие женщины, пациенты-мужчины и пациенты-женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, отказывающиеся применять адекватные методы контрацепции на протяжении всего исследования, пациенты, имеющие ВИЧ-инфекцию, ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев, наличие заболевания или состояния, препятствующие, по мнению исследователя, участию пациента в исследовании.

Первичный критерий эффективности: частота объективных ответов (оценивается как на ITT (intent to treat — проведен хотя бы один прием препарата) и на PP (per protocol — проведена оценка эффекта). Вторичные критерии: выживаемость без прогрессирования, время наступления объективного ответа, длительность объективного ответа, частота контроля болезни, общая выживаемость, частота нежелательных явлений (по критериям NCI CTCAE 5.0), частота нежелательных явлений 3–4 степени, частота редукции доз и отмены препаратов, биомар-керные исследования по оценки причин резистентности.

Терапия в рамках исследования: Оксалиплатин 85 мг/м ² 2-часовая инфузия в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м ² в/в в течение 2 часов с последующим болюсом 5-фторурацила 400 мг/м ² в/в струйно и 46-часовой инфузией 5-фторурацила 2400 мг/м ² (по 1200 мг/м ² /сут.) 1 раз в 2 недели, дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно, панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 500 мг/м ² в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели. В первой линии лечения проводится 8 курсов, с дальнейшим переходом в случае контроля болезни на терапию дабрафениб, цетуксимаб или панитумумаб, которая проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Статистическая гипотеза: нулевая гипотеза — частота объективных ответов 40%, альтернативная гипотеза — частота объективных ответов 60%. Для принятия альтернативной гипотезы, при ошибке первого рода 0,05, мощности исследования 90% в необходимо включить в исследование 64 пациента.

Для расчета выживаемости планируется применять метод Каплана-Майера. Статистический анализ произведен с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20).

РЕЗУЛЬТАТЫ

По состоянию на 21.10.2025 года в исследование включено 13 пациентов с мКРР, соответствующих критериям включения. Медиана времени наблюдения составила 4,0 месяца (мин. 2 мес. — макс. 19 мес.; 1,4). Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Средний возраст пациентов составил 66 лет (мин. 36-макс. 79; σ-4). Женщин 11 (84,6%), мужчин 2 (15,4%). Исходно метастатический характер заболевания имели 12 пациентов (92,3%). Никто из пациентов, включенных в исследование, не получал адъювантную химиотерапию и не имел хирургического удаления метастазов в анамнезе. Более 3 сай- тов метастазирования отмечено у 2 (15,4%) пациентов. Соматический статус по шкале ECOG 0 баллов на момент включения в исследование зарегистрирован у 3 пациентов (23,1 %), ECOG 1 балл — 9 (69,2%), ECOG 2 балла у 1 пациента (7,7 %).

Частичный опухолевый ответ (ЧОО) достигнуту 6 пациентов. Частота объективных ответов в ITT популяции (n = 6/13) составила 46,1%; на PP популяции — 6/10 (76,9%).

Таблица 1. Характеристика пациентов, n=13

Показатель		Комбинация FOLFOX с дабрафенибом и анти-EGFR (n = 13)
		n	%
Возраст (мин.-макс., σ)		66 (36–	79, 4)
пол	женский	11	84,6%
	мужской	2	15,4%
показатель T	2	1	7,7 %
	3	9	69,2%
	4	3	23,1%
показатель N	0	2	15,4%
	1	10	76,9%
	2	1	7,7 %
показатель M	0	1	7,7 %
	1	12	92,3%
Удаление первичной опухоли	не выполнялось	10	76,9%
	выполнялось	3	23,1%
Степень дифференцировки G	2	8	61,5%
	3	4	30,8%
	4	1	7,7 %
Муцинозная аденокарцинома		3	23,1%
HER2 позитивная		0	0,0%
Адъювантная химиотерапия		0	0,0%
Удаление метастазов	не выполнялось	13	100%
	выполнялось	0	0,0%
количество органов,	1	5	38,5%
пораженных метастазами	2	6	46,2%
	3 и более	2	15,4%
Метастазы в печени		8	61,5%
Метастазы в легких		3	23,1%
Метастазы по брюшине		8	61,5%
Метастазы в забрюшинные лим	фоузлы	4	30,8%
Метастазы в лимфоузлы средостения		1	7,7 %
Метастазы в селезенку		1	7,7 %
Асцит		2	15,4%
Статус по шкале ECOG	0	3	23,1%
	1	9	69,2%
	2	1	7,7 %

Один пациент умер после 2 курсов лечения от перфорации опухоли, 1 пациент прекратил лечение из-за токсичности после 1-го курса. У 4 пациентов зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса (40%), контроль болезни достигнут у 10 (76,9%) пациентов. Медиана времени до наступления ЧОО с момента начала лечения составила 2 месяца (2,0–4,0).

Токсичность описана у 13 (100%) пациентов в нашем исследовании. Всего на момент анализа данных зарегистрировано 39 нежелательных явлений (НЯ) всех степеней, из них случаев НЯ I–II степени — 32 (82%), III–IV степени — 7 (18,0%) (табл. 2). Кожная токсичность в виде акнеподобной сыпи развилась у 11 пациентов (84,6%), из них степени I–II — у 10 пациентов (76,9%), III степени — у 1 пациента (7,6%). Кожная токсичность I–II степени развивалась в среднем после 3 курса лечения (1–4), акнеподобная сыпь III степени развилась у пациента после 2 курса и потребовала перерыва в ведении анти-EGFR. Неврологическая токсичность (периферическая нейропатия) отмечена у 4 (30,7%) пациентов, все ее случаи были степени I и не привели к отмене оксалиплатина или редукции его дозы. Неврологическая токсичность развивалась с среднем после 4 (3–6) курса. Нейтропения всех степеней отмечалась у 7 (53,8%) пациентов, I–II степени — у 5 (38,4%) пациентов и привела в 1 (7,6 %) случае к увеличению межкурсового интервала с последующей редукцией доз цитостатиков на 1 ступень. Нейтропения III–IV степени развилась у 2 (15,3%) пациентов, привела к увеличению интервалов и редукции доз цитостатиков в обоих случаях. Анемия I степени зарегистрирована у 1 (7,6%) пациента, не потребовала перерыва в лечении и редукции доз. Диарея всех степеней отмечена в межкурсовом интервале у 3 (23,0%) пациентов, у 2 (15,3 %) — степени I–II, не приводила к редукции доз и увеличению интервалов, у 1 (7,6%) пациента — степени III, потребовала увеличения межкурсового интервала. Тошнота I–II степени зафиксирована у 2 (15,3%) пациентов, купирована антиэметиками. Пирексия всех степеней наблюдалась у 4 (30,7%), I–II степени —у 2 (15,3%) пациентов, купировались семидневным перерывом приема дабрафениба, III–IV степени — у 2 (15,3%) пациентов, в 1 (7,6%) случае привела к полной отмене препарата после 1-го курса. Астения всех степеней отмечалась у 7 (53,8%) пациентов, I–II степени — у 6 (46,1%), III степени — у 1 (7,6%) пациента, потребовала увеличения межкурсового интервала.

Таблица 2. Осложнения на фоне лечения

		Осложнения
		n	%
Токсичность	I–II степени	32	82,0%
	III–IV степени	7	18,0%
	Всех степеней	39	100%

ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые в мире проводится клиническая оценка эффективности и переносимости нового режима лечения пациентов с метастатическим КРР и мутацией в гене BRAF.

Небольшое число включенных в исследование пациентов и короткий срок наблюдения не позволяют высказаться об окончательных результатах, однако, при промежуточном анализе обращает на себя внимание высокая ЧОО (60%), у 10 пациентов (76,9%) достигнут контроль над заболеванием, что соответствует данным исследования BREAKWATER.

Токсичность режима достаточно высокая, отмечается 100% пациентов, токсичность III–IV степени отмечена лишь у 13%. Тем не менее, режим требует серьезного сопровождения пациентов, своевременного мониторинга и управления НЯ, назначения сопроводительной терапии. Только одному из включенных в исследование пациентов, потребовалась полная отмена таргетной терапии. В исследовании BREAKWATER также показана высокая частота развития НЯ — у 100% пациентов в исследуемой группе, а III–IV степени — у 78,4% [17].

Летальный случай в нашем исследовании произошел после 2 курсов FOLFOX + цетуксимаб и дабрафениб у пациентки 78 лет с раком восходящей ободочной кишки сT4bN1M1, метастазами в печени, забрюшинных лимфатических узлах, лимфатических узлах средостения. На момент начала лечения соматический статус по шкале ECOG 0 баллов. Первый курс пациентка перенесла с явлениями кожной токсичности в виде акнеподобной сыпи I степени, пирексией I степени. Второй курс проведен в запланированные сроки с кожной токсичностью III степени, которая потребовала назначения местного лечения и увеличения межкурсового интервала на 1 неделю. Накануне проведения третьего курса пациентка отметила боли в животе, которые на момент госпитализации стали носить интенсивный характер. При обследовании в условиях стационара заподозрена перфорация полого органа, и пациентка по экстренным показаниям прооперирована, при ревизии брюшной полости выявлена перфорация восходящей ободочной кишки, признаки разлитого перитонита. Участок кишки с перфорацией резецирован, сформирована илеостома, выполнена санация и дренирование брюшной полости. Пациентка переведена в отделение реанимации, где через три дня наступила ее смерть от нарастающей полиорганной недостаточности. При плановом гистологическом исследовании резецированного участка толстой кишки: стенка толстой кишки с изъязвлениями, некротическими изменениями, морфологическими признаками перетонита. Обнаружены единичные структуры резидуальной опухоли ypT3, ypN0 (0/4), R0. По модифицированной шкале Райана для оценки опухолевого регресса (Modified Ryan Scheme for Tumor Regressio Score) — 1 балл, почти полный регресс опухоли. Таким образом, летальный исход не связан с осложнениями проводимой лекарственной терапии, а является следствием осложнения опухолевого процесса на фоне его ответа на лечение.

Требуется продолжить набор пациентов в наше исследование и наблюдение за ними для дальнейшей оценки и интерпретации данных.

ВЫВОДЫ

Комбинация режима FOLFOX с дабрафенибом и цетук-симабом/панитумумабом при первичном анализе демонстрирует управляемый профиль токсичности и высокую частоту контроля над заболеванием.

Таблица 3. Виды токсичности (n = 13)

Токсичность	Всего случаев, n (%)	Степень I–II, n (%)	Степень III–IV, n (%)	Перерыв по токсичности, n (%)	Отмена лечения по токсичности, n (%)
Кожная токсичность	11 (84,6)	10 (76,9%)	1 (7,6%)	1 (7,6%)	0
Нейротоксичность	4 (30,7%)	4 (30,7%)	0	0	0
Нейтропения	7 (53,8%)	5 (38,4%)	2 (15,3%)	3 (23%)	0
Анемия	1 (7,6%)	1 (7,6%)	0	0	0
Диарея	3 (23,0%)	2 (15,3%)	1 (7,6%)	1 (7,6%)	0
Тошнота	2 (15,3%)	2 (15,3%)	0	0	0
Пирексия	4 (30,7%)	2 (15,3%)	2 (15,3%)	3 (23%)	1 (7,6%)
Астения	7 (53,8%)	6 (46,1%)	1 (7,6%)	1 (7,6%)	0