Преимущества метода «высушенной капли крови» для иммуносупрессивной терапии

Кeywords: dried blood spot, therapeutic drug monitoring, bioanalysis, immunosuppressants

Funding: the work was supported by the RGNF (project No. 22-25-20207).

Основной принцип, лежащий в основе успешной иммуносупрессивной терапии, заключается в достижении баланса между достаточностью для подавления реакции отторжения (иммуносупрессии) и предотвращением чрезмерного подавления иммунитета, вследствие которого могут развиться инфек- ционные осложнения, а в более позднем периоде и онкологические заболевания. Учитывая, что многие иммуносупрессивной препараты обладают достаточно узким диапазоном между желаемым терапевтическим эффектом и нежелательными реакциями необходимо для применения данных лекарственных препара-

тов использование терапевтического лекарственного мониторинга [1,2].

На сегодняшний день для успешного применения ТЛМ для различных классов лекарственных средств разрабатываются новые технологии. Одной из таких технологий является «высушенная капля крови», которая основана на использовании нескольких капель, нанесенных на специальную бумагу с последующей сушкой и анализом. Данный способ сбора биообразцов обладает существенными преимуществами перед традиционным сбором образцов крови для терапевтического лекарственного мониторинга [2].

Образцы, полученные данным способом, совместимы с большинством известных биоаналитических методик, что позволяет применять данную в существующих реалиях на уже имеющемся оборудовании. При этом «высушенная капля» - это универсальная матрица. Все, что может быть проанализировано из жидкой цельной крови, плазмы или сыворотки, может быть проанализировано и в образцах «высушенной капли» [3, 4].

При использовании оптимизированной пробопод-готовки и метода анализа образцов, «высушенная капля» может имеет широкое применение в доклинических и клинических исследованиях, терапевтическом и ток-силогическом мониторинге лекарственных средств, а также в крупных эпидемиологических исследованиях. DBS представляет экономически-эффективную модель анализа лекарственных средств и может обеспечить столь необходимые фармакокинетические результаты достаточно эффективным и надежным способом [4, 5].

Сбор биообразцов с использованием метода «высушенной капли крови» достаточно прост и не требует специальных навыков флеботамии, при это данные образцы могут хранится в комнатных условиях без использования специального холодильного оборудования. Все это дает предпосылки для последующего возможного отбора образцов цельной крови на дому и отправкой их в аналитическую лабораторию для последующего анализа, что значительно облегчит данную процедуру всем пациентам, принимающим иммуносу-прессанты для которых необходим ТЛМ [3].

ПРЕИМУЩЕСТВА ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИЕЙ

Из-за узкого терапевтического диапазона иммунодепрессантов и значительной индивидуальной вариабельности терапевтический лекарственный мониторинг данных лекарственных средств является важным инструментом, помогающим врачам находить баланс между субтерапевтическими и потенциально токсичными концентрациями этих препаратов [6]. Такой мониторинг необходим на протяжении всей жизни данной группы пациентов, они должны регулярно посещать больницу для взятия анализа образцов крови [7]. Метод «высушенной капли» был бы очень полезен для проведения мониторинга иммуносу- прессивной терапии, когда пациенты должны часто сдавать биообразцы в течение длительного периода времени, что вызывает необходимость нахождения таких пациентов в клинике достаточно долгое время. Эту проблему можно избежать, если производить отбор образцов крови на дому. Метод высушенной капли крови имеет такую возможность. Капля крови после прокола пальца может быть собрана на специальную карту в домашних условиях и отправлена в лабораторию по почте [8]. Такой способ со временем может сократить количество наблюдений за пациентами с использованием метода «высушенной капли крови», сэкономив время пациента и медицинских работников [9].

Домашний сбор биообразцов с использованием метода «высушенной капли» может обеспечить оптимальное время отбора проб, что часто трудно осуществить при посещении медицинских учреждений, так как образцы могут быть получены в необходимые временные точки после принятия препарата.

Правильное время сбора образцов очень важно для хорошей интерпретации воздействия иммуносу-пресантов, особенно при измерении минимальной концентрации [10]. С обычным отбором проб во время амбулаторного посещения трудно уловить этот момент времени, так как пациенты обычно принимают препараты рано утром, до посещения поликлиники. С домашним пробоотбором эта минимальная концентрация может быть получена, что облегчит интерпретацию результатов лечащим врачам.

Как пример, одним из таких препаратов является эверолимус. Он используется не только как имму-носупресант, но и как препарат, назначающийся при лечении злокачественных новообразований в почках, легких, поджелудочной и молочной железе, органах пищеварительной системы. Однако применение эве-ролимуса серьезно затруднено из-за его токсичности, узкого терапевтического индекса и большой вариабельности фармакокинетики между пациентами [10]. При этом проведение терапевтчисекого лекарственного мониторинга для индивидуализации режима дозирования и оптимизации лечения конкретных больных с помощью стандартного отбора образцов венозной крови имеет многие сложности, а метод «высушенной капли крови» позволяет облегчить отбор проб у пациента для ТЛМ, поскольку он минимально инвазивен и достаточно прост [11].

Группой исследователей была проведена валидация метода количественного определения эверо-лимса в образцах «высушенной капли», а также сравнение полученных данных с данными, полученными в образцах венозной крови.

Данное исследование показало, что новый метод является приемлемым для определения эверо-лимуса у пациентов с опухолевыми заболеваниями, а различие в концентрациях данного лекарственного препарата в образцах «высушенной капли крови» и в образцах венозной крови находятся в пределах клинической значимости. При этом у 70 % пациентов была произведена корректировка минимальных концентраций эверолимуса, которые выходили за пределы предложенного терапевтического диапазона, что может существенно улучшить эффективность данного лечения [12].

При этом выше перечисленные преимущества и в первую очередь возможность сбора образцов на дому могут обеспечить существенные экономические выгоды как для пациентов, так и для исследовательских лабораторий.

Так, L. C. Martial и др. провели исследования, которые показали, что для детей с трансплантацией почки, получавших иммуносупресанты, общие затраты на обычный отбор проб составили около 259 € за один образец, общие затраты на домашний отбор проб составили 102 € за образец. Для пациентов с болезнями почек домашний отбор проб DBS приводит к экономии 23 € на каждого пациента. Данная разница обусловлена снижениями затрат, связанными с потраченным временем родителей, которые сопровождают своих детей в госпиталь для отбора образцов. Общие затраты обычного отбора проб у детей, принимающих азоловые проивогрибковые агенты, составляет 277 €, тогда как домашний отбор проб составляет 158 €. Различие между обоими методами в основном связано со снижением затрат пациентов на медицинские услуги и уменьшением траты времени [10].

НЕДОСТАТКИ МЕТОДА

Данный способ сбора биообразцов и их пробо-подготовки конечно же имеет значительные преимущества перед стандартными методами. Однако на сегодняшний день существуют значительные ограничения данной технологии, не позволяющие использовать её в широкой медицинской и аналитической практике. Одним из основных таких недостатков, ограничивающий использование «высушенной капли крови» в терапевтическом лекарственном мониторинге иммуносупрессантов, является необходимость в обширной валидации и понимания влияния новых, специфических параметров валидации на результаты лабораторного анализа.

Следует понимать влияние изменений значений гематокрита на размер и однородность капли на фильтровальной бумаге. Требуется изучение различных типов фильтровальной бумаги [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для успешного проведения иммуносупрессивной терапии необходимо применение терапевтического лекарственного мониторинга с использованием новых технологий, обладающих существенными преимуществами перед стандартным методом забора венозной крови. Таким методом является метод «высушенной капли крови», который позволяет обойти ограничения, связанные со сбором венозной крови и сделать терапевтический лекарственный мо- ниторинг более удобным, простым и экономически выгодным как для пациентов, так и для исследовательских лабораторий. Но на сегодняшний день есть ряд ограничений, не позволяющих применить данный метод в широкой медицинской практике. Однако последующие исследования, над которыми работают ученые по всему миру, позволят преодолеть данные ограничения и успешно применить данную технологию непосредственно для терапевтического лекарственного мониторинга иммуносупрессантов. А также воспользоваться всеми её преимуществами перед стандартными методами сбора биообразцов и их последующей пробоподготовки.