Преконцептивное производственное облучение матерей: эндокринная патология у потомков

На протяжении многих десятилетий стохастические эффекты действия ионизирующего излучения, в том числе последствия мутагенного действия радиации, остаются актуальной темой научного поиска. Наряду с многочисленными подтверждениями радиационно-индуцированных эффектов у потомства в экспериментальных и цитогенетических исследованиях, итоги эпидемиологических оценок остаются неоднозначными, особенно в отношении последствий прекон-цептивного (до зачатия) радиационного воздействия [1].

Особой ветвью радиобиологических исследований является анализ эффектов облучения в преконцептивный период органов женской репродуктивной системы, поскольку существует риск мутационных изменений в яйцеклетках и их незрелых формах, «нарушений нейроэндокринных регуляций и патофизиологических изменений органов репродукции» [2]. На современном этапе

Соснина С.Ф.* – вед. науч. сотр., к.м.н.; Окатенко П.В. – рук. группы. ФГБУН ЮУрФНКЦ МБ ФМБА России.

последствия преконцептивного облучения матерей в виде опухолевой и неопухолевой патологии у потомков остаются малоизученными.

Персонал производственного объединения (ПО) «Маяк», первого объекта атомной энергетики в стране, старт производства которого датируется 1948 г., на четверть состоял из женщин-работниц, что является уникальной характеристикой при сравнении с другими когортами персонала радиационно-опасных производств в мире. Анализ соматической патологии потомков работниц ПО «Маяк» может внести свой вклад в изучение эффектов пролонгированного радиационного воздействия на женскую репродуктивную систему.

Цель данного исследования заключалась в анализе патологии эндокринной системы среди детей работниц ПО «Маяк», которые подверглись пролонгированному действию радиации в пре-концептивный период.

Материалы и методы

Ретроспективная оценка основана на информации из баз данных отдела радиационной эпидемиологии, включающих медико-дозиметрические сведения о персонале ПО «Маяк», принятого на работу в период с 1948 по 1982 гг., в том числе работников основных и вспомогательных производств, и о жителях близлежащего к комбинату закрытого административно-территориального образования (ЗАТО) г. Озёрск [3].

При формировании групп учитывались следующие заданные критерии. Требования к формированию основной группы: первое поколение потомков матерей-работниц ПО «Маяк», подвергшихся преконцептивному радиационному воздействию на предприятии; дети родились в ЗАТО г. Озёрск и проживали в городе до возраста 15 лет [4]; годы рождения детей - 1949-1973 гг.; отцы не являлись работниками ПО «Маяк», ликвидаторами радиационных аварий, переселенцами с территорий, загрязнённых радиацией.

В группу сравнения вошли дети 1949-1973 гг. рождения, родились в ЗАТО г. Озёрск и проживали в городе до возраста 15 лет, родители не являлись работниками ПО «Маяк», ликвидаторами радиационных аварий или переселенцами с территорий, загрязнённых радиацией.

Исследуемая выборка в итоге включала 10581 ребёнка, родившегося и проживавшего в ЗАТО г. Озёрск. Основная группа состояла из 1742 детей (51,8% мужского пола - 902 человека; 48,2% женского пола - 840 человек), которые родились от матерей-работниц ПО «Маяк» (n=1266). В группу сравнения вошли 8839 детей: 50,1% мужского пола (n=4428); 49,9% женского пола (n=4411), рождённых в семьях необлучённых родителей. Группы однородны по временному интервалу рождения детей (1949-1973 гг.), факту их рождения и проживания в ЗАТО, процентному соотношению по полу, периоду наблюдения до 15-летнего возраста, отсутствию различий в здравоохранении в ЗАТО.

Проведён анализ амбулаторных карт детского населения ЗАТО с оценкой эндокринной патологии, диагностированной в период до 15 лет. В данном исследовании анализировались случаи заболеваний класса «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» согласно «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем Х пересмотра» (МКБ-10). Требования к анализу заболеваемости были основаны на общепризнанных методах, показатели представлены на 1000 человеко-лет наблюдения [5].

Принципы наблюдения когорты потомков: начало наблюдения – от даты рождения каждого ребёнка; конец наблюдения – достижение возраста 15 лет, смерть в возрасте до 15 лет или 31.12.1988 г. (когда дети 1973 г.р. достигли 15 лет). В целом, на основную группу приходилось 26073 человеко-лет наблюдения, группу сравнения – 129356, общее число человеко-лет наблюдения достигло 155429.

Для сравнительного анализа применён прямой метод стандартизации. Вычисление стандартизованного отношения заболеваемости (СтОЗ) проводилось с 95% доверительным интервалом (ДИ) с учётом пола и пятилетних интервалов возраста; суммарных доз внешнего гамма-облучения яичников в преконцептивный период. Фоновым уровнем являлись показатели заболеваемости в группе сравнения с поправками на пол, год рождения, достигнутый возраст.

При сравнении частот использовались критерий хи-квадрат (χ2) и точный критерий Фишера. Уровень значимости p<0,05 расценивался как статистически значимый, с целью решения «проблемы множественных сравнений» установлен уровень значимости p<0,01. Модуль AMFIT программного обеспечения EPICURE [6] применён для анализа данных с учётом накопленных доз преконцептивного внешнего гамма-облучения гонад.

Сведения из «Дозиметрической Системы Работников Маяка» [7] использованы для характеристики производственного облучения матерей-работниц (индивидуальные накопленные дозы внешнего гамма- и внутреннего альфа-облучения (инкорпорация 239Pu).

Результаты и обсуждение

Характеристики суммарных доз внешнего гамма- и внутреннего альфа-облучения вследствие инкорпорации 239Pu представлены в табл. 1.

Таблица 1 Характеристика преконцептивного облучения работниц на ПО «Маяк»

Характеристики	Преконцептивное облучение яичников
	внешнее гамма-облучение, мГр	внутреннее альфа-облучение (инкорпорация 239Pu), сГр
Кол-во работниц ПО «Маяк» Число потомков Диапазон доз на яичники Медиана (интерквартильный размах Q25; Q75)	1266 1742 0,04-4048,5 167,4 (36,8; 533)	678* 981 0-11,4 0,00486 (0,0001; 0,048)

Примечание: * – работницы ПО «Маяк», прошедшие биофизическое исследование.

Оценка индивидуальных дозиметрических данных матерей-работниц ПО «Маяк» отметила выраженный размах накопленных доз внешнего гамма-облучения яичников, максимальное значение которых достигало 4048,5 мГр. Годы найма матерей на предприятие соответствовали периоду становления атомной отрасли, который характеризовался отсутствием опыта работы с делящимися материалами, интенсивным выполнением госзаказа в ограниченные сроки и малой эффективностью индивидуальных средств защиты от источников ионизирующих излучений. Кроме того, наблюдалось прогрессивное снижение допустимых пределов доз для работающих на радиационно-опасных объектах. Так, в первые годы работы ПО «Маяк» основной предел дозы составлял 300 мЗв/год и значительно снизился до 50 мЗв/год в период 1960-1996 гг. [8].

Распределение детей с учётом материнских накопленных преконцептивных доз внешнего гамма-облучения яичников показало, что у бóльшей части – 42,3% (736 детей) – матери подверглись производственному облучению в суммарной дозе до 0,1 Гр. Однако среди 10,7% (187 детей) суммарная доза матери до зачатия ребёнка превышала 1 Гр, составляя в среднем 1621,5 мГр – среди мам девочек и 1551,8 мГр – среди мам мальчиков. В соответствии с современными представлениями о механизмах биологического действия ионизирующего излучения известно, что ооциты очень чувствительны к радиационно-индуцированному апоптозу (оценённое значение LD 50 составляет менее 2 Гр), и после высоких доз облучения функция матки может быть нарушена, что может оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности [9].

Биофизическое обследование персонала ПО «Маяк» в основной группе прошли 53,6% матерей (678 чел.), что позволило установить дозовые характеристики внутреннего альфа-облучения вследствие инкорпорации 239Pu. Параметры накопленных доз внутреннего облучения матерей-работниц характеризовались существенным разбросом, достигая максимальной зарегистрированной дозы внутреннего альфа-облучения 11,36 сГр.

Сравнительный анализ класса «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» в группах (табл. 2) показал, что в основной группе данная патология наблюдалась статистически значимо чаще: 35,4 на 103 по сравнению с 30,8 на 103 чел.-лет в контроле (p<0,0001). Аналогичные результаты получены при рассмотрении данных по полу: значимое превышение частоты эндокринных заболеваний отмечалось как среди мальчиков, так и среди девочек, рождённых в семьях, где мать работала на ПО «Маяк».

Таблица 2

Сравнительный анализ частоты эндокринной патологии в группах

Пол	Показатель	Основная группа	Группа сравнения	χ2; p
Оба	абсолют. число на 103 человеко-лет	922 35,4	3990 30,8	35,5; p<0,0001
Мальчики	абсолют. число на 103 человеко-лет	458 33,9	1933 29,7	15,4; p<0,0001
Девочки	абсолют. число на 103 человеко-лет	464 36,9	2057 32,0	20,9; p<0,0001

Согласно литературным данным, заболевания данного класса в некоторых случаях могут приводить к «существенным нарушениям социального функционирования и значимому ухудшению качества жизни» [10]. В связи с этим был проведён анализ структуры эндокринной патологии в группах. Весомый вклад в спектр вносили различные дефицитные состояния, преимущественно представленные белково-энергетической недостаточностью питания и витамин-дефицитными состояниями. Среди последних практически все случаи были отнесены к клиническому дефициту витамина D, характерному для детей до двухлетнего возраста, без значимой разницы в группах (p>0,05). Изучение предрасполагающих факторов витамин D-дефицитных состояний показало, что, помимо очевидного алиментарного недостатка, важную роль играют варианты генов, метаболизирующих витамин D [11]. Детальный анализ гипотрофий показал, что данные состояния, как правило, наблюдались в периоде реконвалесценции после вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний в раннем возрасте и не носили стойкий характер.

Среди других нозологических форм в основной группе отмечено существенное преобладание неопухолевой патологии щитовидной железы – 4,0 против 2,1 на 103 человеко-лет в контроле

(p<0,001). Более того, в основной группе среди потомков женского пола болезни щитовидной железы значимо чаще регистрировались по сравнению с потомками женского пола группы сравнения: 5,2 и 2,5 на 103 человеко-лет соответственно (p<0,001).

В структуре тиреопатологии лидирующее место в обеих группах занимали йододефицитные расстройства, которые чаще диагностировались среди потомков женского пола. Случаев рака щитовидной железы, выявленного до 15-летнего возраста, в исследуемых группах не зарегистрировано.

Полученные итоги согласуются с литературными данными: среди потомков облучённых в результате аварии на Чернобыльской АЭС родителей отмечен высокий удельный вес зобной тиреоидной патологии и аутоиммунных процессов [12]; среди потомков женщин, проживавших в районах Семипалатинского полигона, часто диагностировались злокачественные новообразования щитовидной железы и аутоиммунные тиреоидиты [13].

В структуре других эндокринопатий в группах наблюдались тимомегалия, единичные случаи синдрома Иценко-Кушинга, задержки полового развития и неуточнённого сахарного диабета, без статистически значимых различий между группами.

С целью определения вклада преконцептивного облучения матерей в эндокринную заболеваемость у потомков был проведён расчёт СтОЗ в зависимости от категорий доз внешнего гамма-облучения работниц ПО «Маяк». Вначале было проведено равномерное распределение детей основной группы по категориям накопленных доз преконцептивного облучения матерей (табл. 3), для чего весь дозовый диапазон был разделён на интервалы, в каждом из которых удельный вес потомков был примерно одинаков.

Таблица 3

Распределение детей по суммарной преконцептивной дозе внешнего гамма-облучения матерей на яичники

Пол	Показатель	Дозовые интервалы внешнего гамма-облучения яичников до зачатия, мГр
		0,01-20	20,1-65	65,1-180	180,1-410	410,1-830	более 830,1	Итого
	абсол. число	309	297	292	293	293	258	1742
Оба	%	17,7	17,1	16,8	16,8	16,8	14,8	100
	средняя доза	8,0	40,1	112,2	279,5	587,5	1405,6	381,1
	абсол. число	162	169	142	156	145	128	902
Мальчики	%	18	18,7	15,7	17,3	16,1	14,2	100
	средняя доза	7,7	40,3	116,8	284,1	587,2	1382,2	367
	абсол. число	147	128	150	137	148	130	840
Девочки	%	17,5	15,2	17,9	16,3	17,6	15,5	100
	средняя доза	8,3	39,8	107,8	274,2	587,9	1428,5	396,1

Следует заметить, что к категории внешнего гамма-облучения яичников до 830 мГр относилось более 85% потомков основной группы.

Коэффициенты стандартизованного отношения эндокринной заболеваемости потомков с учётом дозовых категорий накопленных преконцептивных доз внешнего гамма-облучения на яичники представлены в табл. 4.

Анализ СтОЗ, в целом, подтвердил значимое преобладание эндокринопатий среди детей облучённых матерей в сравнении с детьми необлучённых родителей: СтОЗ 1,21 (95% ДИ 1,1-1,3). Анализ эндокринопатий с учётом материнских доз производственного внешнего гамма-облучения отметил нелинейный характер зависимости: достоверное превышение эндокринных заболеваний в дозовых диапазонах менее 20 мГр и в интервале от 65,1 до 410 мГр.

Таблица 4

Стандартизованное отношение эндокринной заболеваемости потомков с учётом суммарных преконцептивных доз внешнего гамма-облучения яичников

	СтОЗ	Дозовые интервалы внешнего гамма-облучения яичников до зачатия, мГр
Пол	(95% ДИ)	0,01-20и  20,1-65 ii 65,1-180Hi 180,1-410“ii 410,1-830“ii более 830,1i   Всего

Класс «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ»

Оба пола	СтОЗ ДИ	1,28* 1,1-1,5	1,15 0,95-1,4	1,25* 1,040-1,5	1,2* 1-1,4	1,2 0,99-1,4	1,14 0,93-1,4	1,21* 1,1-1,3
Мальчики	СтОЗ ДИ	1,42* 1,1-1,8	1,22 0,95-1,5	1,2 0,91-1,5	1,22 0,94-1,6	1,18 0,9-1,5	1,1 0,8-1,4	1,22* 1,1-1,4
Девочки	СтОЗ ДИ	1,14 0,87-1,5	1,07 0,8-1,4	1,3* 1,02-1,6	1,18 0,9-1,5	1,22 0,90-1,5	1,2 0,9-1,5	1,19* 1,1-1,3
Неопухолевые болезни щитовидной железы
Оба пола	СтОЗ ДИ	1,5 0,86-2,5	1,26 0,65-2,2	2,8* 1,8-4,1	1,5 0,8-2,5	2,1* 1,24-3,2	2,2* 1,32-3,5	1,9* 1,5-2,3
Мальчики	СтОЗ ДИ	1,18 0,4-2,7	1,35 0,5-2,9	2,43* 1,1-4,6	1,46 0,5-3,17	1,85 0,7-3,8	1,49 0,5-3,5	1,61* 1,1-2,2
Девочки	СтОЗ ДИ	1,83 0,9-3,4	1,23 0,45-2,7	3,05* 1,78-4,9	1,55 0,7-3,1	2,21* 1,14-3,9	2,77* 1,47-4,7	2,12* 1,64-2,7

Примечание: * – статистически значимые различия.

Расчёт СтОЗ в зависимости от пола потомков обозначил более высокую заболеваемость в основной группе среди девочек – 1,19 (1,1-1,3) и среди мальчиков – 1,22 (1,1-1,4). Среди девочек значимые коэффициенты СтОЗ получены для интервала 65,1-180 мГр, в то время как среди мальчиков существенное превышение заболеваемости над контролем наблюдалось в категории доз до 20 мГр.

Неопухолевая тиреоидная патология статистически значимо чаще диагностировалась среди потомков работниц ПО «Маяк»: в целом по группе СтОЗ 1,9 (1,5-2,3), среди девочек – 2,12 (1,64-2,7), среди мальчиков – СтОЗ 1,61 (1,1-2,2). Тенденция повышенных коэффициентов СтОЗ наблюдалась в дозах свыше 65,1 мГр, максимальное значение СтОЗ отмечалось среди девочек, чьи матери подверглись радиационному воздействию в диапазоне суммарных доз 65,1-180 мГр – СтОЗ 3,05 (1,78-4,9). В ретроспективном исследовании среди потомков лиц, подвергшихся радиационному воздействию вследствие аварии на Чернобыльской АЭС, отмечено существенное превышение тиреоидной патологии у первого поколения облучённых родителей, которые подверглись внешнему гамма-облучению в средней суммарной дозе 0,187 Гр [14].

В результате данного исследования среди детей облучённых на производстве матерей отмечен значимо более высокий уровень эндокринной заболеваемости в целом и неопухолевой тиреопатологии с явным преобладанием йододефицитных состояний по сравнению с детьми не-облучённых родителей. Предрасполагающим фактором для возникновения йододефицитной ти-реопатологии считается проживание в горных районах, эндемичных по зобу, и Урал относится к «йододефицитным» территориям [15]. Однако следует заметить, что исследуемые группы не различались по климатогеографическим условиям проживания и, следовательно, по содержанию йода в окружающей среде.

Другим фактором, способствующим возникновению тиреопатологии в детском возрасте, могло быть техногенное поступление радиоактивного йода, который, как известно, относится к самым опасным радионуклидам, содержащимся «в регламентных (и/или аварийных) выбросах ядерных реакторов и заводов по переработке облучённого ядерного топлива» [16]. Является доказанным факт присутствия радиоактивного йода в выбросах ПО «Маяк» в период 1948-1967 гг. [17]. Поступление радиоизотопов в детский организм могло происходить как ингаляционным, так и алиментарным путём [18]. Тем не менее, группы сформированы из детей, рождённых и проживавших на территории ЗАТО г. Озёрск, поэтому вероятное техногенное радиационное воздействие вследствие проживания вблизи ПО «Маяк» не могло быть причиной выявленных различий в группах. Кроме того, вероятность диагностики случаев заболеваний щитовидной железы, «привезённых» с других радиационно-опасных территорий, исключена.

Важно отметить унифицированность медицинского обеспечения жителей ЗАТО [19], поэтому «особая» диспансеризация потомков работников ПО «Маяк» и, в свою очередь, более частая регистрация диагнозов из класса «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» исключены. В отношении йодной профилактики в детских учреждениях, соответственно, также регламентировались единые подходы.

Таким образом, факт превышения тиреопатологии среди детей работниц ПО «Маяк» объяснить внешними причинами не представляется возможным. Более частое формирование патологии щитовидной железы среди потомков облучённых матерей может исходить из-за генетически обусловленной предрасположенности тиреоидной ткани к процессам патологической гиперплазии и гипертрофии, которые могли проявиться при влиянии определённых факторов внешней среды. Ранее установлено, что «при эндемическом зобе генетическая предрасположенность реализуется только при условии йодного дефицита» [20].

Последствия преконцептивного производственного облучения матерей-работниц ПО «Маяк» требуют дальнейшего эпидемиологического наблюдения для минимизации рисков неблагоприятных исходов у потомков.

Заключение

Преконцептивное радиационное воздействие на материнский организм в качестве возможного триггера соматических заболеваний у последующих поколений остаётся актуальной проблемой радиобиологии и радиационной гигиены. Для сравнительного анализа болезней эндокринной системы у потомков преконцептивно облучённых в результате производственного контакта с источниками ионизирующих излучений матерей проведён ретроспективный анализ 10581 детской амбулаторной карты, из которых 1742 карты принадлежали потомкам работниц ПО «Маяк».

Сравнительный анализ частоты, структуры и расчёт стандартизованного отношения эндокринной заболеваемости детей работниц ПО «Маяк» и детей необлучённых родителей показал следующие особенности:

• -    эндокринно-обменные расстройства значимо чаще наблюдались среди потомков работниц ПО «Маяк»: 35,4 против 30,8 на 10³ человеко-лет среди потомков необлучённых родителей, p<0,001;

• -    самой частой патологией в группах являлись дефицит витамина D и белково-энергетическая недостаточность (p>0,05);

• -    болезни щитовидной железы среди потомков облучённых матерей диагностировались гораздо чаще: 4,0 против 2,1 на 10³ человеко-лет среди потомков необлучённых родителей (p<0,001);

• -    йододефицитные состояния значимо чаще регистрировались среди потомков облучённых матерей;

• -    расчёт СтОЗ подтвердил статистически значимое превышение эндокринной заболеваемости в целом и тиреопатологии среди потомков облучённых матерей;

• -    отмечены категории суммарных преконцептивных доз внешнего гамма-облучения яичников, при которых наблюдалось значимое повышение эндокринной заболеваемости среди потомков.