Препарат «Профеталь» в комплексном лечении опухолевых заболеваний

Автор: Родионов С.Ю., Орлов О.А., Черешнев В.А., Сибиряк С.В., Тараненко Л.А., Шур Н.Н., Гаврилова Т.В., Орлова Е.Г., Лебединская О.В.

Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj

Рубрика: Клинические исследования

Статья в выпуске: 4 (20), 2006 года.

Бесплатный доступ

Показана эффективность применения препарата «Профеталь» в комплексном лечении злокачественных опухолей в качестве лекарственного средства - модификатора реакций противоопухолевого эффекта через реализацию иммунных механизмов и усиление цитотоксического действия химиотерапии в отношении опухолевых клеток. Установлено, что на фоне химиотерапии «Профеталь» препятствует формированию индуцированного цитостатиками токсического эффекта, в то время как при применении полихимиотерапии этот эффект ярко выражен. В результате проведенного лечения отмечено значительное уменьшение опухолевой массы в группе «Профеталь» и в группе «Профеталь»+ПХТ, что является крайне важным для улучшения непосредственного результата лечения. Таким образом, применение препарата «Профеталь» позволяет использовать дозы химиотерапевтических лекарственных средств, достаточные для достижения ремиссии и клинического эффекта, а также избежать большого количества осложнений и побочных эффектов.

Еще

Короткий адрес: https://sciup.org/14054337

IDR: 14054337

Текст научной статьи Препарат «Профеталь» в комплексном лечении опухолевых заболеваний

Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург1

ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», г. Пермь2

Показана эффективность применения препарата «Профеталь» в комплексном лечении злокачественных опухолей в качестве лекарственного средства – модификатора реакций противоопухолевого эффекта через реализацию иммунных механизмов и усиление цитотоксического действия химиотерапии в отношении опухолевых клеток. Установлено, что на фоне химиотерапии «Профеталь» препятствует формированию индуцированного цитостатиками токсического эффекта, в то время как при применении полихимиотерапии этот эффект ярко выражен. В результате проведенного лечения отмечено значительное уменьшение опухолевой массы в группе «Профеталь» и в группе «Профеталь»+ПХТ, что является крайне важным для улучшения непосредственного результата лечения. Таким образом, применение препарата «Профеталь» позволяет использовать дозы химиотерапевтических лекарственных средств, достаточные для достижения ремиссии и клинического эффекта, а также избежать большого количества осложнений и побочных эффектов.

«PROFETAL» IN COMPLEX TREATMENT OF TUMORAL DISEASES

S.J.Rodionov1, O.A.Orlov2, V.A.Chereshnev1, S.V.Sibiryak1, L.A.Taranenko2, N.N.Shur2, T.V.Gavrilova1, E.G.Orlova1,

O.V.Lebedinskaya2

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Science1,

Perm Medical Academy, Faculty of hospital surgery2

The efficiency of application of «PROFETAL» in complex treatment of tumoral diseases is shown. «PROFETAL» modifies the antineoplastic reactions through the realization of immunomodulating activity and intensifying of cytostatic actions of chemotherapy for destruction of tumor cells. It is established, that the application of «PROFETAL» with chemotherapy in complex treatment prevents the formation of toxic effect induced by cytostatic while the application of chemotherapy only the toxic effect is strongly shown. As a result of treatment the significant decrease of tumoral mass in group with «PROFETAL» administration and in group «PROFETAL» in complex treatment with chemotherapy is marked that is the extremely important for Improvement of result of treatment. Thus, the application of «PROFETAL» allows to use the doses of chemotherapeutic medical products sufficient for achievement of clinical effect and remissions and to avoid a plenty of complications and side effects.

В настоящее время активно ведется изучение белка альфа-фетопротеина (АФП), повышенный интерес к которому обусловлен тем, что сопряжение процессов трансформации нормальной клетки в опухолевую сопровождается экспрессией некоторых эмбриональных генов с эктопической продукцией фетальных белков (в частности, АФП человека), экранирующих антигенные детерминанты раковых клеток. Этот феномен получил название «иммунологическое усиление опухолевого роста» [1]. При изучении оказалось, что введенный в организм опухоле-носителя АФП снимает феномен иммунологического усиления опухолевого роста и запускает механизмы трансплантационного иммунитета с последующим некрозом опухоли. Неослабевающий интерес был также обусловлен тем, что данный белок является транспортным и обладает выраженными конъюгатными свойствами [14]. Поскольку лигандами АФП являются эмбриональные рецепторы опухолевых клеток, весьма успешно были предприняты попытки целенаправленной доставки к злокачественным клеткам цитостатиков и цитотоксинов [4, 7, 9, 10, 11, 15].

Наиболее перспективным направлением в онкологии является разработка лекарств с апоптотическим воздействием на опухолевую клетку [2, 17, 18, 20]. Исследованиями отечественных и зарубежных ученых показано, что обработка человеческой гепатомы и человеческой лимфобластомы АФП in vitro приводит к сильному торможению роста клеток, появлению морфологических изменений, характерных для апоптоза [2, 17, 18, 20], через реализацию экспрессии гена Р-53 [16, 19].

Перечисленные выше многогранные свойства белка предопределили возможность создания и изучения лекарственной формы человеческого АФП – препарат «Профеталь» (Регистрационное удостоверение № ЛС 000941 МЗ РФ от 18.11.05). Механизм действия препарата «Профеталь» связывают с осуществлением комплексной регуляции клеточного деления, при этом АФП запускает механизмы саморазрушения опухоли, блокирует феномен «экранирования опухоли», связывает химиопрепараты и транспортирует их непосредственно в опухолевую ткань [14], а также активирует клеточное звено противоопухолевого иммунитета [5, 6].

Целью настоящего исследования являлось изучение влияния препарата «Профеталь» в комплексном лечении злокачественных опухолевых заболеваний.

Материалы и методы

Обследованы 96 пациентов с онкологическими заболеваниями. Критерии отбора пациентов в исследование: гистологически подтвержденный рак; солидные опухоли и гранулематоз III–IV стадии; больные раком, выявленным первично, с метастазами или рецидивами заболевания, пролеченные без эффекта традиционными методами (хирургический, химио- и лучевая терапия, гормонотерапия), а также письменное согласие пациента на лечение (табл. 1).

Критерии исключения из исследования: онкопатология головного мозга или метастазы в головной мозг; дыхательная недостаточность и сердечная недостаточность выше II стадии; почечная недостаточность выше I стадии; прорастание опухоли в стенку крупного сосуда; наличие у больного острого инфекционного или психического заболевания; потеря исходной массы тела более 20 %; неприемлемая токсичность препарата; отказ пациента продолжить лечение; получение больным во время исследования противоопухолевой терапии другого типа.

В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 18 до 76 лет. Были сформированы 3 группы по принципу специфической терапии. Первую группу составляли 12 пациентов, получавших препарат «Профеталь» в виде монотерапии. Первоначальная доза препарата «Профеталь» составляла 1 мкг/кг массы тела с увеличением дозы при хорошей переносимости

Характеристика онкологических больных по нозологическим формам

Таблица 1

Вторую группу составляли 27 человек, получавших лечение препаратом «Профеталь» в сочетании со стандартными схемами и адекватными дозами химиопрепаратов (ПХТ). Программа химиотерапии выбиралась на основании принципов комплексного воздействия – наибольшей эффективности при наименьшей токсичности. Доза препарата «Профеталь» при ПХТ составляла 375 мкг на одно введение одного химиопрепарата. Средняя продолжительность курса лечения в этой группе составляла 4–23 дня, средняя доза препарата «Профеталь» 0,375–3,0 мг.

В третью группу вошло 57 человек, лечившихся только по стандартным общепринятым схемам ПХТ (CAMP, COPR, EAP, CMF, BACOP и др.), в рекомендуемых дозах в соответствии с международными протоколами. Для каждой группы контроль непосредственной эффективности терапии осуществляли до и после проведенного лечения (21 день после завершения курса) в конкретной клинической группе.

Все пациенты прошли полное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование. Для оценки эффективности лечения применялись следующие критерии:

1. Полный эффект – подтвержденное объективными исследованиями отсутствие признаков злокачественного процесса или стойкой ремиссии со стабилизацией миелограммы в случае лимфопролиферативных заболеваний; определяется двумя обследованиями с интервалом не менее 4 нед.
2. Частичный эффект – уменьшение опухоли и метастазов не менее чем на 50 %; определяется двумя обследованиями с интервалом не менее 4 нед.
3. Стабилизация процесса – незначительное уменьшение опухолевого очага или отсутствие динамики в протекании злокачественного процесса.
4. Прогрессирование – продолжение на фоне лечения роста опухоли и/или проявление новых метастазов [3].

Объективный эффект лечения больных рассматривался при лимфомах и солидных опухолях. Размер опухоли оценивался по ее «площади», определяемой как произведение двух максимальных взаимно перпендикулярных диаметров. Если опухолевых очагов было несколько, то определялась их суммарная площадь до и после лечения [3].

Изучение клинического и биохимического анализа крови проводили перед началом и после окончания курса лечения. При сравнении показателей пациентов с опухолевыми заболеваниями исследуемых трех групп до лечения достоверных различий выявлено не было.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием параметрических и непараметрических критериев (описательная статистика, парный t-критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона). Количественные признаки предварительно исследовались на нормальность распределения. Различия считались достоверными при значении р<0,05. Результаты представлены в виде M±m.

Результаты и обсуждение

3 ч и с

S -

2 S

И 2 2 ^ Ч

>3 О а ч и

2 а

2 и

Н X С			ОО +	оо" +	+	7	S 40" О1	1	1	1
	X о ° s е 8 Рн	5 S ^С У	о о"	О		40 оо" 04	оо"				7
	X о ° s е 8 Рн	У G У у о t^	оо^ оо" (М	оо" ОО (М	cxf	оС	40				7 О1 о ОО'^
н + О	Л >3^ О н ^			О\ я	О\ оо" 7	7	оо" ОО		40^	7	-н ОО ^н °-оС ОО (М 7
	X о m НН о 2 о 8 Рн	5 S о У ^с У	ч	о	чо		40^		m	04^ 40" (М	-н ОО S ^
	X о m НН о 2 о 8 Рн	У G У У О t^	о				40		40" ОО	°\	40 04 счС 7 ОО
<7 О	I >G ^ О н •&		О\	7	04 О1		°ч 7	7		7	-н Яо 7
	X § S о ° X m G о m НН о 2 о 8	5 ® н ^уG g		°ч оо" чо	40		40" (М	о		04^ 40" (М	-н \|<-ОО
	X § S о ° X m G о m НН о 2 о 8	У и У У о		ОО			40^ Cxf 04	3		°\	-И
со у			>5 о И НН У HQ У Рн	G >5 У о У Рн	У У У Рн	° s с К \| М У	У У У Рн	G У О G У Рн	G 3 G 3 О У g У Рн	g У У Рн	s' g о £

Динамика изменений показателей клинического, биохимического, иммунологического исследований крови и некоторых параметров клеточного и гуморального иммунитета у пациентов до и после проведенного лечения представлена в табл. 3, 4.

При применении препарата «Профеталь» в виде монотерапии (1-я группа) у пациентов со злокачественными опухолями увеличивается абсолютное количество зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т лимфоцитов хелперов (CD3+/CD4+), зрелых В-лимфоцитов (CD19+), натуральных киллеров (CD3-/CD16+), повышается фагоцитарная активность лейкоцитов при снижении концентрации общих IgG и IgА, в сравнении с показателями в этой группе до лечения. Увеличивается и абсолютное количество эритроцитов, лимфоцитов, тогда как абсолютное количество моноцитов снижается. При исследовании биохимических параметров крови выявлено снижение концентрации альбумина, остальные биохимические показатели достоверно не изменялись.

В группе пациентов, проходивших лечение препаратом «Профеталь» в сочетании с химиопрепаратами (2-я группа), снижалось абсолютное количество Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью, зрелых В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов CD3+/HLA-DR+ и увеличивалась концентрация IgG. В биохимических исследованиях выявлено снижение концентрации альбумина, увеличение активности трансаминаз (АСТ, АЛТ). Показано снижение абсолютного количества лимфоцитов в сравнении с показателями в этой группе до лечения.

В третьей группе пациентов, лечившихся только химиопрепаратами, отмечалось сниже- ние абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов, абсолютного количества Т-лимфоцитов хелперов, абсолютного значения Т-лимфоцитов супрессоров, абсолютного количества зрелых В-лимфоцитов, натуральных киллеров, при этом отмечалось повышение общего содержания IgG, IgM, IgA в сравнении с показателями в этой группе до лечения. В клиническом исследовании крови отмечалось снижение общего количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, эозинофилов, сегментоядерных нейтрофилов, концентрации гемоглобина, альбумина, общего белка, а также увеличение скорости оседания эритроцитов. В биохимическом исследовании крови повышался уровень мочевины, креатинина, глюкозы, общего билирубина, активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы.

По остальным параметрам статистически достоверных отличий выявлено не было.

Заключение

На основании проведенного исследования можно сделать вывод об эффективности применения препарата «Профеталь» в комплексном лечении злокачественных опухолей в качестве лекарственного средства – модификатора реакций противоопухолевого эффекта через реализацию иммунных механизмов и усиление цитотоксического действия химиотерапии в отношении опухолевых клеток. Установлено, что на фоне химиотерапии «Профеталь» препятствует формированию индуцированного цитостатиками токсического и иммунодепрессивного эффектов, в то время как при применении ПХТ этот эффект ярко выражен. Таким образом, применение препарата «Профеталь» позволяет использовать дозы химиотерапевтических лекарственных средств, достаточные для достижения ремиссии и клинического эффекта, а также избежать большого количества осложнений и побочных эффектов.

В результате проведенного лечения отмечено значительное уменьшение опухолевой массы в группе пациентов, получавших «Профеталь» в монотерапии, и в группе пациентов, получавших лечение по схеме «Профеталь»+ПХТ, что является крайне важным для улучшения непосредственных результатов лечения.

н X С Р

н о С

о 8 О\ 4о" (М

с-1

40,

8 с-^

О 8 40 ОО,

40 ^1 8

о 40"

8 о

Cxf

-н 40 ОО^

4о"

40"

оо

Сх1

оо 04^

* 40

сЧ

С^

40^

« S

4о"

Cxf (М

С-1

ОО 40, 8

ОО 04,

8 сч оо^

ОО

40"

8 о

о 8 ^1 оС

8 40 °Ч Cxf

ОО^

8 оо

оо

Cxi °Ч

Cxf

ОО

н X С

О Уч

Ри S'

сЗ С С

of (М

-X-

ОО

С-|

-н 40

-X-04

сч

С-1

8 ОО

# 40

Cxf

8 8

оС

Cxi

40^

Cxf

-н Cxi 40^

SS ч

-н

40"

ОО с-|

С-1 ^1 8 сч ^1

40^

8 8

04^

°ч оо"

-н

оо"

40^

8 8

оо"

Сх1

С^

О СЧ р^

сЗ

й⁴

^8 ч сл о

40, оо"

8 8

-X-ОО с-|

ОО

Я 8

40 °Ч 8

°ч

■К

Cxf

(М

■к

40"

-н

40^ of

-X-04

-X-

40^

О°с

8 о Cxf

Cxf

-н 04

-X-04

8S о ^ Е£

ОО

С-1 04, 8 ОО 40, of

04 с-|

ОО 04, 8

с-|

СЧ

04^

40"

Cxf

НН

8 40

8 °ч Cxf

оо

8 8

сЧ Cxf

8 о

а о

S ю

а и

а о

сЗ

а и

а о

+ ОО

а о

сЗ

+ ОО

а о

ОО о

а о

< я

а го

+ 04

а и

S о

+ 40

а и

ю сЗ

+ ⁴⁰ м '—¹ О а я и го

а и

сЗ со О

S >5

сЗ е

S У

CL> О

g сЗ е

О'

п римечание : * – достоверность различий до и после лечения в группах по парному /t/-критерию с тьюдента при р<0,05.

H X c

5 8

оо^

-X-40

cxf

-H

40 40" oo

Cs)

40 сч

* 04

OO^

Cxf

СЧ

°Ч

О1

Cxi 3 40"

X о

# 04

4O"

Cxf

-н Cxi °Ч 40"

40^

Cxf

Cxi

-н 40 °Ч оо"

-н

У Ju

оо

-Н ОО 40,

oo" -H 40

О 40"

Cxf

Cxi

Cx^

Cxl^

Cxf 40

40" (М

40^

ОО

Cxf

-H 40 OO^ 40"

04^

Cxf

-н

сх^

ОО

5 Cxi 40^

04" Cxi

40" (М

40"

Pi II

X c +

О A

у s

5“

У1

40 оо^

сч

Cxf

40,

04,

Cxi

OO СЧ

41 40 °\ 40" 40

Cxf 4^

(М

40^

°\

4? ri

Сх^

Cxf

-н

40^ 40"

* 04

ОО

°ч

оо"

-н

Cxi

04^

С4 of

40^

8 g

£7

сз

О\

40,

Cxi

04 c^

40,

°ч

°Ч

ОО

С4

4о"

^ Cxi °4 oo" 40

Cxi

Cxf 04

сч

Cxf

С^

Cxi

40^

С4

(М

cxf ^

S s

У ^

Cxf

Cxi

§4 oo"

Cxi

40"

Cxf

Ж сч Cxf

04,

-н

* 40

Cxf

4Н

Cx^ Cxf

04"

Cxi

40^

-н ОО 40^ Of 04

ОО

4О"

оо"

4О" ^ 04

С4

оо"

40" ОО

(М

SS £7

Cxi 04

40 OO^

40"

OO Cxi

Cxf

40 40 Cxf

-н

о(

Cxf

-н

О 40"

Cxf

-н 04

Cxf

Cxi

04^

С4

40^

Сх^

40^ оо"

Cxi

°ч

Сх)

оо" 40

.у

о а

-§

S Ч s ^ о S

S S^ я 4"

У 'в

У о

5 с

о Р-

)О ш 2^

о °

щ g и

о о

-§

И О

У о

у"

У о 2

-5 У

-5

У о

у" со

У о

2 и

is" S

to о

S S to

S У S и

-5

н"

-5

н"

-5

у" 8

о о

У S

У о

Статья научная