Применение аторвастатина у женщин с ишемической болезнью сердца и эссенциальной артериальной гипертензией в постменопаузе

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования проблемы артериальной гипертензии (АГ), проведенные в последние 10-15 лет, стали основой для пересмотра традиционных взглядов на АГ как на совокупность изменений в организме, вызванных исключительно повышенным артериальным давлением (АД), и позволили считать АГ комплексом нейро-гуморальных и метаболических расстройств [3-5]. Согласно современным представлениям, высокая смертность больных с АГ в значительной степени связана с ее осложнениями, возникающими чаще всего при различных биохимических нарушениях в организме, в первую очередь, дислипидемиями (ДЛП) [2, 3]. Наиболее частым вариантом ДЛП при АГ является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня холестерина высокой плотности (ХС ЛВП) и повышения фракции холестерина низкой плотности (ХС ЛНП) [1,3]. АГ и ее осложнения остаются наиболее частой причиной смерти как мужчин, так и женщин. Но если сердечнососудистая смертность среди мужчин в последние годы уменьшается, то у женщин сохраняется тенденция роста смертности [11]. При этом 2/3 женщин умирают внезапно, что делает особо актуальной и важной проблему профилактики и борьбу с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний именно у женщин [1, 7]. У женщин увеличение уровня общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) сочетается с возрастанием кардиоваскулярного риска. Повышение уровня ТГ, особенно в сочетании с низким уровнем ЛПВП, является независимым фактором риска коронарной смертности у женщин [4, 11, 12]. Комбинация низкого уровня ЛПВП и высокого коэффициента ОХС/ЛПВП лучше предсказывала смертность у женщин во Фра-мингемском исследовании, чем повышенное содержание ЛПНП [11]. На состояние липидного профиля у женщин влияют многие факторы и, прежде всего, гормональные изменения, в частности менопаузальный статус. Менопауза, не являясь заболеванием, тем не менее нарушает существовавшее эндокрин ное равновесие в организме. Дисбаланс гормонов приводит к резкому росту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин в климаксе, осложнения которых нередко становятся основной причиной смерти [4]. С менопаузой связаны значительные изменения липидного профиля, такие как повышение уровня ОХС, ЛПНП, ЛПОНП и снижение ЛПВП [6]. Женские половые гормоны играют важную роль в защитной функции сосудистой стенки. В период менопаузы их количество заметно снижается, что приводит к исчезновению антиатероген-ного и/или кардиопротективного действия эстрогенов, вследствие чего возрастает коронарный риск у этой категории женщин [6, 7, 9].

Актуальность проблемы подчеркивается и тем, что в большинстве развитых стран значительно возросла доля женщин в менопаузе и вопросы медико-социальной реабилитации таких пациенток стали объектом тотального внимания врачей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 110 женщин в возрасте от 49 до 54 лет, в постменопаузе с давностью последней менструации около трех лет (средний возраст пациентов 52,5±0,5 лет), страдающие эссенциальной АГ II и III степени. У всех обследованных женщин была диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС), стабильная стенокардия напряжения 23 ФК. По определению ФК ХСН по классификации NYHA у 161 женщины был 1 ФК, а у 39 больных был 2 ФК, 3-4 ФК ХСН в группах зарегистрировано не было. Таким образом, степень риска у обследованных пациенток расценивалась как 4. В контрольную группу вошли 30 женщин, находящихся в постменопаузе (средний возраст 54,5±1,2 года), не страдающие АГ. В группу сравнения вошли 35 женщин в репродуктивном периоде, страдающих эссенциальной АГ II и III степени. Средний возраст этой группы 43,2±0,8 года. Диагностика АГ проводилась в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике АГ от 2004 г. (второй пе- ресмотр), а наличие менопаузы устанавливалось по уровню фолликулостимулирующего гормона, более 31,0 мМЕ/мл, что является достоверным критерием ее наступления. Длительность заболевания 6,3±1,2 лет. В исследование не включали пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения, сахарным диабетом,хронической почечной недостаточностью, патологией печени, бронхиальной астмой.

В зависимости от степени эссенциальной АГ пациенты были разделены на две группы. В первую группу вошли 55 пациенток со II степенью эссенциальной АГ, степень риска 4 (средние значения АД 156/101 мм рт. ст.), вторая группа была сформирована из 55 больных с эссенциальной АГ III степени, степень риска 4 (средние значения АД 180/109 мм рт. ст.). Для лечения больных эссенциальной АГ II степени, риск 4 использовали комбинированную схему гипотензивной терапии ингибитор АПФ (престариум 8 мг/сутки) + в блокатор (бисопролол 5 мг/сутки). Для лечения больных эссенциальной АГ III степени, риск 4 использовали ингибитор АПФ (престариум 8 мг/сутки) + в блокатор (бисопролол 5 мг/сутки) +блокатор кальциевых каналов (амлодипин 5-10 мг/сут.) + диуретик (индапамид-ретард 1,5 мг/сут.). Всем пациентам назначали гиполипидемический препарат аторвастатин (липримар, Pfizer) 10 мг/сутки.

Все больные были подвергнуты общеклиническому детальному обследованию, измерению артериального давления в динамике, регистрации ЭКГ. У всех обследованных определяли липиды плазмы крови, взятой натощак после 12-часового голодания в первый день лечения и через 3 месяца от начала терапии (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХСЛНП, ХС ЛПОНП). Содержание ХС и ТГ определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью автоанализатора HITACHI. Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом после осаждения из сыворотки ЛПНП и ЛПОНП фосфорно-вольфрамовой кислотой. При проведении статистического анализа использовали парный и непарный t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде M±m.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При анализе динамики АД на фоне гипотензивной терапии у больных обеих групп и группы сравнения установлено отсутствие достоверных различий гипотензивного эффекта между этими группами (табл. 1).

На первом этапе исследования (табл. 2) уровень ОХС первой группы был выше контроля и показателя ОХС у больных группы сравнения с АГ II степени, в 1,9 и 1,2 раза соответственно (p<0,05).

Таблица 1

Этап	Первая, с АГ II ст.		сравнения, с АГ II ст.		вторая, с АГ III ст.		сравнения, с АГ III ст.
	сАД	ДАД	сАД	ДАД	сАД	ДАД	сАД	ДАД
1-й день	151,6±4,01	* 93,2±3,01*	152,4±2,3*	91,2±2,11*	181,7±3,88*	115,6±3,24*	180,3±2,45*	113,6±2,24*
3 мес. контроль	137,5±3,27’	“ 86,2±2,93*	136,5±1,33**	80,2±2,19* 142,0±3,35** 91,4±3,43 125/73 мм рт. ст.			141,0±2,13**	90,4±2,03

* p<0,05 - по сравнению с контролем, ** p<0,001 - по сравнению с исходными данными

Таблица 2

Параметры липидного обмена у больных АГ II и III степени

Параметры,-ммоль/л	контроль (20)	первая, с АГ II ст.	Группа сравнения с АГ II ст.	вторая с АГ III ст.	сравнения с АГ III ст.
ХС	4,1±0,3	6,4±1,6**	5,4±1,12*	*** 7,9±1,8	6,6±1,03*
ТГ	1,9±0,71	2,3±0,02	2,0±0,2	*** 2,7±0,65	2,2±0,17*
ЛПНП	1,8±0,7	3,5±0,33**	2,3±0,08*	*** 4,6±1,1	2,7±0,33*
ЛПВП	1,4±0,4	0,8±0,03**	1,2±0,04*	*** 0,6±0,01	1,0±0,01*

Показатели артериального давления на фоне лечения, мм рт. ст.

Группа

Уровень ТГ у больных первой группы был не достоверно выше группы контроля и группы сравнения. Во второй группе этот показатель был выше контрольных значений в 1,4 раза (p<0,05) и в 1,1 раза выше этого показателя у больных первой группы (p>0,05) и на 18,5% больше, чем значения группы сравнения (p<0,05). Уровень ЛПНП у лиц первой группы превышал значения контроля и группы сравнения в 1,95 раза и 1,5 раза соответственно (p<0,05). Для больных второй группы было характерно превышение контрольных значений и результатов группы сравнения в 2,5 и 1,7 раза соответственно (p<0,05) и в 1,3 раза, выше, чем у больных первой группы (p<0,05). Уровень ЛПВП в обеих группах был достоверно низким по сравнению с контролем, на 42,8% в первой группе (p<0,05) и на 56,1% во второй группе (p<0,05). В первой группе этот показатель превышал значения группы сравнения в 1,5 раза (p<0,05), а во второй группе данный показатель был больше результатов группы сравнения в 1,6 раза (p<0,05).

Следует отметить, что на фоне проводимого лечения показатели липидного обмена в группах сравнения практически не отличались от показателей контрольной группы, а результаты, полученные на фоне лечения в группах исследования, оставались выше показателей контрольной группы и соответствующих групп сравнения (табл. 3).

Через 3 месяца от начала курса гипотензивной и гиполипидемической терапии показатели ОХ снизились на 21% как в первой, так и во второй группе (p<0,05), но оставались выше соответствующих групп сравнения на 12 и 16% (p<0,05). Концентрация ТГ в плазме крови в обеих группах снизилась не достоверно, но осталась выше, чем в группах сравнения (в 1,1 раза, p>0,05 и в 1,7 раза, p<0,05 соответственно). Уменьшение ЛПНП на 21% было отмечено в обеих группах исследования, однако концентрация ЛПНП в плазме крови осталась выше в 1,4 раза, по сравнению с результатами групп сравнения (p<0,05). В обеих группах боль ных произошло повышение уровня ЛПВП при сравнении с результатами до лечения: в первой группе в 1,3 раза (p<0,05) и во второй группе в 1,4 раза (p<0,05). При сравнении с результатами, полученными в группах сравнения, уровень ЛПВП был ниже в 1,3 раза в первой группе и в 1,5 раза во второй группе (p<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Неблагоприятное влияние менопаузы на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ, можно объяснить исчезновением ан-тиатерогенного действия эстрогенов. Прямые сосудистые эффекты действия эстрогенов, а именно снижение сердечного выброса в сочетании с периферической вазодилатацией, объясняют более низкий уровень АД у женщин репродуктивного возраста. При дефиците эстрогенов происходит задержка соли, увеличение выведения кальция, возрастание числа ангиотензиновых рецепторов и повышение активности АПФ, что в итоге способствует вазоконстрикции [8, 11, 12], что в данном исследовании подтверждается более высоким уровнем АД у женщин, находящихся в постменопаузе.

На состояние липидного профиля у женщин влияют многие факторы и, прежде всего, гормональные изменения, в частности менопаузальный статус. С менопаузой связаны значительные изменения липидного профиля, такие как повышение уровня общего ОХС, ЛПНП, ЛПОНП и снижение ЛПВП. У больных, вошедших в данное исследование, отмечается повышенное содержание общего холестерина и атерогенного холестерина ЛПНП, при этом уровень повышения этих показателей у женщин, находящихся в постменопаузе, достоверно выше. После трехмесячного курса комплексного лечения с применением аторвастатина положительные изменения в липидном обмене были выявлены у всех женщин с сохраненной менстру-

Таблица 3

Параметры липидного обмена у больных АГ II и III степени, на фоне лечения

Параметры,— ммоль/л контроль Группа сравнения с АГ III ст. первая с АГ II ст. сравнения с АГ II ст. вторая сАГ111ст. ХС 4,1±0,3 5,0±0,12“ 4,4±1,06 6,2±0,8 5,2±0,08* ТГ 1,9±0,71 2,2±0,02 2,0±0,32 *** 2,4±0,65 2,1±0,05* ЛПНП 1,8±0,7 2,8±0,33“ 2,1±0,33* *** 3,6±1,1 2,6±0,01* ЛПВП 1,4±0,4 1,0±0,03“ 1,3±0,02* *** 0,8±0,01 1,2±0,13* альной функцией и в наименьшей степени у пациенток в постменопаузе, что, скорее всего, связано с отсутствием опосредованного влияния эстрогенов на липидный профиль за счет снижения уровня ОХС, ЛПНП и повышения уровня ЛПВП. Таким образом, у этой категории пациентов вероятность прогрессирования АГ и ИБС, а также атеросклероза значительно возрастает [2, 3, 10]. У больных с ДЛП повышается риск развития инфаркта миокарда в 3,5 раза, риск возобновления стенокардии после реваскуляризирующих вмешательств и летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний более чем в 2 раза [8]. Следовательно, ДЛП является не только фактором риска развития АГ и ИБС, но и фактором, отрицательно влияющим на течение заболевания, вызывая прогрессирование атеросклероза [2-4]. При этом выявлено, что риск ИБС, обусловленный повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови, может быть связан как с изменениями в распределении ЛП (повышение в плазме атерогенных, богатых ТГ частиц, таких, как ЛПНП и ЛПОНП), так и предрасположенностью к повышенному тромбообразо-ванию этих больных вследствие расстройств в системе гемостаза (повышение фактора VIIc и уровня ИТАП-1) [7, 9]. Необходимы дальнейшие исследования, позволяющие более точно оценить состояние липидного обмена, его взаимосвязи с другими метаболическими параметрами у женщин различных возрастных групп.

ВЫВОДЫ

С менопаузой связаны значительные изменения липидного профиля, такие как повышение уровня ОХС, ЛПНП, ЛПОНП и снижение ЛПВП.

Дислипидемия является не только фактором риска развития АГ и ИБС, но и фактором, отрицательно влияющим на течение заболевания, вызывая прогрессирование атеросклероза.

После трехмесячного курса комплексного лечения с применением аторвастатина положительные изменения в липидном обмене были выявлены у всех женщин с сохраненной менструальной функцией и в наименьшей степени у пациенток в постменопаузе, что, скорее всего, связано с отсутствием опосредованного влияния эстрогенов на липидный профиль.