Применение ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 силденафила у больных с легочной гипертензией

Сведения об авторах:
Мартынюк Тамила Витальевна	д.м.н., руководитель лаборатории лёгочной гипертензии ИККим. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-64-50
Дадачева Заира Хаджимурадовна	аспирант отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-60-03
Парамонов Виталий Михайлович	аспирант отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-60-03
Архипова Ольга Александровна	младший научный сотрудник отдела гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-61-86
Наконечников Сергей Николаевич	д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, тел.: 8-495-414-61-18
Чазова Ирина Евгеньевна	член-корр. РАН, профессор, директор ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, руководитель отдела гипертонии, тел.: 8-495-414-63-05
Ответственный за связь с редакцией: Мартынюк Тамила Витальевна	121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а, ФГБУ РКНПК Минздрава РФ, отдел гипертонии ИКК им. А.Л. Мясникова e-mail: trukhiniv@mail.ru

Дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами и активацией системы свертывания крови является важным звеном патогенеза легочной гипертензии (ЛГ) различной этиологии. Эндотелий модулирует тонус легочных сосудов, определяет клеточную пролиферацию и дифференцировку клеток, обеспечивает продукцию факторов роста, цитокинов, биологически активных веществ, которые, взаимодействуя со специфическими мембранными рецепторами, запускают каскад внутриклеточных сигналов, приводящих к активации или подавлению различных генов [1,2]. Независимо от вида агента, повреждающего эндотелий, при ЛГ возникают вазоконстрикция, ремоделирование и нарушение эластичности легочных сосудов, а также тромбоз in situ [2].

Среди множества вазоактивных веществ важную роль играет эндогенный оксид азота (NO). Он оказывает многогранное действие на сосудистый тонус, активность тромбоцитов и лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, а также иммунный и воспалительный ответ [3,4].

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований, проведенных в области ЛГ за последние годы, позволяют рассматривать ИФДЭ5 в качестве важнейшего подхода к патогенетической терапии с точки зрения кратковременной и долгосрочной эффективности. Они улучшают показатели легочной гемодинамики, уменьшают выраженность ремоделирования легочных сосудов, улучшают функциональные возможности больных [1,2,5].

В 2005 г. для лечения больных ЛАГ Администрацией по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA) был одобрен первый препарат из этого группы – силденафил в дозе 20 мг х 3 раза в сутки с целью улучшения переносимости физических нагрузок. В 2009 г. в Европе для лечения этой категории пациентов одобрен второй представитель этого класса – тадалафил в суточной дозе 20-40 мг в сутки. В нашей стране единственным ИФДЭ5 для лечения больных ЛАГ, одобренным Фармкомитетом РФ, с 2011 г. является сил- денафила цитрат (Ревацио®, Пфайзер, США) [1].

Силденафил как селективный ИФДЭ5 воздействуют на NO-зависимый путь вазодилатации легочных сосудов путем ингибирования цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Повышение внутриклеточного содержания цГМФ второго мессенджера эндогенного NO вызывает вазодилатацию легочных сосудов вследствие расслабления гладкомышечных клеток и подавляет их пролиферацию благодаря активации цГМФ-зависимых пептидных киназ и калиевых каналов (рис. 1) [5-7].

ГТФ

цГМФ

Рисунок 1. NO в регуляции сосудистого тонуса и механизм действия силденафила

ГМФ

Продукция цГМФ осуществляется под действием оксида азота, который стимулирует растворимую гуанилатциклазу, или под влиянием натрийуретических пептидов (предсердного и мозгового), активирующих этот фермент через натрийуретические рецепторы. Фосфодиэстеразы (ФДЭ) – это семейство ферментов, осуществляющих инактивацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и цГМФ вторых мессенджеров простациклина и NO [6]. Изоферменты ФДЭ представлены в органах и тканях различным образом. Так,

ФДЭ-5 локализуется, главным образом, в легких. Этот изофермент вызывает селективную деградацию цГМФ, превращая его в неактивную форму. В легочных сосудах активность ФДЭ-5 крайне высока, что подтверждается данными как экспериментальных, так и клинических исследований. Ингибирование ФДЭ типа 5 оказывает вазодилатирующий эффект, уменьшает синтез ДНК и пролиферацию гладкомышечных клеток, влияет на процессы апоптоза клеток, что свидетельствует о его влиянии на регресс процессов ремоделирования легочных сосудов. Таким образом, цГМФ рассматривается как своеобразная молекула-мишень при ЛАГ.

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫСИЛДЕНАФИЛА:

• •    Вазодилатирующий эффект реализуется за счет расслабления гладкомышечных клеток легочных сосудов и открытия калиевых каналов под действием цГМФ.

• •    Антипролиферативный эффект обеспечивается благодаря активации цГМФ-зависимых пептидных киназ.

Три ИФДЭ5, одобренные для лечения эректильной дисфункции, – силденафил, тадалафил и варденафил способны вызывать дилатацию легочных сосудов с достижением максимального эффекта через 60, 75-90 и 40-45 минут, соответственно [2]. Силденафила цитрат, исследуемый на протяжении десятилетия, является наиболее изученным представителем этого класса лекарственных препаратов [1,2].

In vitro его активность по отношении к ФДЭ-5 превосходит таковую по сравнению с другими известными изоформами фермента (в 10 раз – ФДЭ-6, более чем в 80 раз – ФДЭ-1, более чем в 700 раз – ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-11). Силденафил примерно в 4000 раз более активен по отношению к ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 – цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении миокарда (таблица 1) [7].

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) препарат изучался у пациентов с ИЛГ, ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) (30%), ЛАГ, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (ВПС) – системно-легочных шунтов (7%). Первые работы по применению силденафила проводились в рамках неконтролируемых клинических исследований при ИЛГ, ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, ВПС, а также при хронической тромбоэмболической ЛГ (ХТЭЛГ). Препарат назначался в разовых дозах 25-75 мг 2-3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики и толерантности к физическим нагрузкам [6,8-10]. РКИ, посвященные изучению эффективности силденафила при ЛАГ, представлены в таблице 2.

РКИ SUPER-1 и SUPER-2, которые внесли особый вклад в формирование доказательной базы, необходимой для официального одобрения препарата при этой патологии (таблица 3).

В РКИ SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension) по оценке эффективности и безопасности терапии силденафилом в течение 12 недель было включено 278 больных с ИЛГ, ЛАГ при СЗСТ, а также ЛАГ после хирургической коррекции ВПС – системно-легочных шунтов [1,2,11]. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в следующие группы лечения силденафилом 20 мг, 40 мг и 80 мг или плацебо с приёмом препаратов 3 раза в сутки. Больные включались в исследование при сохранении клинической симптоматики ЛАГ, несмотря на проводимую традиционную терапию (вазодилататоры, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, оксигенотерапия). При этом дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) должна была составлять 100-450 м, среднее давление в легочной артерии (ДЛАср.) в покое. ≥ 25 мм рт. ст. и давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) ≤ 15 мм рт. ст. В период включения больные не должны были получать простаноиды, бозентан и L-аргинин.

Первичной конечной точкой для оценки эффективности терапии силденафилом было изменение переносимости физических нагрузок по данным Т6МХ к 12-й неделе наблюдения по сравнению с исходными показателями. Вторичными конечными точками явились: динамика ДЛАср., индекса одышки по Боргу, ФК (ВОЗ), а также время до развития клинического ухудшения (смерть, потребность в трансплантации легких, госпитализации по поводу ЛАГ для инициации терапии ЛАГ или назначения эпопростенола или бозентана) [11].

В исследовании преобладали больные ИЛГ (60%), большинство пациентов имели ФК II и III (ВОЗ). В результате 12-недельной терапии силденафилом (20 мг, 40 мг, 80 мг 3 раза в сутки) достоверно по сравнению с плацебо увеличивалась дистанция в Т6МХ (p<0,001) (рис. 2). Следует отметить быстрое наступление эффекта: повышение толерантности к физическим нагрузкам отмечалось уже к 4-й неделе лечения.

Рисунок 2. Изменение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы по данным исследования SUPER-1

К 12-й неделе плацебо-корригированный прирост дистанции в Т6МХ составил для силденафила 20 мг – 45 м (p<0,001), для силденафила 40 мг – 46 м (p<0,001), для силденафила 80 мг – 50 м (p<0,001). Назначение более высоких доз силденафила

Таблица 1. Относительная селективность силденафила в отношении различных изоферментов ФДЭ

Изоферменты ФДЭ	Относительная селективность
ФДЭ-5	1
ФДЭ-6	1/10
ФДЭ-1	1/80
ФДЭ-2, 4, 7, 8, 9, 10, 11	>1/700
ФДЭ-3	1/4000

Таблица 2. Изучение силденафила в рандомизированных клинических исследованиях у больных ЛАГ

Препарат	Исследование	Предшествующая терапия	n, больные	Длительность	Первичная конечная точка	Вторичные конечные точки
Силденафил	SUPER-1 [11]	Нет	277	12 недель	Дистанция в Т6МХ	Время до развития клинического ухудшения (НД)
	Sastry B.K [12]	Нет	22	12 недель	Тредмил-тест	–
	Singh T. [13]	Нет	20	6 недель	Дистанция в Т6МХ	–
	PACES [14]	Эпопросте-нол	264	16 недель	Дистанция в Т6МХ	Время до развития клинического ухудшения
	Iversen K. [15]	Бозентан	20	12 недель	Дистанция в Т6МХ	–

Примечание: НД – недостоверно

Таблица 3. Клинические исследования SUPER-1 и SUPER-2

Исследование Дизайн Результаты Количество пациентов Длительность SUPER-1 Двойное слепое, плацебо контролируемое, рандомизированное, многоцентровое исследование Первичная конечная точка: дистанция в Т6МХ Вторичные конечные точки: -Гемодинамические параметры -ФК -Индекс по Боргу -Время до развития клинического ухудшения 278 12 нед SUPER-2 Открытое исследование, продолжение SUPER-1 -Безопасность при длительном лечении -Т6МХ -ФК (ВОЗ) -Выживаемость 259 3 года не сопровождалось достоверными различиями в дистанции в Т6МХ [1,11]. Лечение силденафилом (20 мг, 40 мг, 80 мг 3 раза в сутки) по сравнению с плацебо улучшало ключевые показатели гемодинамики к 12-й неделе наблюдения. ДЛАср., легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), сердечный индекс (СИ) на фоне 12-недельной терапии силденафилом достоверно улучшались при применении всех 3 дозировок силденафила по сравнению с плацебо. Вместе с тем, при применении более высоких доз силденафила выраженность положительной динамики увеличивалась. Силденафил во всех дозовых режимах не оказывал существенного влияния на индекс одышки по Боргу и время до развития клинического ухудшения.

Таким образом, результаты РКИ SUPER-1 доказали, что силденафил существенно улучшает переносимость физических нагрузок по данным Т6МХ и гемодинамические параметры у больных с ИЛГ и ЛАГ на фоне СЗСТ и после хирургической коррекции ВПС. Эффективность (первичная конечная точка) и безопасность терапии силденафилом к 12-й неделе не зависели от дозы. Во всех группах лечения были выражены незначительные побочные эффекты. Лабораторные тесты значимо не менялись. Не было случаев смерти больных с ЛАГ, связанных с приемом силденафила. Ограничением исследования явилось то, что в него включались исключительно больные с ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ после хирургической коррекции ВПС. Больные с ЛАГ другой этиологии (ВИЧ, портолёгочная гипертензия, ЛАГ на фоне неоперированных ВПС) в исследование не включались.

Все пациенты, завершившие 12-недельный период наблюдения в исследовании SUPER-1 и соответствующие критериям длительного наблюдения, включались в открытое длительное исследование (SUPER-2) с приемом силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки (n=259) [16]. При появлении нежелательных явлений допускалось снижение дозы до 40 мг х 3 раза. При клиническом ухудшении ЛАГ больные могли дополнительно получать простаноиды или бозентан. Дистанция в Т6МХ у большинства больных на фоне терапии силденафилом оставалась стабильной или улучшалась в течение 1 года (рис. 3).

Рисунок 3. Стабильность дистанции Т6МХ в течение 3 лет у больных ЛАГ, получающих силденафил, в исследовании SUPER-2

Через 3 года лечения силденафилом у 60% больных клиническое состояние характеризовалось как стабильное, у 31% наблюдалось улучшение ФК. Выживаемость в течение 1 года по Каплану–Мейеру составила 94% через 1 год, 79% – через 3 года. В течение 3-летнего периода наблюдения не отмечалось

RN ETJUNA

СЕГОДНЯ И ЗАВТРА

Ревацио® эффективен и безопасен у пациентов с легочной гипертензией:14

Повышает переносимость физических нагрузок

Улучшает ФК ЛГ1"3

Повышает выживаемость14

Хорошо переносится1

КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ РЕВАЦИО®

Торговое название: РЕВАЦИО®

Международное непатентованное название: силденафил

‘7

Начать и продолжить с уверенностью

Ревацпо

силденафила цитрат таблетки 20 мг рекомендуемая доза препарата РЕВАЦИО® — 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6-8 часов независимо от приема пищи. Максимальная рекоменду емая доза составляет 60 мг. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. При нарушении функции печени коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось. Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом РЕВАЦИО® с указанными препаратами следует проводить с осторожностью. Побочное действие: нежелательные явления при терапии препаратом РЕВАЦИО- отмечались у 1% пациентов. Очень частые: головная боль, гиперемия, диарея, диспепсия, боль в конечностях. Частые: воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит, неуточненная анемия, задержка жидкости, бессонница, тревожность, не-уточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа, неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморроидит, вздутие живота, сухость во рту, алопеция, эритема, ночные поты, миалгия, боль в спине, гинекомастия, лихорадка. Особые указания: во избежание осложнений применять строго по назначению врача! Эффективность препарата РЕВАЦИО® у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом РЕВАЦИО9 следует рассмотреть возможность перехода на терапию, используемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, зпопростенолом). При совместном применении препарата РЕВАЦИО9 с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы. Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани, и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.

Более подробную информацию см. в Инструкции (Инструкция по медицинскому применению препарата РЕВАЦИО® одобрена Минздравсоцразвития РФ от 09.02.2011 г. с изменениями от 07.11.2012 г., 22.04.2013 г., 10.10.2013 г. и 13.052014 г.)