Применение интервальной гипокситерапии в режиме гипокси-гипероксии в реабилитации больных после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19

Введение. Коронавирусная инфекция COVID-19, стихийно ворвавшись в нашу жизнь, приобрела масштабы пандемии. Не имея ясных представлений о патогенетических механизмах развития этой инфекции, врачи столкнулись с проблемой терапии больных [1–3]. Постоянно меняющиеся рекомендации по лечению больных с коронавирусной инфекцией свидетельствовали о том, что лечение носило эмпирический характер и рекомендации обновлялись по мере получения новых сведений о патогенезе болезни [4–6, 7]. Однако после лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у больных сохранялись различные нарушения функции органов и систем, требующие врачебного вмешательства для дальнейшего восстановления [8–10, 11–13]. Все это привело к необходимости поиска эффективных немедикаментозных методов реабилитации больных после перенесенной коронавирусной инфекции.

Многие годы нормобарическая интервальная гипокситерапия (ИГТ) применялась для лечения и реабилитации больных с различными хроническими заболеваниями [14–16], так как при действии гипоксии активизируются адаптационные механизмы, приводящие к улучшению состояния больных. Это стало основанием для применения гипокситерапии в целях восстановления организма после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, так как правильно проведенная гипокситерапия запускает саногенетические механизмы, направленные на адаптацию к гипоксии и приводящие к повышению устойчивости организма [17, 18].

В последние годы были созданы аппараты для гипокситерапии, позволяющие чередовать гипоксические интервалы с гипероксиче-скими, – появился новый режим гипокситерапии. В связи с этим возникла необходимость выявления эффективности гипокситерапии в реабилитации больных после перенесенной коронавирусной инфекции в режиме гипокси-гипероксии (ИГГТ), при котором гипоксическое воздействие чередуется с периодами вдыхания гипероксической смеси с 30 % О 2 . Важно отметить, что в гипероксическом интервале, несмотря на ингаляционный способ введения кислорода, концентрация О 2 невысокая и не вызывает повреждающего действия на бронхолегочную систему.

Цель исследования. Выявить патогенетические механизмы эффективности нормобарической интервальной гипокситерапии в режиме гипокси-гипероксии в реабилитации больных после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19.

Материалы и методы. На базе ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» было обследовано 155 больных после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19. Признаков пневмонии при КТ-исследовании выявлено не было. Основную группу составили лица муж- ского пола 45–59 лет (n=95), перенесшие коронавирусную инфекцию средней степени тяжести и прошедшие нормобарическую интервальную гипокситерапию в режиме гипокси-гипероксии, при котором 5-минутные интервалы гипокситерапии чередовались с 5-минутными интервалами гипероксии с 30 % О2. Контрольная группа была представлена 60 пациентами, которые прошли стандартную реабилитацию после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 без интервальной гипокситерапии.

Показатели кислородного обеспечения организма рассчитывались по методике А.З. Кол-чинской. Встроенный в гипоксикатор пульсоксиметр определял насыщение артериальной крови кислородом (S a O 2 ) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Для сбора конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ) использовался аппарат ECoScreen фирмы Jaeger (Германия); для определения активности лактатдегидрогеназы, концентрации общих липидов и белков в конденсате – аппарат UNICO 280X фирмы Spectro Quest (США). Показатель рН КВВ определялся на аппарате pH-011МП (рН-0,14) (Россия). Определение поверхностного натяжения конденсата проводилось по методу Х.Б. Хаконова [19].

Для оценки перекисного окисления липидов определялся уровень малонового диальдегида в сыворотке крови по методике В.Б. Гаврилова. Определение активности глутатионпероксидазы в эритроцитах крови проводилось спектрофотометрическим методом с применением реактива Эллмана (5,5’-дитиобис-2-нитробензойная кислота – ДТНБК). Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) в сыворотке крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем (BCM Diagnostics, США). Исследование D-димера проводилось методом иммунотурбидиметрии (ACL TOP 750, Instrumentation Laboratory, США). Определение протромбинового (тромбопластинового) времени осуществлялось по времени рекальцификации плазмы с добавлением тканевого тромбопластина. МНО рассчитывалось по формуле INR (МНО)=ПОISI, где ПО = протромбиновое время пациента / нормальное среднее протромбиновое время, ISI – международный индекс чувствительности. Принцип метода определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) состоит в определении времени свертывания декальцинированной плазмы после добавления к ней каолин-кефалин-каль-циевой смеси. Для оценки содержания фибриногена в крови использовались метод детекции бокового светорассеяния и определение процента по конечной точке. Определение антитромбина III проводилось колориметрическим методом на анализаторе автоматическом CS-5100 Sysmex (Япония). Определение СРБ крови и в конденсате выдыхаемого воздуха осуществлялось методом иммунотурбидиметрии на биохимическом анализаторе Cobas 6000 (Roche Diagnostics, Швейцария). Содержание цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-α) в крови и в конденсате выдыхаемого воздуха устанавливалось посредством электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas e 601 фирмы Roche (Швейцария).

Гипоксическая смесь с различным содержанием кислорода генерировалась при помощи установки для гипокситерапии «Гипо-Окси» (Oxyterra, Россия). Больным для определения индивидуальной чувствительности к гипоксии проводился гипоксический тест, по результатам которого подбиралось оптимальное содержание кислорода в гипоксической смеси, длительность гипоксических воздействий и количество процедур. Все исследования проводились только после получения личного согласия больных и в соответствии с этическими принципами (протокол этической экспертизы биоэтического комитета Управления Роспотребнадзора по Кабардино-Балкарской Республике № 14/18 от 12.11.2021).

Статистическая обработка результатов проводилась в соответствии с правилами математической статистики с использованием программ Microsoft Excel и Statistica 6.0 for Windows. При проведении параметрического анализа использовался парный и непарный t-критерий Стьюдента. Все численные данные представлялись в виде среднего арифметического значения и стандартной ошибки среднего (М±m). Различия считались статистически значимыми при р<0,05 [20].

Результаты и обсуждение. Интервальная гипокситерапия способствовала улучшению кислородного обеспечения организма: отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение дыхательного объема на фоне снижения частоты дыхания, в результате чего повысилась экономичность дыхания. Улучшение кровообращения проявлялось в увеличении ударного объема сердца и снижении ЧСС в результате повышения сократительной способности миокарда при адаптации к гипоксии. Эти изменения привели к улучшению вентиляционноперфузионных отношений и повышению сатурации артериальной крови.

В результате адаптации к гипоксии после интервальной гипокситерапии содержание гемоглобина в крови возросло на 6,74 ± 0,14 %. У части больных прирост содержания гемоглобина в крови после 15 сеансов гипокситерапии доходил до 16,82 ± 0,31 г/л. Повышение содержания гемоглобина, кислородной емкости крови и насыщения артериальной крови кислородом привело к возрастанию содержания кислорода в артериальной крови у больных в среднем на 11,86 ± 0,12 %. Эти изменения обусловили повышение скорости и интенсивности потребления кислорода и уменьшение вторичной тканевой гипоксии после перенесенной инфекции COVID-19. В контрольной группе статистически значимых изменений выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1

Table 1

Показатели кислородного обеспечения организма у пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией COVID-19

Oxygen level in post-COVID-19 patients

Показатель Parameter	Экспериментальная группа Experimental group (n=95)		Контрольная группа Control group (n=60)
	До ИГГТ Before IHHT	После ИГГТ After IHHT	До реабилитации Before rehabilitation	После реабилитации After rehabilitation
МОД, мл/мин RMV, ml/min	5342,8 ± 101,83	5963,6 ± 154,61**	5421,5 ± 84,33	5501,3 ± 97,31
ЧД, в 1 мин BR, in 1 min	21,83 ± 1,07	17,34 ± 1,02*	20,54 ± 1,04	18,53 ± 0,42
АВ, мл/мин AV, ml/min	4252,72 ± 102,74	4652,72 ± 114,42*	4372,55 ± 92,86	4392,71 ± 123,7
МОК, мл/мин CO, ml/min	5146,41 ± 37,63	5295,36 ± 43,81*	5167,36 ± 34,46	5185,42 ± 39,5
ЧСС, в 1 мин HR, /1 min	80,63 ± 1,77	74,73 ± 1,45*	81,51 ± 1,21	77,32 ± 2,53
УО, мл SV, ml	62,74 ± 2,42	71,90 ± 2,65*	63,25 ± 1,02	64,11 ± 1,08
Нв, г/л BHb, g/l	138,73 ± 1,31	142,74 ± 1,48*	132,77 ± 1,83	134,46 ± 1,87
КЕК, мл/л BOC, ml/l	185,67 ± 1,82	191,20 ± 2,07*	180,56 ± 2,25	184,04 ± 2,35
S a O 2 , %	97,07 ± 1,02	98,64 ± 1,85	96,12 ± 1,06	98,04 ± 0,51
C a O 2 , мл/л ABOC, ml/l	167,06 ± 2,21	173,52 ± 2,33*	166,13 ± 2,33	169,37 ± 2,64
ПО 2 , мл/мин OUR, ml/min	230,16 ± 2,33	240,46 ± 2,64**	228,26 ± 3,26	231,57 ± 3,74

Примечание. Различия достоверны по сравнению с данными до гипокситерапии и лечения: * р≤0,05; ** р≤0,01.

МОД – минутный объем дыхания, ЧД – частота дыхания, АВ – альвеолярная вентиляция, МОК – минутный объем крови, ЧСС – частота сердечных сокращений, УО – ударный объем сердца, Нb – содержание гемоглобина в крови, КЕК – кислородная емкость крови, S a O 2 – насыщение артериальной крови кислородом, C a O 2 – содержание кислорода в артериальной крови, ПО 2 – скорость потребления кислорода.

Note. * – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy (p≤0.05), ** – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy (p≤0.01).

IHHT – interval hypoxic hyperoxic treatment, RMV – respiratory minute volume, BR – breathing rate, AV – alveolar ventilation, CO – cardiac output, HR – heart rate, SV – stroke volume, BНb – blood hemoglobin content, BOC – blood oxygen capacity, S a O 2 – arterial oxygen saturation, ABOC – arterial blood oxygen content, OUR – oxygen uptake rate.

Увеличение скорости потребления кислорода и возрастание артериовенозной разницы по кислороду привели к улучшению клеточных механизмов утилизации кислорода и уменьшению вторичной тканевой гипоксии.

Гипокситерапия значительно повысила активность антиоксидантной системы на фоне снижения окислительного стресса. Концентрация малонового диальдегида достоверно (р<0,05) уменьшилась на 14,72 ± 1,08 мкмоль/л,

что свидетельствовало о снижении интенсивности свободнорадикального повреждения клеточных структур. Достоверное (р<0,05) возрастание активности глютатионперокси-дазы на 17,22 ± 0,13 мкмоль/г Нb/мин и супе-

роксиддисмутазы на 1,01 ± 0,01 ед. акт./г Нb доказывало повышение активности ферментов антиоксидантной системы. Изменения в контрольной группе были недостоверными (табл. 2).

Таблица 2

Table 2

Состояние прооксидантной и антиоксидантной систем у пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией COVID-19

Pro-oxidant and antioxidant systems in post-COVID-19 patients

Показатель Parameter	Экспериментальная группа Experimental group (n=95)		Контрольная группа Control group (n=60)
	До ИГГТ Before IHHT	После ИГГТ After IHHT	До реабилитации Before rehabilitation	После реабилитации After rehabilitation
Малоновый диальдегид, мкмоль/л Malondialdehyde, μmol/l	105,35 ± 4,04	90,63 ± 2,57**	108,43 ± 3,63	105,32 ± 3,48
Глютатионпероксидаза, мкмоль/г Нb/мин Glutathione peroxidase, μmol/g Hb/min	52,42 ± 3,62	69,64 ± 3,86**	54,42 ± 3,32	55,35 ± 3,67
Супероксиддисмутаза, ед. акт./г Нb Superoxide dismutase, unit/g Hb	2,74 ± 0,22	3,75 ± 0,26**	2,72 ± 0,15	2,78 ± 0,13

Примечание. Различия достоверны по сравнению с данными до гипокситерапии и лечения: * р≤0,05;

** р≤0,01.

Note. * – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy (p≤0.05), ** – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy (p≤0.01).

Таким образом, в результате адаптации к гипоксии отмечалось повышение активности антиоксидантной системы и угнетение проок-сидантной системы, что привело к улучшению клинического состояния больных и уменьшению проявлений постковидного синдрома.

После интервальной гипокситерапии достоверно (р<0,05) увеличился объем конденсата – до 2,17 ± 0,01 мл за 10 мин. Достоверное (р<0,05) уменьшение поверхностного натяжения конденсата после гипокситерапии до 59,63 ± 1,57 дин/см привело к снижению вязкости бронхоальвеолярного секрета, что улуч-

шило дренажную функцию бронхиального дерева у больных после перенесенной инфекции.

Об уменьшении анаэробных процессов в результате улучшения кислородного обеспечения организма свидетельствовало достоверное (р<0,05) снижение активности лактатдегидрогеназы в конденсате до 7,02 ± 0,02. Выявленные изменения сказались на стабилизации клеточных мембран, в результате чего достоверно снизилось содержание общих белков и липидов в КВВ. Об уменьшении воспалительных процессов в легочной ткани говорило снижение СРБ в конденсате (табл. 3).

Таблица 3

Table 3

Показатели конденсата выдыхаемого воздухау пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией COVID-19

Exhaled air condensate in post-COVID-19 patients

Показатель Parameter	Экспериментальная группа Experimental group (n=95)		Контрольная группа Control group (n=60)
	До ИГГТ Before IHHT	После ИГГТ After IHHT	До реабилитации Before rehabilitation	После реабилитации After rehabilitation
Объем за 10 мин, мл 10-minute volume, ml	1,77 ± 0,11	2,17 ± 0,15*	1,67 ± 0,10	1,69 ± 0,11
Поверхностное натяжение, дин/см Surface tension, dyn/cm	68,32 ± 2,58	59,63 ± 2,27*	69,54 ± 2,21	68,21 ± 1,83
Активность ЛДГ, ккат/л LDH activity, kcat/l	0,39 ± 0,03	0,30 ± 0,02*	0,40 ± 0,02	0,39 ± 0,02
рН	6,44 ± 0,15	7,02 ± 0,17 *	6,42 ± 0,13	6,43 ± 0,11
Общий белок, г/л Total protein, g/l	4,15 ± 0,44	2,73 ± 0,35*	4,05 ± 0,29	4,01 ± 0,25
Общие липиды, г/л Total lipids, g/l	3,64 ± 0,41	2,43 ± 0,26*	3,25 ± 0,15	3,23 ± 0,11
СРБ, мг/л C-reactive protein, mg/l	9,35 ± 0,99	6,01 ± 0,84*	9,21 ± 0,53	9,12 ± 0,41

Примечание. Различия достоверны по сравнению с данными до гипокситерапии и лечения: * р≤0,05;

** р≤0,01.

Note. * – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy and treatment (p≤0.05), ** – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy and treatment (p≤0.01).

После проведения гипокситерапии в конденсате выдыхаемого воздуха статистически значимо (р<0,05) снизилось содержание про-воспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α) и повысилось содержание про-

тивовоспалительных интерлейкинов (IL-4 и IL-10), что привело к нормализации иммунного ответа больных, который оставался повышенным даже в период реконвалесценции (табл. 4).

Таблица 4

Table 4

Содержание цитокинов в конденсате выдыхаемого воздуха у пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией COVID-19, pg/ml

Cytokines in exhaled air condensate in post-COVID-19 patients

Показатель Parameter	Экспериментальная группа Experimental group (n=95)		Контрольная группа Control group (n=60)
	До ИГГТ Before IHHT	После ИГГТ After IHHT	До реабилитации Before rehabilitation	После реабилитации After rehabilitation
IL-1β	4,7 ± 0,42	3,45 ± 0,31*	4,9 ± 0,24	4,82 ± 0,18
IL-2	5,51 ± 0,45	4,03 ± 0,32*	5,73 ± 0,25	5,54 ± 0,24

Показатель Parameter	Экспериментальная группа Experimental group (n=95)		Контрольная группа Control group (n=60)
	До ИГГТ Before IHHT	После ИГГТ After IHHT	До реабилитации Before rehabilitation	После реабилитации After rehabilitation
IL-4	2,55 ± 0,43	4,12 ± 0,36*	3,62 ± 0,27	3,84 ± 0,22
IL-6	9,11 ± 0,61	7,04 ± 0,56 *	9,13 ± 0,52	9,03 ± 0,35
IL-8	6,25 ± 0,33	5,27 ± 0,25*	6,34 ± 0,19	6,52 ± 0,56
IL-10	4,18 ± 0,15	6,52 ± 0,27*	4,37 ± 0,13	4,44 ± 0,18
TNF-α	8,65 ± 0,81	6,24 ± 0,54*	8,71 ± 0,39	8,52 ± 0,56

Примечание. * – различия достоверны по сравнению с данными до гипокситерапии и лечения при р≤0,05.

Note. * – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy and treatment (p≤0.05).

Гипокситерапия привела к улучшению морфофункционального состояния бронхолегочной системы, в результате чего нормализовались механизмы влагообразования в бронхах, улучшились механизмы утилизации кислорода на уровне тканей. Это способствовало снижению вторичной тканевой гипоксии, что нашло отражение в уменьшении активности лактатдегидрогеназы и увеличении рН конденсата.

У больных после перенесенной коронавирусной инфекции сохранялись изменения системы гемостаза, свидетельствующие о повы-

шенном риске тромбообразования. Гипокситерапия оказала нормализирующее действие на систему гемостаза: достоверно (р<0,05) увеличилось содержание тромбоцитов в крови (было снижено до курса гипокситерапии), активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение, содержание антитромбина III. Об уменьшении риска тромбообразования свидетельствовало снижение протромбинового индекса, содержания фибриногена и D-димера в сыворотке крови (табл. 5).

Таблица 5

Table 5

Показатели коагулограммы у пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией COVID-19

Coagulation parameters in post-COVID-19 patients

Показатель Parameter	Экспериментальная группа Experimental group (n=95)		Контрольная группа Control group (n=60)
	До ИГГТ Before IHHT	После ИГГТ After IHHT	До реабилитации Before rehabilitation	После реабилитации After rehabilitation
Тромбоциты, ×109/л Platelets, ×109/l	171,85 ± 10,33	215,53 ± 13,57*	175,41 ± 5,03	181,32 ± 7,11
АЧТВ, с APPT, s	20,44 ± 1,37	25,74 ± 1,84*	20,34 ± 1,86	21,15 ± 1,06
Протромбиновый индекс по Квику, % Quick's value, %	138,85 ± 5,14	125,66 ± 4,06*	141,35 ± 3,32	139,61 ± 2,72

Показатель Parameter	Экспериментальная группа Experimental group (n=95)		Контрольная группа Control group (n=60)
	До ИГГТ Before IHHT	После ИГГТ After IHHT	До реабилитации Before rehabilitation	После реабилитации After rehabilitation
МНО INR	0,64 ± 0,04	0,81 ± 0,06*	0,65 ± 0,02	0,68 ± 0,05
Фибриноген, г/л Fibrinogen, g/l	15,27 ± 1,81	9,86 ± 1,09*	16,12 ± 1,06	15,98 ± 0,82
Тромбиновое время, с Thrombin time, s	12,06 ± 0,88	15,72 ± 1,24*	11,42 ± 0,12	13,62 ± 0,11
D-димер, мг/л D-dimer, mg/L	2,08 ± 0,17	1,55 ± 0,13*	2,14 ± 0,11	2,02 ± 0,07
Антитромбин III, % Antithrombin III, %	73,4 ± 3,64	86,8 ± 4,33*	65,41 ± 3,14	68,18 ± 5,15

Примечание. * – различия достоверны по сравнению с данными до гипокситерапии и лечения при р≤0,05.

Note. * – the differences are significant compared to the data before hypoxic therapy and treatment (p≤0.05). APPT – activated partial thromboplastin time, INR – international normalized ratio.

Статистически значимое (p<0,05) снижение основного белка «ответа острой фазы» – СРБ, активности лактатдегидрогеназы, интерлейкинов в крови и в конденсате выдыхаемого воздуха и увеличение рН конденсата свидетельствовало о стихании воспалительного процесса в легочной ткани. После интервальной гипокситерапии отмечалось достоверное (р<0,05) снижение содержания провоспали-тельных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α) и повышение противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) в крови, что также подтверждало повышение противовоспалительной защиты и ослабление воспалительного процесса.

Заключение. Проведенные исследования доказали высокую эффективность использования интервальной гипокситерапии в восстановительном лечении больных после перене-

сенной коронавирусной инфекции средней степени тяжести. Активация компенсаторных механизмов адаптации к гипоксии привела к уменьшению гипоксических проявлений. В результате улучшения вентиляционных и диффузионных показателей уменьшилась респираторная гипоксия; нормализация систолического и минутного объемов сердца привела к снижению гемодинамической гипоксии, а повышение скорости и интенсивности потребления кислорода способствовало уменьшению вторичной тканевой гипоксии. Вышеперечисленные изменения привели к нормализации морфофункционального состояния бронхолегочной системы, в результате чего улучшилось клиническое состояние больных после перенесенной коронавирусной инфекции средней степени тяжести.