Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции в комплексной терапии злокачественных опухолей и реабилитации онкологических больных

Злокачественные новообразования (ЗНО) представляют серьезную проблему для человечества, поскольку в современном обществе онкопатология занимает второе место в структуре причин смертности, уступая лишь болезням системы кровообращения [1]. В Российской Федерации абсолютное число заболевших злокачественными новообразованиями в 2017 г. составило 617 177 человек, прирост данного показателя по сравнению с 2016 г. составил 3,0 %. На учете на конец 2017 г. стояло 3 630 567 пациентов (2,5 % населения) [2].

Внедрение в клиническую практику таргетных препаратов позволило увеличить долю больных, у которых достигается длительная ремиссия, даже при распространенных ЗНО [3]. В то же время современные технологии противоопухолевого лечения весьма агрессивны, их применение характеризуется высокой частотой побочных реакций, которые приводят к серьезным нарушениям различных функций организма и существенно влияют на качество жизни пациентов [3–5]. Основной целью реабилитации у этих пациентов является повышение качества жизни, которое рассматривается как важнейший критерий эффективности реабилитационных мероприятий [5].

Особенности реабилитации онкологических больных заключаются, прежде всего, в том, что при разработке комплекса мероприятий следует учитывать особенности биологии опухолевого роста [4, 6, 7]. Основная задача медицинской реабилитации в онкологии заключается в применении различных методов, направленных на восстановление и/или компенсацию нарушенных функций, предупреждение инвалидности и улучшение качества жизни пациента. При этом основой ранней реабилитации онкологических больных являются различные дезинтоксикационные мероприятия, целью которых является быстрое выведение из организма продуцируемых опухолью токсических веществ, а также продуктов цитостатического воздействия и лучевой терапии [6, 7]. Программа дезинтоксикационных мероприятий для онколо- гического пациента должна состоять из широкого спектра воздействий, в том числе парентерального введения изотонических растворов солей, реологически активных препаратов с целью искусственной гемодилюции с форсированием диуреза, использования методов плазмафереза (ПФ) и гемодиализа. Применение ПФ позволяет быстро удалять из организма патологические субстраты, нормализует реологические свойства крови (РСК), что в значительной степени определяет лечебную эффективность метода [8, 9].

В патофизиологической цепочке от момента воздействия повреждающего фактора до необратимых изменений клеток и тканей существует множество точек для эффективного лечебного вмешательства. Однако медикаментозные и другие традиционные методы воздействия на РСК далеко не всегда позволяют достичь требуемого, в том числе реологического, эффекта [10]. В связи этим внимание исследователей все больше привлекают возможности использования экстракорпоральных методов гемокоррекции, позволяющих воздействовать на РСК [11, 12], среди которых важнейшее место принадлежит ПФ, широко используемому при целом ряде заболеваний и патологических состояний [13, 14].

Плазмаферез – трансфузиологическое вмешательство, при котором удаляют плазму, возвращая форменные элементы крови, взвешенные в плазмозамещающем растворе [15, 16]. Термин впервые был предложен J. Abel et al. в 1914 г. С 1946 г. и по настоящее время плазмаферез проводится в трансфузиологической практике у доноров. В настоящее время ПФ, помимо использования на станциях переливания крови для заготовки компонентов крови, также применяется в комплексном лечении ряда заболеваний. Показано, что после применения этой процедуры отмечается достоверное и устойчивое снижение до нормы содержания общего белка, белков острой фазы, фибриногена, триглицеридов, холестерина, количества тромбоцитов и аутоиммунных антител, продуктов перекисного окисления липидов, снижение гиперкоагуляционного синдрома, улучшение РСК [17, 18].

Клиническая эффективность дезинтоксикаци-онных воздействий у онкобольных объясняется, в частности, способностью этих методов элиминировать из организма-опухоленосителя биологически активные вещества, которые оказывают стимулирующее влияние на клетки опухоли. Согласно современным данным, полученным молекулярнобиологическими методами, субстратом интоксикации у больных злокачественными опухолями является ДНК опухолевой природы, являющаяся продуктом деградации опухолевых клеток и регистрируемая в свободном виде в плазме крови. Внеклеточная опухолевая ДНК присутствует в биологических средах онкологического больного с клинически манифестировавшей опухолью [19], количество ее может лавинообразно нарастать на фоне эффективной терапии, проявляясь более или менее выраженным синдромом лизиса опухоли [20]. Синдром лизиса опухоли описан в основном для химиочувствительных опухолей, но субклинические его формы могут наблюдаться при любой степени регрессии опухоли в ответ на лечение, проявляясь в виде увеличения количества свободной ДНК опухолевого происхождения в плазме крови [19]. Это обосновывает проведение дезинтоксикационной терапии на фоне специфической противоопухолевой терапии практически у каждого пациента. Эффективная терапия синдрома лизиса опухоли помимо мощного дезинтокси-кационного воздействия и облегчения общего состояния пациента способна усиливать эффективность противоопухолевой терапии, воздействуя на пуриновый обмен. Способствуя выведению конечных продуктов пуринового обмена, дезинток-сикационная терапия разрывает круг опухолевой прогрессии [21].

Как было указано выше, одним из наиболее частых показаний к применению метода плазмафереза рассматривается детоксикация организма на фоне проведения химио- и лучевой терапии. Также ПФ проводится пациентам с высоким уровнем белка при наличии риска развития синдрома повышенной вязкости крови, применяется метод при макроглобулинемии Вальденстрема, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, истинной эритроцитарной аплазии (PRCA) и полиневропатии, ассоциированной с гематологическими нарушениями. Одним из сравнительно новых показаний является гемофагоцитарный синдром (ГЛГ – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) [21].

Применение плазмафереза в онкологии впервые было научно обосновано Crile et al. в 1908 г. при трансмиссивных опухолях у собак. В 1970-х гг. в плазме онкологических пациентов были обнаружены факторы иммуносупрессии, от которых с помощью процедур плазмафереза можно избавиться [22, 23]. Считается, что выполнение процедуры у пациентов со злокачественными новообразованиями способствует нормализации как иммунного статуса, так и гомеостаза [24]. Следует отметить отсутствие других методов лечения в онкологии, улучшающих общее состояние пациентов со злокачественными опухолями терминальной стадии. Предполагают, что в будущем плазмаферез будет еще более широко применяться на этапах лечения и реабилитации в рамках иммуномодуляции и детоксикации в онкологии [26]. При этом эффективны и востребованы оба вида плазмафереза – автоматический центрифужный и мембранный. При автоматическом плазмаферезе плазма удаляется из кровотока пациента и заменяется жидкостью на белковой основе (5 % раствором человеческого альбумина или белковой фракции плазмы или свежезамороженной плазмой). Мембранное разделение и иммуносорбция позволяют более избирательно удалять патологические белки из плазмы пациента, после чего плазма возвращается пациенту [25]. Плазмаферез был эффективен при лечении повышенной вязкости крови и в ряде наблюдений при паранеопластическом синдроме. Метод также может быть эффективен при лечении тромботической тромбоцитопенической пурпуры, ассоциированной с терапией митомицином-С. Иммуносорбция с белком А, с помощью которой избирательно удаляются циркулирующие иммунные комплексы, может приводить к активации системы комплемента, усиливать бластогенные реакции и увеличивать активность естественных клеток-киллеров. Было показано, что метод вызывает частичный ответ при раке молочной железы и толстой кишки, а также при саркоме Капоши и при приобретенном иммунодефиците. Обсуждается эффективность применения ПФ при множественной миеломе, осложненной острой почечной недостаточностью. Задачей исследования V. Premuzic et al. была оценка возможности удаления свободных легких цепей (FLC) у пациентов с множественной миеломой и острой почечной недостаточностью с помощью ПФ на фоне химиотерапии с целью улучшения функции почек и выживаемости [26]. В исследовании приняли участие 29 пациентов с множественной миеломой и острой почечной недостаточностью. Пациенты были разделены на 2 группы и получали плазмаферез и химиотерапию либо препарат бортезомиб. По окончании лечения в группе ПФ по сравнению с группой, получавшей бортезомиб, наблюдалось значимое снижение FLC. Выживаемость на фоне плазмафереза и бортезоми-ба была одинаковой. У пациентов, которым было проведено более 3 сеансов ПФ, наблюдались значительно более выраженное снижение FLC и более высокая выживаемость, чем у пациентов после 2 сеансов ПФ. Таким образом, было продемонстрировано, что применения метода существенно снижает концентрацию FLC, в отличие от бортезо-миба, в особенности после нескольких процедур, однако ПФ необходимо применять в сочетании с химиотерапевтическими препаратами с целью более эффективного восстановления функции почек и, следовательно, увеличения выживаемости пациента [27].

Типичными патогенетическими сдвигами, наблюдающимися у больных с онкопатологией, являются нарушения системного кровотока, гипоксия, эндогенная интоксикация. У значительной части этих пациентов эндогенная интоксикация может являться следствием развития печеночной недостаточности. В патогенезе печеночной недостаточности важнейшая роль принадлежит активации процессов свободнорадикального окисления, которая способствует поступлению продуктов перекисного окисления липидов в системный кровоток, усиливая проявления эндогенной интоксикации [31]. Определенное значение в патогенезе печеночной недостаточности имеет аммонийная интоксикация, которая усиливается после устранения обтурации или окклюзии желчных путей (ЖП), наблюдающейся, например, при механической желтухе опухолевого генеза, вследствие одномоментного поступления в паретичную кишку желчи с большим количеством накопившихся из-за ее застоя аммиака, фенолов, индола. Повреждение гепатоцитов прогрессирует в случае неадекватности проводимых лечебных мероприятий, при этом развиваются такие функциональные состояния поврежденной печени, как гепатоцеллюлярная несостоятельность и гепатопривный синдром. Разумеется, проявления печеночной недостаточности влияют на все системы организма, среди них следует выделить: нарушения гомеостаза, расстройства гемодинамики, нарушения свертывающей системы крови, нарушения кишечной моторики, изменения экскреторной функции почек [32]. На этом фоне усиление эндогенной интоксикации может приводить к развитию энцефалопатии, которая, в свою очередь, служит предиктором летального исхода [33].

В ряде случаев при длительной выраженной механической обтурации развивается сочетанная недостаточность функции печени и почек – гепаторенальный синдром. Основную роль в его развитии играет длительное нарушение органного кровообращения. К остро развившейся функциональной недостаточности печени присоединяется нефропатия, этому способствуют гипоксия, циркуляторная и тканевая, а также значительная эндогенная интоксикация [34]. В целом, длительный эндотоксикоз и неэффективность его коррекции способствуют трансформации функциональных нарушений печени в гепатоцеребральную недостаточность, развитие которой имеет под собой морфологическую основу. В то же время развитие этого патологического процесса в большинстве случаев может быть эффективно купировано путем осуществления комплекса патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, включающих использование методов экстракорпоральной детоксикации.

Повреждение печени и развитие клинического синдрома печеночной недостаточности усиливаются из-за активации врожденной иммунной системы посредством так называемых ассоциированных с повреждением молекулярных частиц, которые выделяются гепатоцитами и другими клетками печени при их гибели. Так, установлено, что в развитии печеночной недостаточности участвуют белок амфотерин (HMGB1), белок теплового шока 70 и фрагменты дезоксирибонуклеиновых кислот [35]. В крови больных накапливаются промежуточные продукты обмена (пировиноградная, молочная, трикарболовая кислота и другие), которые способствуют формированию метаболического ацидоза.

Основным проявлением и предиктором описанных нарушений является прогрессирующая печеночная энцефалопатия [36]. Патогенез энцефалопатии связывают с церебротоксическим действием метаболитов, которые накапливаются в крови при печеночной недостаточности. Показано, что накопление аммиака в крови повреждает мембраны нейронов, что приводит к их деполяризации и потере внутриклеточного калия [37]. Накапливающиеся в крови фенол, тирозин, тип-тофан, метионин и гамма-аминомасляная кислота также оказывают выраженное церебротоксическое действие. Гипоксия и связанные с нею нарушения метаболизма, гипопротеинемия, гиповолемия ускоряют наступление энцефалопатии при онкологических заболеваниях.

Вышеприведенные механизмы развития опухолегенной эндогенной интоксикации и печеночной недостаточности свидетельствуют о целесообразности применения методов экстракорпоральной детоксикации у онкологических больных. Интенсивная терапия эндогенной интоксикации при опухолевых поражениях представляет одну из сложных междисциплинарных проблем, в решении которой должны участвовать хирурги, реаниматологи, патофизиологи, трансфузиоло-ги. В последние годы появляются сообщения об успешном лечении печеночной недостаточности с применением технологий консервативного, хирургического, а также так называемых парахирургических методов лечения, в основе применения которых лежит замещение функций естественных органов детоксикации [38, 39].

Плазмаферез используется в лечении больных с печеночной недостаточностью с середины 60-х гг. XX в. Рядом авторов продемонстрирована эффективность использования гемодиализа, в частности, у пациентов с проявлениями гепатоцеребральной недостаточности, осложненной отеком мозга и внутричерепной гипертензией [40, 41]. Некоторые исследователи считают, что в качестве наиболее предпочтительного экстракорпорального метода детоксикации следует рассматривать гемофильтрацию [42].

Заключение

Проведенный анализ свидетельствует, что к настоящему времени накоплен определенный опыт применения экстракорпоральных методов в клинической практике у больных со злокачественными опухолями, однако их воздействие на организм в целом и реологические свойства крови в частности изучены недостаточно. В большинстве случаев методы экстракорпоральной детоксикации, в частности ПФ, достаточно эффективно применяются у больных с заболеваниями системы крови, а также в ходе купирования эндотоксикации у онкопациентов, вызванной развитием печеночной недостаточности. Установлено, что у пациентов со злокачественными новообразованиями ПФ вызывает изменения белкового состава плазмы, сни- жая уровень интоксикации организма, уменьшает концентрацию циркулирующих в крови иммунных комплексов, удаляет из кровотока специфические и неспецифические ингибирующие факторы, изменяет иммунореактивность организма. Однако до настоящего момента не выработаны четкие клинические и лабораторные критерии к применению этих методов, критерии оценки их эффективности в аспекте влияния на вязкость крови онкобольных. Все это свидетельствует о необходимости дальнейшего совершенствования и оценки эффективности применения методов экстракорпоральной детоксикации в составе комплексной терапии и реабилитации у пациентов со злокачественными опухолями на основе глубокого изучения механизмов влияния данного метода на реологические свойства крови, функцию всех систем организма, а также на качество жизни рассматриваемых контингентов больных.