Применение олапариба в терапии HER2-негативного рака молочной железы с мутациями в генах BRCA

Рак молочной железы (РМЖ) - злокачественное новообразование, происходящее из клеток эпителия молочной железы. РМЖ является наиболее часто встречаемым злокачественным заболеванием у женщин в Российской Федерации [3].

Данное заболевание может быть классифицировано на несколько молекулярнобиологических подтипов в соответствии с экспрессией рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 (HER2): люминальный А (РЭ+, РП+, HER2-); люминальный В HER2-отрицательный (РЭ+, РП- или низкие, HER2-); люминальный B HER2-положительный (РЭ+, РП- или +, HER2+); HER2 положительный/не люминальный (HER2+, РЭ-, РП-); тройной негативный

(РЭ-, РП-, HER2-). Современные методы лечения РМЖ связаны с воздействием препаратов на данные рецепторы и определяются в соответствии с наличием или отсутствием их [3].

Рецепторы к HER2 имеют большую клиническую значимость и играют важную роль в определении тактики лечения пациентов. HER2 является рецептором эпидермального фактора роста с активностью тирозинкиназы. В нормальных тканях он отвечает за передачу сигналов, регулирующих деление клеток. Сверхэкспрессия HER2 является плохим прогностическим фактором и связан с высокой частотой рецидивов и смертности. Если опухоль имеет HER2-положительный статус, то пациенту назначается анти-HER2 таргетная терапия (трастузумаб, лапатиниб и пертузумаб). При наличии же HER2-негативного статуса такое лечение не назначается, поскольку является неэффективным [5].

Важное значение имеет наличие в опухолевых клетках молочной железы мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 (gBRCAm). Данные гены отвечают за репарацию дву-нитевых разрывов ДНК путём гомологичной рекомбинации. Наличие мутации в этих генах способствует блокированию восстановления повреждений в структуре ДНК. Таким образом, гомологичная рекомбинация не обеспечивает восстановление разрывов генетического материала, и репарация происходит другими способами, что приводит к усилению геномной неустойчивости и прогрессированию опухолевой трансформации клеток. Мутации генов BRCA1/2 определяют более злокачественное течение опухолевого процесса [4].

Олапариб является ингибитором ферментов PARP – поли(АДФ-рибоза)-полимераз. Данные ферменты необходимы для осуществления репарации одноните-вых разрывов в цепи ДНК. Механизм действия олапариба заключается в связывании с активным участком PARP: препарат предотвращает отсоединение их от ДНК, и таким образом блокирует репарацию генетического материала. Так, в делящихся опухолевых клетках действие олапариба приводит к прекращению образования ре-пликационной вилки и возникновению двунитевых разрывов ДНК, в итоге вызывая накопление большого количества ошибок репликации и гибель опухолевых клеток [1].

Таким образом, клетки с дефектными продуктами генов BRCA1/2, не способны обеспечивать восстановление двунитевых разрывов ДНК. В таких клетках запасным и наиболее безопасным путём репарации структуры ДНК является восстановление одноцепочечного разрыва с помощью PARP [2]. Так, клетки с мутациями BRCA1/2 являются чувствительными к действию ингибиторов PARP за счёт потери способности к восстановлению структуры генетического материала [4].

Цель исследования. Анализ эффективности олапариба в терапии HER2-негативного рака молочной железы у пациентов с мутациями генов BRCA, поиск клинических исследований по данной теме, заполнение электронной базы данных IACPaaS.

Материалы и методы. Поиск доказательной информации и клинических исследований произведён с использованием электронных ресурсов: Государственный реестр лекарственных средств, Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации, PubMed, Cyberleninka, Elibrary, Google Scholar, Cochrane library, Scopus с последующим внесением результатов поиска в сервис «База данных клинических исследований лекарственных средств» Института автоматики и процессов управления Дальневосточного отделения Российской академии наук (ДВО РАН).

Результаты и обсуждения. Нами было найдено крупное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы OlympiA, проведенное с 2014 по 2019 год. В исследовании приняли участие 1836 пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях, отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) и мутациями в генах BRCA1 или BRCA2. Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) для приема перорального олапариба в количестве 300 мг или плацебо после адъювантноой, неоадъювантной химиотерапии, хирургического вмешательства и лучевой терапии (по показаниям). Терапия олапарибом проводилась после завершения стандартной адъювантной или неоадъювантной химиотерапии и местной терапии. Первичная конечная точка клинического исследования – выживаемость без признаков инвазивного заболевания и метастазирования опухоли. Первый предварительно уточненный промежуточный анализ показал статистически значимое улучшение выживаемости без признаков инвазивного заболевания и отдаленной безрецидивной выживаемости [7].

Трехлетняя выживаемость без признаков заболевания составила 85,9% у пациентов, получавших олапариб, и 77,1% у пациентов, принимавших плацебо (разница в 8,8 процентных пунктов). Трехлетняя отдаленная безрецидивная выживаемость составила 87,5% для группы с олапарибом и 80,4% для группы с плацебо (разница в 7,1 процентного пункта). Применение ола-париба было ассоциировано с меньшим количеством смертей по сравнению с применением плацебо (59 против 86 случаев, соответственно). Общая выживаемость улучшилась в опытной группе, принимающей олапариб по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Смерть без предшествующей выживаемости без признаков инвазивного заболевания была отмечена у двух пациенток из опытной группы. В целом преимущество олапариба в выживаемости отмечалось независимо от мутаций BRCA1 или BRCA2 [7].

Нами также было проанализировано исследование «Клиническая эффективность монотерапии олапарибом HER2-негативного метастатического рака молочной железы с герминальной BRCA-мутацией в реальных условиях: промежуточный анализ фазы IIIb LUCY». Оно включило 252 пациента. Средний возраст пациентов составил 45 лет (диапазон от 22 до 75 лет). В исследовании не принимали участие пациенты в возрасте менее 18 лет. Все пациенты в когорте имели гистологически или цитологически подтвержденный РМЖ с HER2-негативным статусом и наличием мутаций в генах BRCA1/2 [6].

Пациенты перорально принимали таблетки олапариба (две таблетки по 150 мг два раза в день) до тех пор, пока не были достигнуты прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. У пациентов, испытывающих токсичность, связанную с лечением олапарибом, допускались перерывы в приеме и снижение дозы. Первичная конечная точка исследования – выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя [6].

В ходе исследования были получены следующие результаты: через 6,8 месяцев после того, как последний зарегистрированный пациент получил свою первую дозу олапариба было зарегистрировано 166 случаев ВБП (65,9%). 86 (34,1%) пациентов прекратили участие в исследовании. Медиана ВБП, оцененная исследователем, составила 8,11 месяцев (95% ДИ, 6.938.67). Частота клинического ответа составила 48,6%. Время до первой последующей терапии составило 9,7 месяцев [6].

Препарат вызвал ряд побочных эффектов: наиболее частыми из них стали тошнота, анемия, астения, рвота и повышенная утомляемость (>20% пациентов). Побочных эффектов, приведших к смерти не зарегистрировано. Таким образом, олапариб доказал свою эффективность в монотерапии мРМЖ у пациентов с gBRCAm и HER2-негативным статусом [6].

Помимо этого, нами был анализирован клинический случай адъювантной фармакотерапии олапарибом девушки с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы с мутацией в гене BRCA-2. (Лубенникова, 2021). Терапия олапарибом осуществлялась в дозе 300 мг (таблетки) 2 раза в сутки внутрь, при этом была продолжена фармакотерапия бифосфонатами, которые применялись у пациентки ранее. Эффективность терапии подтвердили результаты контрольного обследования в феврале 2021 года. Компьютерная томография показала исчезновение очагов в легких, уменьшение размеров лимфатических узлов средостения, значительное уменьшение размеров очагов в печени (включая наибольший очаг, который уменьшился с 5,0 до 2,0 см). В костях отмечалось увеличение интенсивности и размеров пластического компонента. Внутрикожные очаги на грудной стенке также перестали быть видимыми при осмотре [4].

Выводы.

На данный момент можно сделать вывод о том, что олапариб является эффективным современным средством для фармакотерапии HER2-негативного рака молочной железы, ассоциированным с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.